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Objectif: Cette thèse vise à étudier si l’inhibition de la douleur par l’activation de la mémoire de travail (MT) peut être rehaussée par la Stimulation Transcranienne à Courant Direct (tDCS) chez des volontaires jeunes et des personnes âgées en bonne santé. La MT permet de sélectionner l’information pertinente à une tâche et de diriger l’attention vers l’exécution de cette tâche, permettant ainsi de limiter la capture de l'attention par des distracteurs, incluant la douleur. Cependant, cette inhibition de la capture attentionnelle par la douleur puisqu’il s’agit d’un processus descendant (top-down), peut être diminuée chez les personnes âgées en raison de la réduction des capacités de la MT. La tDCS est une méthode prometteuse à cet égard puisque la stimulation anodale du cortex préfrontal dorsolatéral (DLPFC) gauche permet d’améliorer les capacités de la MT. Méthodes: Cette thèse comporte deux expériences menées sur quarante jeunes adultes (première étude) et quinze personnes âgées (deuxième étude). Les expériences comportent deux séances de tDCS (tDCS anodale et simulée), pendant lesquelles de la douleur et le réflexe nociceptif de flexion étaient évoqués par une stimulation électrique à la cheville, alors que les participants exécutaient une tâche n-back (0-back et 2-back). Le protocole expérimental comportait cinq conditions dont l'ordre a été contrebalancé (0-back, 2- back, douleur, 0-back avec douleur et 2-back avec douleur), et qui ont été réalisées deux fois chacune (avant tDCS et pendant tDCS). Résultats: Les résultats indiquent que la neuromodulation du DLPFC gauche permet d’améliorer l’inhibition de la douleur par la MT, autant chez les jeunes adultes que chez les personnes âgées. Cependant, le réflexe nociceptif de flexion n’a pas été modulé par l’activation de la MT, suggérant que les effets bénéfiques de la tDCS reposent sur des mécanismes supraspinaux indépendants des voies inhibitrices descendantes. Ces études ont permis l'avancement des connaissances sur les interactions entre la cognition, la douleur et l'âge et montrent comment la neuromodulation peut changer ces interactions pour améliorer l'inhibition de la douleur. Ces résultats permettront le développement de protocoles de neuromodulation pour la gestion de la douleur chez les personnes âgées. / Objective: This thesis aimed to examine whether pain inhibition by working memory (WM) engagement can be enhanced by Transcranial Direct Current Stimulation (tDCS) in young and older healthy volunteers. Directing attention away from painful stimuli is under the control of WM that allows the selection of task-relevant information and directing attention towards task execution. However, top-down inhibition of nociceptive activity and pain may be altered in normal aging due to decreased WM. tDCS is a promising method in this regard since anodal tDCS of the left dorsolateral prefrontal cortex (DLPFC) was shown to improve WM performance. Methods: Two experiments were conducted on forty healthy (first study) and fifteen older volunteers (second study). They participated in two tDCS sessions (sham and anodal tDCS), in which the pain was evoked by electrical stimulation at the ankle. Participants performed an n-back task (0-back and 2-back) while they received random electrical stimulation to produce pain and the nociceptive flexion reflex, an index of spinal nociception. The experimental protocol comprised five counterbalanced conditions (0-back, 2-back, pain, 0-back with pain and 2-back with pain) that were performed twice (pre-tDCS baseline and during tDCS). Results: In both studies, neuromodulation of left DLPFC enhanced pain inhibition by WM. However, the nociceptive flexion reflex was not modulated by WM enhancement suggesting that improvement of pain inhibition by WM using tDCS is supraspinal and independent of descending inhibitory pathways. These studies improve our understanding of the interactions between cognition, pain and age and show how neuromodulation may change these interactions to improve pain inhibition. Findings support the development of neuromodulation protocols for pain management in older persons.

Résumé : Introduction: À ce jour, notre compréhension des mécanismes neurophysiologiques responsables du développement d'une douleur chronique est encore relativement limitée. Il est proposé que certaines modifications dans l'efficacité des mécanismes endogènes d'inhibition descendante de la douleur pourraient contribuer à ce phénomène. Considérant l'importance de la neurotransmission monoaminergique dans les mécanismes descendants de modulation de la douleur, autant inhibiteur que facilitateur, nous émettons l'hypothèse que la persistance temporelle d'une douleur peut provoquer des modifications dans la fonctionnalité des deux systèmes majeurs (sérotoninergique et noradrénergique) sous-jacents à ces mécanismes de contrôle endogène, participant ainsi à la dynamique de développement et à la progression des états de douleur chronique à travers le temps. Objectif général: En utilisant une approche translationnelle, nous avons exploré l'association entre la fonctionnalité (centrale & périphérique) des systèmes de neurotransmission monoaminergique et l'efficacité des mécanismes descendants d’inhibition pendant le développement et la progression d'une douleur chronique. Résultats cliniques: D'une part, nos résultats répliquent plusieurs observations de la littérature ayant démontré une diminution de l'efficacité des mécanismes descendants d’inhibition de la douleur (à l'aide d'un paradigme de modulation conditionnée de la douleur; MCD) chez des sujets souffrant de douleur musculosquelettique chronique (sujets CP). Chez ces mêmes sujets, nous observons également une diminution des concentrations plasmatiques basales en noradrénaline (NA) et métanéphrine, lorsque comparés à des sujets sains (sujets PF). Pour tous les sujets testés (PF et CP), une association positive est mise en évidence entre l'efficacité de la MCD et les concentrations plasmatiques basales en NA et métanéphrine. Par conséquent, ces concentrations des catécholamines dans le plasma pourraient servir d'indicateurs moléculaires de l'efficacité latente de la MCD. Par ailleurs, aucune différence dans l'activité monoaminergique et aucune association avec l'efficacité de la MCD n'ont été observées au niveau du liquide céphalorachidien (LCR). Résultats précliniques: D'autre part, nous proposons un nouveau modèle de douleur à double atteinte chez le rongeur (i.e., induction initiale d'une douleur persistante [la 1ere atteinte] et activation subséquente des mécanismes descendants de modulation de la douleur à l'aide d'une douleur tonique [la 2e atteinte]). Ce paradigme expérimental nous permet ainsi d'évaluer l'efficacité des mécanismes descendants de modulation de la douleur chez les rongeurs en contexte de douleur chronique. Ainsi, nous mettons en évidence une diminution de la réponse comportementale à une douleur tonique (dans le test à la formaline), 28 jours après l'induction d'une douleur neuropathique (modèle de constriction chronique du nerf sciatique; CCI), lorsque comparés aux rats sham. Bien que cette diminution des comportements nociceptifs soit encore observable 168 jours après le début de la neuropathie, celle-ci semble tout de même s'amenuiser à travers le temps. Parallèlement, en l'absence de stimulation nociceptive tonique, une augmentation des concentrations en sérotonine et noradrénaline est observée au niveau central (i.e., dans le LCR) 12 jours après l'induction de la douleur neuropathique, avant de retourner ensuite à un niveau comparable à celui des rats sham au jour 28. Par ailleurs, la réponse comportementale observée au jour 28 est visible seulement dans un modèle de douleur neuropathique (CCI), et non lorsqu'une douleur inflammatoire est utilisée comme douleur persistante initiale. Conclusions: En contexte de douleur chronique, nos résultats chez l'humain confirment la présence de modifications dans l'efficacité des mécanismes descendants d’inhibition de la douleur, en plus de soutenir le concept émergent qui suggère que les différences dans l'efficacité de ceux-ci pourraient être associées à des différences individuelles dans certains processus périphériques (comme la relâche de catécholamines dans le sang), pouvant ultimement être impliquées dans la régulation cardiovasculaire. Par ailleurs, nos résultats chez le rongeur suggèrent que des changements dynamiques (spécifiques au type de douleur) dans l'efficacité des mécanismes descendants de modulation, ainsi que dans la fonctionnalité centrale des systèmes de neurotransmission monoaminergique, se produisent lors de la progression d'une douleur chronique. Dans son ensemble, cette thèse apporte de nouvelles informations au sujet des changements neurophysiologiques temporels au sein des mécanismes descendants de modulation de la douleur pouvant être impliqués dans le développement et la progression de la douleur chronique. / Abstract : Introduction: Hitherto, our understanding about the neurophysiological mechanisms responsible for the development of chronic pain is still relatively limited. It is suggested that modifications in the efficacy of endogenous pain inhibitory mechanisms could contribute to this phenomenon. Considering the importance of monoaminergic neurotransmission in descending pain modulation, either of inhibitory or facilitatory influence, we hypothesize that temporal persistence of pain can trigger modifications in the functionality of the two major systems (serotoninergic and noradrenergic) underlying these endogenous control mechanisms, thus participating in the development and progression of chronic pain states. General objective: Adopting a translational approach, we explored the association between the functionality (central & peripheral) of monoaminergic neurotransmission and the efficacy of descending inhibitory mechanisms during the development and progression of chronic pain. Clinical results: Our results replicate several observations emanating from the literature demonstrating a diminution in the efficacy of descending pain inhibitory mechanisms (using a conditioned pain modulation paradigm; CPM) in subjects with chronic musculoskeletal pain (CP subjects). In these CP subjects, we also highlight a reduction in basal plasma concentrations of noradrenaline and metanephrine, when compared with pain-free subjects (PF subjects). For all tested subjects (PF and CP subjects), a positive association is observed between CPM efficacy and basal plasma concentrations of noradrenaline and metanephrine. Therefore, basal plasma catecholamines concentrations could be used as molecular indicators of the latent CPM efficacy. Conversely, no difference in monoaminergic activity and no association with CPM efficacy are observed when looking at the molecular content of cerebrospinal fluid. Preclinical results: Here, we expose a new double-hit model of pain in rodents (i.e., initial induction of a persistent pain [the 1st hit] and subsequent activation of descending pain modulatory mechanisms with tonic pain [the 2nd hit]). This experimental paradigm allows us to evaluate the efficacy of decending pain modulation in rodents in the context of chronic pain. Interestingly, we detect a reduction in the behavioral response to tonic pain (in the formalin test), 28 days after the induction of neuropathic pain (chronic constriction injury model; CCI), when compared to sham rats. Even though this reduction in nociceptive behaviors is still present 168 days after neuropathy, the effect seems to wane down over time. Concomitantly, in absence of tonic nociceptive stimulation, an elevation in central concentrations (i.e., cerebrospinal fluid) in serotonin and noradrenaline is observed 12 days after the induction of neuropathic pain, before returning to sham levels on day 28. Moreover, the behavioral response described on day 28 is only observed in a neuropathic pain model (CCI), and absent when inflammatory pain is used as the initial pain. Conclusions: In the context of chronic pain, our results in humans confirm the advent of modifications in the efficacy of descending pain inhibitory mechanisms, while supporting the emerging concept suggesting that individual differences in these mechanisms may be associated with individual differences in peripheral processes (such as the release of catecholamines in plasma), that could ultimately be involved in cardiovascular control. Moreover, our results in rodents suggest that dynamic changes (specific to pain types) in the efficacy of descending pain modulation, as well as in the central functionality of monoaminergic neurotransmission, are present during the progression of chronic pain. Overall, this thesis provides novel information concerning temporal neurophysiological changes in descending pain modulatory mechanisms that may be involved in the development and progression of chronic pain states.

Bien que la douleur soit une expérience subjective universelle, la façon de la percevoir et de l’interpréter est modulée par une multitude de facteurs. Plusieurs interventions cognitives se sont montrées efficaces pour réduire la douleur dans des conditions cliniques et expérimentales. Cette thèse s’intéressera particulièrement aux mécanismes psychophysiologiques impliqués dans les stratégies de modulation volontaire de la douleur. Ces stratégies sont intéressantes puisqu’elles encouragent une prise en charge par l’individu, lui permettant de jouer un rôle actif dans la régulation de sa douleur. La première étude s’intéresse à l’efficacité du biofeedback comme moyen de modulation volontaire de la douleur. Il s’agissait de déterminer si le fait de présenter une rétroaction de l’amplitude du réflex RIII (évoqué par une stimulation électrique du nerf sural) au cours d’un entraînement de plusieurs essais permettrait au participant d’adopter des stratégies de modulation de la douleur et d’activer volontairement des mécanismes de contrôle descendant de la douleur. De façon à évaluer spécifiquement les changements induits par le biofeedback, la modulation du réflexe RIII et de la douleur était comparée dans trois groupes (biofeedback valide, faux biofeedback et groupe contrôle sans rétroaction). Dans les trois groupes, il était suggéré aux participants d’utiliser des stratégies cognitives de modulation de la douleur (attention, modulation de la respiration, réévaluation cognitive et imagerie mentale) afin d’augmenter ou de diminuer leur réflexe RIII comparativement à leur niveau de base. Les résultats de notre étude indiquent que les participants des 3 groupes ont réussi à moduler leur réflexe RIII (p<0,001) ainsi que leurs évaluations de douleur (p<0,001) (intensité et désagrément). Les résultats de notre étude montrent que l’entraînement au biofeedback n’était pas nécessaire pour obtenir une modulation du réflexe RIII et de la douleur, ce qui suggère que l’utilisation de stratégies cognitives pourrait être suffisante pour déclencher des mécanismes de contrôle de la douleur. La deuxième étude découle de la première et s’intéressait à l’influence de la fréquence et de la phase respiratoire sur la nociception spinale, l’activité cérébrale et la perception de douleur. Le contrôle volontaire de la respiration est un moyen commun de régulation des émotions et est fréquemment utilisé en combinaison avec d’autres techniques (ex. : relaxation, méditation) dans le but de réguler la douleur. Les participants étaient invités à synchroniser leur respiration à des indices sonores indiquant le moment de l’inspiration et de l’expiration. Trois patrons de respiration étaient proposés (respiration à 0,1Hz avec une inspiration de 4 secondes, respiration à 0,1Hz avec une inspiration de 2 secondes et respiration à 0,2Hz avec une inspiration de 2 secondes. La moitié des stimulations étaient données durant l’inspiration et l’autre moitié durant l’expiration. Afin d’évaluer l’effet de ces manipulations, l’amplitude du RIII, l’évaluation subjective d’intensité de la douleur et de l’anxiété suscitée par le choc en plus des potentiels évoqués étaient mesurés. Les résultats de cette étude démontrent que les évaluations d’intensité de la douleur n’étaient pas affectées par le patron respiratoire (p=0,3), mais étaient statistiquement plus basses durant l’inspiration comparativement à l’expiration (p=0,02). Un effet de phase (p=0,03) était également observé sur les potentiels évoqués durant la condition de respiration à 0,1hHz avec une inspiration de 2 secondes comparativement au patron de respiration de 0,2Hz. Paradoxalement, l’amplitude du réflexe RIII était augmenté durant l’inspiration (p=0,02) comparativement à l’expiration. Ces résultats montrent que la manipulation de la fréquence et de la phase respiratoires (par une synchronisation imposée) a un effet marginal sur les évaluations de douleur et sur l’activité cérébrale et spinale évoquée par une stimulation électrique (douleur aigüe). Cela suggère que d’autres mécanismes contribuent aux effets analgésiques observés dans la relaxation et la méditation. Plus largement, nos résultats font état de la nécessité d’études plus approfondies avec une méthodologie plus rigoureuse afin de contrôler les effets non spécifiques aux traitements évalués. Une meilleure connaissance des mécanismes sous-tendant chaque stratégie permettrait de mieux cibler les clientèles susceptibles d’y répondre et de mieux considérer le ratio coût bénéfice de chaque traitement. / Although pain is a universal subjective expérience, the way of perceiving and interpreting it is modulated by multiple factors. Several cognitive interventions have proven effective in reducing pain in clinical and experimental conditions. This thesis will focus particularly on psychophysiological mechanisms involved in voluntary strategies of pain modulation. These strategies are relevant because they encourage an individual who suffers from pain conditions, to play an active role in the regulation of pain. The first study examines the effectiveness of biofeedback as a means of voluntary modulation of pain. This allows to determine whether to provide feedback to the amplitude of the RIII-reflex (evoked by electrical stimulation of the sural nerve) during a training induces the participant to adopt strategies for pain modulation and voluntarily activate descending inhibitory control mechanisms of pain. In order to specifically evaluate the changes induced by biofeedback, RIII reflex modulation and pain was compared in three groups (valid biofeedback, sham biofeedback and control group without feedback). In all three groups, participants were encouraged to use cognitive strategies of pain (attention, modulation of breathing, mental imagery and cognitive reappraisal) to increase or decrease their RIII reflex compared to their baseline. The results of our study indicate that the three groups were able to modulate their RIII reflex (p<0.001) as well as their pain évaluation (p<0.001) (intensity and unpleasantness). Biofeedback training was not required to obtain a modulation of the RIII-reflex and pain, suggesting that the use of these strategies may be sufficient to trigger mechanisms of pain control. The second study was interested in the influence of respiratory frequency and phase on spinal nociception, brain activity and perception of pain. Voluntary control of breathing is a common means of regulating emotions, and is frequently used in combination with other techniques (eg, relaxation, meditation) in order to regulate pain. Participants were asked to synchronize their breathing on the cues indicating the time of inspiration and expiration. Three breathing patterns were proposed (breathing at 0.1 Hz with 4 seconds inspiration, breathing at 0.1 Hz with 2 seconds inspiration and breathing at 0.2 Hz with 2 seconds inspiration). Half of stimuli were given during inspiration and the other half during expiration. To assess the effect of these manipulations, the amplitude of the RIII, the subjective evaluation of pain intensity and anxiety elicited by the shock and evoked potentials were measured. The results of this study demonstrate that pain intensity was not affected by the respiratory pattern (p = 0.3), but was statistically lower during inspiration compared to expiration (p = 0.02). A phase effect (p = 0.03) was also observed on evoked potentials during the breathing pattern 0.1 Hz with 2 seconds inspiration compared to the breathing pattern at 0.2 Hz. However, the amplitude of the RIII reflex was increased during inspiration (p = 0.02) compared to expiration. These results show that the manipulation of phase and frequency with paced respiration has a marginal effect on pain and anxiety ratings, as well as on brain activity and spinal nociception evoked by painful electrical stimulation. This suggests that other mechanisms contribute to the analgesic effects of relaxation and meditation. More broadly, our results indicate the need for further studies with more rigorous methodology to control for nonspecific treatment effects evaluated. A better understanding of the mechanisms underlying each strategy would allow a better selection of the treatment as a function of individual differences and cost-benefit ratio associated to each treatment.

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