Thèse d'exercice : Médecine. Médecine générale : Université de Nantes : 2005. / Bibliogr. f. 78-82 [41 réf.].

Thèse d'exercice : Médecine. Médecine générale : Université de Nantes : 2004. / Bibliogr. f. 149-152.

Thèse de 3e cycle : Psychologie : Lyon 2 : 1988. / Titre provenant de l'écran-titre. Bibliogr. p. [471]-484.

Reproduction de : Thèse de doctorat : Philosophie. Etudes des systèmes : Lyon 3 : 2006. / Titre provenant de l'écran-titre. Bibliogr. Index.

Mémoire : Histoire : Paris, EPHE : 1979. / Relié avec : Histoire du cycle de la naissance et de la mort. Mémoire présenté à l'École pratique des hautes études de Paris en 1979. Contient le texte traduit de "Histoire du cycle de la naissance et de la mort", "Skye çi 'khor ba'i čhos kyi yige" et la reprod. en fac-sim. du ms. tibétain. Bibliogr. p. 91-93.

Texte remanié de : Thèse : Lettres : Freiburg (Breisgau) : 1996. / Bibliogr. p. 280-291.

This essay is founded on two seemingly irreconciliable propositions. On one hand, the Enlightment; the triumph of Reason and man’s increasingly wide access to the spirit of free-thinkin. And on the other hand, a recurring scene in the literature from the time – a true commonplace occurrence –, where a philosopher converts himself to religion before he dies. This paradox obviously appears to be a sign of failure of the Enlightement’s project. However, the investigation of religious deathbed conversion in Eighteen century French literature, which opposes a heterodox character (a heretic, sometimes atheist) to an orthodox character (often a religious figure), reveals a more complex relation between Christian Apologetic and the Philosopher’s literary production, and it demonstrates the singular function of literature in the exploration of new spiritual paradigms at the threshold of Modernity. / Cette étude est fondée sur deux propositions a priori inconciliables : d’un côté le siècle des Lumières; le triomphe de la raison et l’affranchissement de l’homme qui accède en masse à l’avènement de la libre-pensée. Et de l’autre, une scène récurrente dans la littérature de l’époque – un véritable lieu commun –, où un philosophe se convertit à la religion juste avant de mourir. Ce paradoxe s’impose d’emblée comme la marque d’un échec du projet des Lumières. Toutefois, l’analyse de la conversion religieuse sur le lit de mort dans la littérature française du dix-huitième siècle, qui oppose un personnage hétérodoxe (mauvais chrétien, parfois athée) à un personnage orthodoxe (souvent une figure religieuse), révèle un rapport plus complexe entre l’apologétique chrétienne et la littérature attribuables aux philosophes, et démontre la fonction singulière du médium littéraire dans l’exploration de nouveaux paradigmes spirituels au seuil de la modernité.

Les malalties cerebrovasculars constitueixen la patologia neurològica més freqüent i representen la tercera causa de mort en els països desenvolupats. Entre elles la patologia vascular isquèmica constitueix el grup més important ja que representa les 3/4 parts del total de pacients. L'objectiu central d'aquesta tesi ha estat l'estudi de determinats aspectes de la patologia vascular cerebral isquèmica mitjançant l'ús d'un model experimental, el jerbu, el qual per les seves caracteristiques anatòmiques permet reproduïr la mateixa lesió en els diferents animals estudiats.A la gènesi de la mort cel·lular secundària a la isquèmia s'han implicat múltiples factors, entre ells l'augment de les concentracions intracel·lulars de calci. En aquest sentit, la presència de determinades substàncies tamponadores, com les proteïnes fixadores de calci, poden proporcionar una major resistència a les cèl·lules en front a situacions adverses com la isquèmia.Per altra part, les cèl·lules de l'hipocamp presenten, després d'una isquèmia cerebral transitòria, una mort retardada per maduració. Aquest fenomen de mort pot estar relacionat amb la síntesi de determinades proteïnes que condicionen la mort cel·lular d'una forma activa de manera similar al que succeeix a l'apoptosi.Els primers canvis morfològics en els jerbus adults van ser visibles per microscopia òptica a partir de les 24-48 hores postisquèmia. Aquestes alteracions eren molt més evidents a partir del 3r-4t dia de supervivència, sobretot a la regió CAl de l'hipocamp. Les alteracions morfològiques de les neurones de la regió CAl de l' hipocamp al cap de 4 dies de supervivència es caracteritzaven per una condensació puntejada de la cromatina nuclear i un encongiment citoplasmàtic. Així mateix, un petit grup de neurones disperses per la regió CAl, mostraven un nucli uniformement condensat i de coloració molt fosca. En cap cas es va observar fragmentació del nucli, la qual cosa és característica de l'apoptosi.En estudiar la immunoreactivitat per a parvalbúmina a l'hipocamp del jerbu adult després d'isquèmia cerebral transitòria es va observar, a totes les regions de l'hipocamp, una disminució d'immunoreactivitat, amb un màxim al cap de 6 hores de supervivència postisquèmia. Posteriorment, a partir de les 24 hores postisquèmia, s'observà una progressiva recuperació de la immunoreactivitat, que es iniciar a la regió CA3 i fascia dentada afectant finalment també a la regió CAL. Aquest augment condiciona que al cap de 7 dies de supervivència postisquèmia, el número de neurones amb immunoreactivitat per a parvalbúmina era superior a l'observat en el grup control. Aquests resultats suggereixen que les neurones de la regió CAl de l'hipocamp del jerbu adult que contenen pnrvalbúmina presenten una major supervivència en relació a la isquèmia que les neurones de projecció.Per tal d'estudiar la implicació de la síntesi de proteïnes en la gènesi de la MCR, així com analitzar les similituds i diferències entre MCR i apoptosi, es va administrar un inhibidor de la síntesi de proteïnes, la cicloheximida, a diferents dosis i pautes després de la isquèmia. Els resultats ens mostraren que la cicloheximida administrada a dosis altes produïa un augment significatiu del número de cèl·lules mortes. No obstant, si s'administrava a dosis baixes disminuïa de forma molt discreta el número total de cèl·lules mortes a la regió CAl.En comparar els mecanismes implicats en la MCR i en la mort induïda per radiacions durant el desenvolupament, el qual és un model d'apoptosi, varem observar que la MCR induïda per isquèmia presenta característiques morfològiques diferents de l'apoptosi.Per altra part, s'han utilitzat diferents dosis i vies d'administració (intraperitoneal i intratecal) de la Fructosa-1,6-bisfosfat en el jerbu després d'isquèmia cerebral transitòria per tal d'avaluar els seus efectes sobre la MCR. No es van observar diferències significatives entre el grup control i els grups que havien rebut FBP en quant al número de cèl·lules mortes a la regió CAl de l' hipocamp, el que suggereix que la FBP no ofereix cap efecte beneficiós sobre la NCR en el jerbu després d'isquèmia global transitòria.Considerant el patró de vulnerabilitat en front a isquèmia transitòria durant el desenvolupament de l'hipocamp del jerbu, no es pot correlacionar el contingut intracel.lular de parvalbúmina amb la mort induïda per isquèmia. Així mateix, tampoc no hi ha relació entre el contingut de calbindina i la vulnerabilitat a la isquèmia de l'hipocamp durant el desenvolupament postnatal del jerbu.Finalment, la producció d' APP després de la isquèmia està associada amb l'hiperplàsia dels astròcits però no amb hipertrofia astroglial. / Parvalbumin immunoreactivity is examined in the hippocampus of the Mongolian gerbíl ("Meriones unguiculatus") in controls and in animals subjected to 20 minutes of forebrain ischaemia produced by bilateral clipping of the carotids.Parvalbumin immunoreactivity is rapidly and ephemerally increased in the hippocampus 15 minutes after reperfusion. Later on, there is a transitory decrease of parvalbumin immunoreactivity which is followed by an increase six hours later in the "stratum granulare", "hilus" and CA3 area, and not until the first and second day in the CAl area. On the other hand, GABA-immunoreactive neurons in CAl are preserved during the first week after reperfusion, although an increase in the number of these cells occurs at the end of this period. Delayed neuronal death occurs in the CAl area 48 h after ischaemia, and marked reduction in the number of CAl neurons is found by the end of the first week. These findings indicate that GABAergic neurons in CAl are preserved after forebrain ischaemia, and that parvalbumin in Cal neurons is associated with survival.The effects of the protein synthesis inhibitor cycloheximide on delayed neuronal death following 20 minutes of bilateral forebrain ischemia were examined in the gerbil hippocampus at the fourth day of reperfusion. The results indicate that the effects of cycloheximide are dose dependent, low doses reduce, high doses increase cell death. These findings also indirectly suggest that protein synthesis may play a role in the extent of delayed neuronal death.Vulnerability following transient forebrain ischemia and the maturation of parvalbumin or calbindin D-28K immunoreactivity, was examined in the hippocampus of gerbils during postnatal development. The findings show that the pattern of selective vulnerability following transient ischemia is different in young and adult gerbils, and suggest that no correlation exist between resistance to ischemic damage and calcium-binding protein content.Sprague-Dawley rats aged from 1 to 15 days were irradiated with a single dose of 200 cGy X-rays and killed at different intervals. X-ray-induced cell death in the hippocampal complex of the developing rat is subjected to determinate temporal and regional patterns of vulnerability; it is an active process mediated by protein synthesis.

La apoptosis es una forma de muerte controlada por unas proteasas llamadas caspasas. La activación de las caspasas lleva a la desintegración controlada de la célula y a su fagocitación por parte de macrófagos. La necrosis es una forma de muerte que no depende de caspasas, pero que sí que puede tener un control y ser homeostático. Buena parte de los tumores presentan la característica de tener un metabolismo glicolítico superior al de la mayoría de los tejidos. Además, esta gran dependencia en la glucosa hace a las células bastante sensibles tanto a su ausencia como a la inhibición del metabolismo glicolítico. Esta característica es usada tanto en diagnóstico como en tratamientos en pruebas: la 2-deoxiglucosa se está utilizando en ensayos clínicos. Otra característica de las células tumorales es la de ser resistentes a muchos inductores de muerte, tanto de apoptosis como de necrosis mediante la inducción de proteínas anti-apoptóticas de la familia Bcl-2 o la inhibición de las proapoptóticas BH3. Además, muchos tumores sólidos pueden sufrir ambientes con escasez de nutrientes. Se da la coincidencia de que muchos oncogenes están a su vez relacionados con el metabolismo. Todos estos datos hacen interesante el estudio del efecto de la privación de glucosa sobre varios tipos celulares. Por un lado, caracterizar los efectos de la privación de glucosa en células que tienen bloqueada la vía mitocondrial de la apoptosis al ser deficientes en las proteínas Bax y Bak (DKO). Por otro, estudiar los efectos de la privación de glucosa en células tumorales humanas. Dentro de esta caracterización, es importante averiguar si se mueren por apoptosis o necrosis. Qué elementos reguladores están implicados, protectores o sensibilizadores. Si es apoptosis, y la muerte depende de caspasas, averiguar qué caspasas son las iniciadoras y cómo se están activando. Y cuál es el papel del metabolismo en general y de la autofagia en particular en esta muerte. En esta tesis se muestra cómo la privación de glucosa induce actividad caspasa en células deficientes en Bax y Bak. Y que esta actividad caspasa es dependiente de la caspasa iniciadora 8, no sólo en fibroblastos DKO, sino también en células HeLa. Aquí enseñamos que la apoptosis inducida por la privación de glucosa en células DKO induce actividad caspasa, degradación del ADN, condensación atípica de la cromatina, externalización de la fosfatidilserina y demás rasgos típicos de apoptosis como el corte de sustratos específicos de caspasas. Todo esto, excepto la condensación de la cromatina es inhibido por inhibidores de caspasas. Nosotros hemos demostrado que la privación de glucosa induce apoptosis independientemente de la interacción de ligandos y receptores de muerte. Así mismo, hemos demostrado que la activación de caspasa-8 no se inhibe por FLIP, y probablemente FADD no es la molécula adaptadora o reclutadora de caspasa-8. Hemos intentado ver si otros mecanismos de activación de la caspasa-8 que han sido publicados en los últimos años podrían ser la causa. FLIP no está implicados en la muerte inducida por privación de glucosa. Un posible reclutamiento de la caspasa-8 al complejo formado por RIPK1 no es el responsable, ni tampoco la actividad kinasa de RIPK1 ya que la necrostatina no protege de la muerte. El estudio del papel de la autofagia da resultados contradictorios. Por un lado, la autofagia sería un proceso que sensibilizaría a las células a la privación de glucosa, ya que la 3-metil-adenina protege, y las células deficientes en Atg7 están también protegidas. Pero por otro lado, la autofagia no tendría un papel importante, porque la presencia de cloroquina no afecta a la privación de glucosa. La privación de glucosa induce una acumulación de p62, que no parece ser la causa de la activación de la caspasa-8 ya que su silenciamiento no protege. / Apoptosis induced by most stimuli proceeds through the mitochondrial pathway. One such stimulus is nutrient deprivation. In this study we studied death induced by glucose deprivation in cells deficient in Bax and Bak. These cells cannot undergo mitochondrial outer membrane permeabilization (MOMP) during apoptosis, but they undergo necrosis when treated with MOMP-dependent apoptotic stimuli. We find in these cells that glucose deprivation, rather than inducing necrosis, triggered apoptosis. Cell death required caspase activation as inhibition of caspases with peptidic inhibitors prevented death. Glucose deprivation-induced death displayed many hallmarks of apoptosis, such as caspase cleavage and activity, phosphatidyl-serine exposure and cleavage of caspase substrates. Neither overexpression of Bcl-xL nor knockdown of caspase-9 prevented death. However, transient or stable knockdown of caspase-8 or overexpression of CrmA inhibited apoptosis. Cell death was not inhibited by preventing death receptor-ligand interactions, by overexpression of c-FLIP or by knockdown of RIPK1. Glucose deprivation induced apoptosis in the human tumor cell line HeLa, which was prevented by knockdown of caspase-8. Thus, we have found that glucose deprivation can induce a death receptor-independent, caspase-8-driven apoptosis, which is engaged to kill cells that cannot undergo MOMP.

Thèse--Lettres--Paris I, 1980. / En appendice, choix de documents, 1497-1750. Bibliogr. p. 1419-1495. Index.