Orientadores: Elenice Aparecida de Moraes Ferrari, Luiz Roberto Giorgetti Britto / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Biologia / Made available in DSpace on 2018-08-06T11:20:23Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Sperandeo_MariaLuizaAntunes_M.pdf: 1329953 bytes, checksum: 9e4252fe270a020cdc4182cde457725e (MD5) Previous issue date: 2005 / Resumo: O presente estudo investigou os efeitos do antagonista do receptor NMDA, MK-801 na expressão do produto do zenk no hipocampo (Hp) de pombos, submetidos ao condicionamento clássico aversivo. Antes do treino, administrou-se MK-801, i.p, para o grupo condicionado MK (GCMK, n=6), salina para o grupo condicionado salina (GCS, n=6) e nenhum tratamento para os grupos-controle: randômico (GCR, n=6), contexto (GCC=7) e manipulação (GM=4). GCMK e GCS receberam três associações de som (1000-Hz, 83 dB,1 s) e choque (10 mA, 35ms) numa sessão de 20 min. Para GCR os estímulos foram aleatórios e o GCC não recebeu estímulos. O teste de re-exposição ao contexto ocorreu 24 h após o treino. A análise de freezing no treino mostrou maior ocorrência para o GCS em comparação ao GCC (p<0,05), com aumento gradual na sessão (p<0,01). No teste, GCS expressou maior ocorrência de freezing em comparação a todos os grupos (p<0,001). A expressão de zenk foi avaliada por imuno-histoquímica. O GCS teve maior número de núcleos ZENK-positivos no Hp ventral, especificamente no Hp ventro-medial, comparativamente aos outros grupos (p<0,01). A baixa ocorrência de freezing ao contexto no GCMK evidencia o efeito amnésico do MK-801. A análise da marcação de núcleos ZENK-positivos no Hp sugeriu sua ativação regionalizada na evocação de memória contextual aversiva em pombos. O presente estudo indica o envolvimento de receptores de glutamato do tipo NMDA em mecanismos sinápticos de plasticidade neural durante a evocação de memória aversiva ao contexto. Palavras-chave: condicionamento clássico aversivo, hipocampo, MK-801, antagonista dos receptores NMDA, recuperação da memória aversiva, zenk / Abstract: The present study investigated the effects of the antagonist of the glutamate NMDA receptor, MK- 801, in the activation of zenk in the hippocampus of pigeons (Hp) submitted to the classical aversive conditioning. Two groups of pigeons received MK-801 (MKG, n=6) or saline (SG, n=6) 30 min before training with tone-shock associations. The control groups received unpaired stimulation (RCG, n=6), exposure to the context (CCG=7) or manipulation alone (MG=4). During the 20 min training session MKG and SG received three sound (1000-Hz, 83 dB, 1 s) and shock associations (10 mA, 35ms). The test to the context occurred 24 hours after the training. During the training session SG animals showed more freezing as compared with CCG (p<0,05). During the test, SG expressed higher freezing than all the other groups (p<0,001). ZENK analysis was conducted with imunohistochemistry. The density of ZENK-positive nuclei in the ventral hippocampus, specifically in the ventromedial hippocampus, was higher for SG as compared to the other groups (p<0,01). The fact that the animals from the MKG expressed lower freezing to the context may be considered as indicative of an amnesic effect of the MK-801. The density of ZENK-positive nuclei in the hippocampus suggests a regional activation that may be related to the retrieval of contextual aversive memory. The present study indicates that synaptic mechanisms mediated by NMDA glutamate receptors participate in the neural plasticity related to the retrieval of contextual aversive memory / Mestrado / Fisiologia / Mestre em Biologia Funcional e Molecular

Nos últimos anos, houve um aumento significativo no uso abusivo dos Esteróides Anabólicos Andrógenos (EAAs). Um dos efeitos comportamentais mais marcantes da administração crônica de EAAs como o Decanoato de Nandrolona (DN) é a indução do comportamento agressivo exacerbado. Atualmente o sistema glutamatérgico tem sido associado ao comportamento agressivo induzido pelos EAAs, principalmente no que se refere à modulação dos receptores N-Methyl-D-Aspartato NMDA (NMDAr). Nós investigamos os efeitos centrais e periféricos da administração do DN ao longo do tempo (4, 11 e 19 dias consecutivos de administração), e a participação de mecanismos glutamatérgicos. Para isso, camundongos CF-1 tratados com DN foram avaliados em relação ao comportamento agressivo pelo teste do intruso. Além disso, investigamos a captação de glutamato, o imunoconteúdo de GLT-1, os níveis de glutamato no líquido extracelular, e a participação dos NMDAr na manifestação do comportamento agressivo. O fenótipo agressivo foi evidenciado somente no longo tempo de exposição à DN (19 dias). Na mesma janela temporal que os animais apresentaram o fenótipo agressivo houve redução significativa de captação de glutamato em fatias cerebrais de córtex e hipocampo, como também a redução do imunoconteúdo do transportador astrocitário GLT-1 nas mesmas estruturas cerebrais. A administração de antagonistas de NMDAr como MK-801 e memantina antes do teste do intruso diminuiu o comportamento agressivo dos animais tratados cronicamente com DN a níveis iguais aos do grupo controle. Ainda, o comportamento agressivo induzido pela administração crônica de DN diminuiu a remoção do glutamato da fenda sináptica, culminando com o aumento do glutamato extracelular no SNC, o que resultou na hiperexcitabilidade dos NMDAr. Este trabalho enfatiza o papel da comunicação entre astrócitos e neurônios e a relevância da hiperstimulação de NMDAr na manifestação do comportamento agressivo. / Nandrolone decanoate (ND), an anabolic androgenic steroid (AAS), induces an aggressive phenotype by mechanisms involving glutamate-induced N-methyl-d-aspartate receptor (NMDAr) hyperexcitability. The astrocytic glutamate transporters remove excessive glutamate surrounding the synapse. However, the impact of supraphysiological doses of ND on glutamate transporters activity remains elusive. We investigated whether ND-induced aggressive behavior is correlated with GLT-1 activity, glutamate levels and abnormal NMDAr responses. Two-month-old untreated male mice (CF1, n=20) were tested for baseline aggressive behavior in the resident-intruder test. Another group of mice (n=188) was injected with ND (15mg/kg) or vehicle for 4, 11 and 19 days (short-, mid- and long-term endpoints, respectively) and was evaluated in the resident-intruder test. Each endpoint was assessed for GLT-1 expression and glutamate uptake activity in the frontoparietal cortex and hippocampal tissues. Only the long-term ND endpoint significantly decreased the latency to first attack and increased the number of attacks, which was associated with decreased GLT-1 expression and glutamate uptake activity in both brain areas. These alterations may affect extracellular glutamate levels and receptor excitability. Resident males were assessed for hippocampal glutamate levels via microdialysis both prior to, and following, the introduction of intruders. Long-term ND mice displayed significant increases in the microdialysate glutamate levels only after exposure to intruders. A single intraperitoneal dose of NMDAr antagonists, memantine or MK-801, shortly before the intruder test, decreased aggressive behavior. In summary, long-term ND-induced aggressive behavior is associated with decreased extracellular glutamate clearance and NMDAr hyperexcitability, emphasizing the role of this receptor in mediating aggression mechanisms.

Nos últimos anos, houve um aumento significativo no uso abusivo dos Esteróides Anabólicos Andrógenos (EAAs). Um dos efeitos comportamentais mais marcantes da administração crônica de EAAs como o Decanoato de Nandrolona (DN) é a indução do comportamento agressivo exacerbado. Atualmente o sistema glutamatérgico tem sido associado ao comportamento agressivo induzido pelos EAAs, principalmente no que se refere à modulação dos receptores N-Methyl-D-Aspartato NMDA (NMDAr). Nós investigamos os efeitos centrais e periféricos da administração do DN ao longo do tempo (4, 11 e 19 dias consecutivos de administração), e a participação de mecanismos glutamatérgicos. Para isso, camundongos CF-1 tratados com DN foram avaliados em relação ao comportamento agressivo pelo teste do intruso. Além disso, investigamos a captação de glutamato, o imunoconteúdo de GLT-1, os níveis de glutamato no líquido extracelular, e a participação dos NMDAr na manifestação do comportamento agressivo. O fenótipo agressivo foi evidenciado somente no longo tempo de exposição à DN (19 dias). Na mesma janela temporal que os animais apresentaram o fenótipo agressivo houve redução significativa de captação de glutamato em fatias cerebrais de córtex e hipocampo, como também a redução do imunoconteúdo do transportador astrocitário GLT-1 nas mesmas estruturas cerebrais. A administração de antagonistas de NMDAr como MK-801 e memantina antes do teste do intruso diminuiu o comportamento agressivo dos animais tratados cronicamente com DN a níveis iguais aos do grupo controle. Ainda, o comportamento agressivo induzido pela administração crônica de DN diminuiu a remoção do glutamato da fenda sináptica, culminando com o aumento do glutamato extracelular no SNC, o que resultou na hiperexcitabilidade dos NMDAr. Este trabalho enfatiza o papel da comunicação entre astrócitos e neurônios e a relevância da hiperstimulação de NMDAr na manifestação do comportamento agressivo. / Nandrolone decanoate (ND), an anabolic androgenic steroid (AAS), induces an aggressive phenotype by mechanisms involving glutamate-induced N-methyl-d-aspartate receptor (NMDAr) hyperexcitability. The astrocytic glutamate transporters remove excessive glutamate surrounding the synapse. However, the impact of supraphysiological doses of ND on glutamate transporters activity remains elusive. We investigated whether ND-induced aggressive behavior is correlated with GLT-1 activity, glutamate levels and abnormal NMDAr responses. Two-month-old untreated male mice (CF1, n=20) were tested for baseline aggressive behavior in the resident-intruder test. Another group of mice (n=188) was injected with ND (15mg/kg) or vehicle for 4, 11 and 19 days (short-, mid- and long-term endpoints, respectively) and was evaluated in the resident-intruder test. Each endpoint was assessed for GLT-1 expression and glutamate uptake activity in the frontoparietal cortex and hippocampal tissues. Only the long-term ND endpoint significantly decreased the latency to first attack and increased the number of attacks, which was associated with decreased GLT-1 expression and glutamate uptake activity in both brain areas. These alterations may affect extracellular glutamate levels and receptor excitability. Resident males were assessed for hippocampal glutamate levels via microdialysis both prior to, and following, the introduction of intruders. Long-term ND mice displayed significant increases in the microdialysate glutamate levels only after exposure to intruders. A single intraperitoneal dose of NMDAr antagonists, memantine or MK-801, shortly before the intruder test, decreased aggressive behavior. In summary, long-term ND-induced aggressive behavior is associated with decreased extracellular glutamate clearance and NMDAr hyperexcitability, emphasizing the role of this receptor in mediating aggression mechanisms.

Nos últimos anos, houve um aumento significativo no uso abusivo dos Esteróides Anabólicos Andrógenos (EAAs). Um dos efeitos comportamentais mais marcantes da administração crônica de EAAs como o Decanoato de Nandrolona (DN) é a indução do comportamento agressivo exacerbado. Atualmente o sistema glutamatérgico tem sido associado ao comportamento agressivo induzido pelos EAAs, principalmente no que se refere à modulação dos receptores N-Methyl-D-Aspartato NMDA (NMDAr). Nós investigamos os efeitos centrais e periféricos da administração do DN ao longo do tempo (4, 11 e 19 dias consecutivos de administração), e a participação de mecanismos glutamatérgicos. Para isso, camundongos CF-1 tratados com DN foram avaliados em relação ao comportamento agressivo pelo teste do intruso. Além disso, investigamos a captação de glutamato, o imunoconteúdo de GLT-1, os níveis de glutamato no líquido extracelular, e a participação dos NMDAr na manifestação do comportamento agressivo. O fenótipo agressivo foi evidenciado somente no longo tempo de exposição à DN (19 dias). Na mesma janela temporal que os animais apresentaram o fenótipo agressivo houve redução significativa de captação de glutamato em fatias cerebrais de córtex e hipocampo, como também a redução do imunoconteúdo do transportador astrocitário GLT-1 nas mesmas estruturas cerebrais. A administração de antagonistas de NMDAr como MK-801 e memantina antes do teste do intruso diminuiu o comportamento agressivo dos animais tratados cronicamente com DN a níveis iguais aos do grupo controle. Ainda, o comportamento agressivo induzido pela administração crônica de DN diminuiu a remoção do glutamato da fenda sináptica, culminando com o aumento do glutamato extracelular no SNC, o que resultou na hiperexcitabilidade dos NMDAr. Este trabalho enfatiza o papel da comunicação entre astrócitos e neurônios e a relevância da hiperstimulação de NMDAr na manifestação do comportamento agressivo. / Nandrolone decanoate (ND), an anabolic androgenic steroid (AAS), induces an aggressive phenotype by mechanisms involving glutamate-induced N-methyl-d-aspartate receptor (NMDAr) hyperexcitability. The astrocytic glutamate transporters remove excessive glutamate surrounding the synapse. However, the impact of supraphysiological doses of ND on glutamate transporters activity remains elusive. We investigated whether ND-induced aggressive behavior is correlated with GLT-1 activity, glutamate levels and abnormal NMDAr responses. Two-month-old untreated male mice (CF1, n=20) were tested for baseline aggressive behavior in the resident-intruder test. Another group of mice (n=188) was injected with ND (15mg/kg) or vehicle for 4, 11 and 19 days (short-, mid- and long-term endpoints, respectively) and was evaluated in the resident-intruder test. Each endpoint was assessed for GLT-1 expression and glutamate uptake activity in the frontoparietal cortex and hippocampal tissues. Only the long-term ND endpoint significantly decreased the latency to first attack and increased the number of attacks, which was associated with decreased GLT-1 expression and glutamate uptake activity in both brain areas. These alterations may affect extracellular glutamate levels and receptor excitability. Resident males were assessed for hippocampal glutamate levels via microdialysis both prior to, and following, the introduction of intruders. Long-term ND mice displayed significant increases in the microdialysate glutamate levels only after exposure to intruders. A single intraperitoneal dose of NMDAr antagonists, memantine or MK-801, shortly before the intruder test, decreased aggressive behavior. In summary, long-term ND-induced aggressive behavior is associated with decreased extracellular glutamate clearance and NMDAr hyperexcitability, emphasizing the role of this receptor in mediating aggression mechanisms.