Introduction : L’utilisation des méthodes anatomiques classiques rend difficile la localisationprécise des micro-fibres nerveuses et ne permet pas de déterminer leur nature ni leur fonction.La chirurgie pelvienne est associée à des séquelles urinaires et sexuelles fréquentes causéespar lésion iatrogène des nerfs pelviens. La connaissance de l’anatomie et de la physiologie del’innervation intra-pelvienne est fondamentale pour tenter de réduire le taux de troublesfonctionnels postopératoires.Objectifs : i) étudier l’anatomie topographique et la nature de fibres nerveuses intrapelvienneen utilisant la reconstruction tridimensionnelle des coupes histologiques immunomarquéesii) standardiser la technique de Dissection Anatomique Assistée par Ordinateur(DAAO) et vérifier sa faisabilité sur des sujets adultes et iii) établir grâce à cette technique deDAAO des modèles pédagogiques tridimensionnels afin d’améliorer la compréhension desdysfonctions sphinctériennes et sexuelles survenant après la chirurgie (rectale et prostatique)et d’adapter éventuellement la technique opératoire.Matériel et méthodes : Des coupes histologiques sériées de pelvis ont été réalisées chez septfoetus masculins, sept foetus féminins et six cadavres adultes masculins. Les coupes ont ététraitées par des méthodes histologiques (Hématoxyline-Eosine et trichrome de Masson) etimmuno-histochimiques pour détecter les fibres nerveuses (anti-S100), les fibres somatiques(anti-PMP22), les fibres adrénergiques (anti-TH), cholinergiques (anti-VAChT), sensitives(anti-SP/CGRP) et nitrergiques (anti-nNOS) ainsi que l’actine lisse des sphincters. Les lamesont ensuite été numérisées par un scanner de haute résolution optique et les imagesbidimensionnelles ont été reconstruites en trois dimensions grâce au logiciel WinSurf.Résultats: La reconstruction tri-dimensionnelle des coupes histologiques immuno-marquéesa permis d'identifier l’anatomie topographique et structurelle de l’innervation intra-pelvienne.Les structures nerveuses afférentes du plexus hypogastrique inférieur (PHI) : nerfssplanchniques pelviens (NSP) et nerfs hypogastriques (NH) véhiculent de façon mixte l’influxsympathique et parasympathique pelvien.Les fibres nerveuses issues de la partie distale du PHI sont responsables de la continenceurinaire et de la fonction sexuelle. Elles sont regroupées et associées au pédicule vasculairepour former la bandelette neuro-vasculaire (BNV). Trois efférences principales sont issues decette BNV : i) des fibres antérieures destinées au sphincter urétral, ii) des fibres antérolatérales,par rapport à la prostate et au vagin, constituant le nerf caverneux destiné aux corpscaverneux du pénis/clitoris et iii) des fibres nerveuses postéro-latérales, par rapport à laprostate et au vagin, formant le « nerf spongieux » destiné aux corps spongieux/bulbesvestibulaires.Les communications autonomiques-somatiques entre le PHI supra-lévatorien et le nerfpudendal infra-lévatorien existent à trois niveaux ; proximal, intermédiaire et distal. Lacommunication distale caverno-pudendale est responsable de l’activité érectile segmentaireobservée au sein du nerf dorsal du pénis/clitoris.Conclusion: La DAAO est une méthode originale de recherche anatomique qui a étéprogressivement améliorée au sein de notre unité de recherche. Cette évolution illustre le faitque l'anatomie descriptive est encore une science dynamique. Notre étude a permis dedévelopper des modèles anatomo-physiologiques d’innervation pelvienne contribuant àaméliorer du point de vue morphologique, chirurgical et pédagogique la compréhension derégions anatomiques complexes comme le petit bassin. / Introduction: Classic anatomical methods have limitations in micro determination of nervefibre location. Furthermore, the precise detection of the nerve fibres nature is not possible bymeans of dissection. Pelvic surgery is associated with urinary and sexual consequence causedby iatrogenic damage of the pelvic nerves. Anatomic and physiologic knowledge of the intrapelvicinnervation is essential to reduce the rate of postoperative functional complication.Objectives: i) to study the topographic anatomy and the nature of intra-pelvic nerve fibersusing three-dimensional reconstruction of histological immuno-labeled sections ii)standardize the technique of Computer-Assisted Anatomic Dissection (CAAD) and check itsfeasibility on adult subjects iii) reconstructe three dimensional teaching models to improveunderstanding of urinary and sexual dysfunction occurring after surgery (of rectal and ofprostate) to ameliorate the operative technique.Materials and methods: serial histological sections of pelvic portion were performed inseven male foetuses, seven female foetuses and six adult male cadavers. The sections weretraited by histological methods (Hematoxylin-Eosin and Masson's trichrome) and immunohistochemicalmarker of the nerve fibers (anti-S100), the somatic fibers (anti-PMP22), theadrenergic (anti-TH), cholinergic (anti-VAChT), sensory (anti-SP/CGRP) and nitrergic (antinNOS)fibers and the actin smooth muscles. The slides were then digitized by a scanner ofhigh optical resolution and two-dimensional images were reconstructed in three dimensionsusing WinSurf software.Results: The three dimensional reconstruction of histological immuno-labelled sectionsidentified structural and topographic anatomy of intra-pelvic innervation. The afferencenerves of the inferior hypogastric plexus (IHP): pelvic splanchnic nerves (PSN) andhypogastric nerves (HN) contain both sympathetic and parasympathetic fibers.The nerve fibers from the distal part of the IHP is responsible for urinary continence andsexual function. They are grouped and associated with the vascular pedicle to form theneurovascular bundles (NVB). Efferences of this NVB are distributed in three maindirections: i) anterior fibers the urethral sphincter, ii) anterolateral fibers, compared withprostate / vagina, which constitute the cavernous nerve for the corpora cavernosa of the penis/ clitoris and iii) " spongious nerve”, which is the continuity of posterior-lateral nerve fibers,compared with prostate / vagina, for the corpus spongiosum / vestibular bulbs.Autonomic-somatic communications between supra-lavator IHP and infra-levator pudendalnerve are present at three levels; proximal, intermediate and distal communications. Cavernopudendaldistal communication provides segmental erectile activity of the dorsal nerve of thepenis / clitoris.Conclusion: The CAAD is an original method in anatomical research which has beenprogressively improved. This illustrates the fact that descriptive anatomy is still a dynamicscience. Our study has developed anatomico-physiological models of intra-pelvic innervationcontributing to a better understanding of complex anatomical

La formation de la gaine de myéline est un processus complexe et finement régulé. Une altération de l’expression des gènes codant pour les protéines structurales de cette gaine entraine de graves neuropathies démyélinisantes. Notre objectif est d’identifier de nouvelles voies de signalisation capables de moduler l’expression de ces gènes. Les cellules de Schwann et les oligodendrocytes contiennent et synthétisent de grande quantité de dérivés oxydés du cholestérol : les oxystérols. Ces molécules sont connues pour leurs rôles dans le maintien de l’homéostasie du cholestérol et dans la progression des maladies neurodégénératives. Les oxystérols peuvent être classés en deux groupes : ceux dont l’oxydation a lieu sur la chaine carbonée latérale (25OH) et ceux qui portent une oxydation sur l’un des cycles du cholestérol (7KC). Nous nous sommes tout d’abord intéressés à la première catégorie d’oxystérols. Nous avons montré que le 25OH, réprimait l’expression des gènes de la myéline périphérique P0 et PMP22. Cette activité répressive était le fruit d’un mécanisme direct conduisant à une augmentation de la quantité des LXRs liés à leurs éléments de réponse sur les promoteurs des gènes de la myéline, et d’un mécanisme indirect provoquant une diminution de l’activité de la voie Wnt/β-caténine. En revanche, dans le SNC, nos résultats indiquent que le 25OH active l’expression des gènes de la myéline PLP et MBP. Le traitement, par ces oxystérols, de cultures organotypiques de cervelet démyélinisées par la lysolécithine permet une remyélinisation des axones des cellules de Purkinje. Nous nous sommes ensuite penchés sur le rôle du corégulateur transcriptionnel RIP140. Ce dernier peut soit agir comme un corépresseur soit comme un coactivateur. Il peut interagir avec le LXR. L’invalidation de RIP140 dans le poisson zèbre altère les gaines de myéline. Nous avons montré que RIP140 possédait des rôles bivalents dans la régulation de la myélinisation. En effet, il est capable d’activer mais aussi de réprimer l’activité transcriptionnelle de P0 et de PMP22. Enfin, nous nous sommes intéressés à la seconde catégorie d’oxystérols. Le 7KC est l’oxystérol majoritairement présent dans le SNP et la CS. Il est connu pour moduler l’action du récepteur aux dioxines : le AhR. Ce récepteur a été très largement étudié dans un cadre toxicologique. Cependant ses rôles et ses ligands endogènes restent à ce jour encore assez méconnus. Nos résultats indiquent que le AhR est impliqué dans le contrôle de l’expression des gènes de la myéline périphérique. L’invalidation du AhR, chez la souris, provoque des anomalies structurales de la gaine de myéline conduisant à des déficits moteurs. Cette étude a permis de mieux comprendre les dialogues entre les voies de signalisation gouvernant le processus de myélinisation. Ce travail apporte également de nouvelles perspectives thérapeutiques des maladies neurodégénératives comme la CMT1A ou la sclérose en plaques. / The myelination of axons is a complex process performed by Schwann cells (SC) and by oligodendrocytes (OL) respectively in the peripheral nervous system (PNS) and in the central nervous system (CNS). A slight change in expression of myelin structural proteins has a deep impact on the development and preservation of nerve fibers and their myelin sheaths, as observed for example in Charcot-Marie-Tooth disease or in Pelizaeus-Merzbacher disease. Our aim is to identify new signaling pathways able to control the expression of these structural proteins. SC and OL contain and synthesize high amount of reactive molecules generated from the oxidation of cholesterol: the oxysterols. Their implication in cholesterol homeostasis and in the progression of neurodegenerative disorders is well known but few data are available for their functions in myelination of PNS and CNS. Firstly, we demonstrate that oxysterols inhibit peripheral myelin gene expression: MPZ and PMP22. This downregulation is mediated by two mechanisms: by increasing the binding of LXRs to myelin genes promoters and by inhibiting the Wnt/β-catenin pathway leading to a decrease of b-catenin recruitment at the levels of the MPZ and PMP22 promoters. However, in the CNS, our data demonstrate that activation of LXRS by oxysterols stimulate myelin genes expression (PLP and MBP). Interestingly, by using demyelinated organotipc culture of cerebellum, we show that oxysterols enhance OL differentiation and promote remyelination, via LXRs. Then, we studied the role of the transcriptional coregulatory, RIP140, in myelination. RIP140 is able to act as a corepressor or as a coactivator and can interact with LXRs. In Zebrafish, the knocked down of the orthologue of RIP140 led to a decrease of peripheral and central myelin gene expression and to a defect in myelin sheath ultrastructure. Finally, we focused on impact of AhR in myelination process. AhR is a ligand activated transcription factor mostly known to interact with environmental pollutant like dioxins to mediate their toxic and carcinogenic effect. However, its detoxifying activity is posterior to the apparition of the gene and its physiological roles and endogenous ligands remain elusive. We show that the main oxysterol in the nervous system is 7-ketocholesterol which is an endogenous modulator of AhR. We report that the constitutive absence of AhR in mice leads to defects in locomotion behaviors. We studied the impact of this invalidation on the myelin of sciatic nerve. We observed a severe demyelinating phenotype and deregulation of myelin genes expression. Moreover, we demonstrated a cross-talk between AhR and Wnt/β-catenin pathways. Our data reveal a new endogenous role of AhR in myelination process.