Chez les vertébrés, la vitesse de la conduction nerveuse dépend du processus de myélinisation. Dans le système nerveux périphérique, ce sont les cellules de Schwann (CS) qui en s’enroulant autour de l’axone, constituent les gaines de myéline, séparés par des nœuds de Ranvier. La succession de ces gaines augmente la vitesse de conduction nerveuse car les potentiels d’action sont forcés de « sauter » d’un nœud de Ranvier à un autre, ce qui accélère leur vitesse de propagation. La géométrie (l’épaisseur et la longueur) de la gaine de myéline est donc un paramètre essentiel de la conduction de l’influx. Une publication à laquelle j’ai participé, a mis en évidence la polarisation cellulaire de la cellule de Schwann myélinisante. Notre hypothèse est que ce processus est capital pour la formation d’une gaine de myéline fonctionnelle. Comme trois complexes protéiques, conservés au cours de l’évolution, établissent et maintiennent la polarisation cellulaire (ces complexes sont: aPKC/Par3/Par6, Pals1/Patj/Crb3 et Dlg1/Lgl/Scrib chez les mammifères), mon travail consiste à étudier le rôle fonctionnel des protéines de la polarité Dlg1 et Crb3 lors de la myélinisation. Comme l’altération de la géométrie de la myéline est la cause d’un grand nombre de pathologies du système nerveux périphérique mais aussi central. Mon travail sur la mise en lumière des mécanismes qui préside à ce phénomène permet d’envisager de nouvelles voies thérapeutiques. / In the mammalian nervous system, the nerve conduction velocity depends on the myelin sheath. Myelin is produced by Schwann cells in the peripheral nervous system. The myelin sheath, together with the highly specialized nodes of Ranvier that are regulary arrayed along the myelinated fibers, is responsible for efficient and rapid propagation of action potentials along the nerve. Optimal conduction is obtained by adjusting the geometry (length and thickness) of the myelin sheath When I arrived in the laboratory, the team just showed the polarization of the myelinating Schwann cell ( mSC). We hypothesized then that cell polarity proteins are key players for the formation of the myelin sheath. Three complexes, well conserved among species, organize polarized cellular processes. In mammals, these complexes are aPKC/Par3/Par6, Pals1/Patj/Crb3 et Dlg1/Lgl/Scrib. Using an approch allowing the in vivo transduction of mSC, I investigate the relevance of Dlg1 and Crb3 in myelin formation. Changes in the myelin geometry is linked to several human neuropathies in the central and peripheral nervous system. This work highlights mechanisms which control correct myelin formation and allow designing strategies for their treatment.

Nous avons cherché à caractériser le phénotype de deux lignées de souris transgéniques pour lesquelles le lignage mélanocytaire est affecté.La lignée Tyr ::NRASQ61K ; Ink4a-/- est un modèle murin de mélanome cutané. Nous avons montré qu'il existait dans ce modèle un développement séquentiel avec au moins quatre types de lésions mélanocytaires cutanées. Nous avons également caractérisé des lésions mélanocytaires primitives dans des organes autres que la peau. Sur le plan morphologique, nous avons enfin montré que les lésions cutanées se rapprochaient plus de la famille des naevi bleus que des naevi et mélanomes conventionnels.La lignée Dct::Sbno2 surexprime le gène Strawberry Notch homolog 2 (Sbno2) sous contrôle du promoteur du gène de la Dopachrome tautomérase (Dct), spécifique du lignage mélanocytaire. Ces souris ont les extrémités des pattes et de la queue blanches, le ventre blanc et le reste de leur pelage blanchit prématurément, traduisant un défaut d'expansion du lignage mélanocytaire pendant l'embryogenèse et un défaut de maintien des cellules souches de mélanocytes en période postnatale. En outre, ces souris présentent des lésions histologiques des nerfs périphériques associant diminution du nombre d'axones et fibrose endoneurale. Cliniquement, elles montrent une hyperactivité locomotrice spontanée. Nos données expérimentales sont en faveur d'un biais de différenciation des cellules dérivées des crêtes neurales chez les souris Dct ::Sbno2, au détriment des mélanoblastes et en faveur des neurones et précurseurs gliaux pendant l'embryogenèse ; au détriment des neurones et en faveur des fibroblastes endoneuraux dans les nerfs périphériques en période postnatale. / In this work, we characterized the phenotype of two transgenic mouse strains for which the melanocytic lineage is affected. The Tyr ::NRASQ61K, Ink4a-/- strain is a murine model for cutaneous melanoma. We showed that, in this model, there was a sequential development with at least four types of melanocytic lesions. We also characterized primitive melanocytic lesions at extracutaneous sites. Finally, we showed that cutaneous lesions were, morphologically, closer to the blue naevi family than to the conventional naevi and melanoma. The Dct::Sbno2 strain overexpresses the Strawberry Notch homolog 2 (Sbno2) gene under control of the Dopachrome tautomerase (Dct) gene which is specific for the melanocytic lineage. These mice have white limb and tail extremities, a white belly, and the rest of the coat exhibits premature graying. These findings are related to defects in expansion of the melanocytic lineage during embryogenesis and maintenance of melanocyte stem cells post-natally. Furthermore, these mice have peripheral nerve lesions associating reduced number of axons and endoneural fibrosis. Clinically, they show spontaneous locomotor hyperactivity. Our data suggest an abnormal differentiation of neural crests-derived cells in Dct::Sbno2 mice: at the expanse of melanoblasts during and in favor of neurons and glial precursors during embryogenesis, at the expanse of neurons and in favor of endoneural fibroblasts in peripheral nerves post-natally.

SOX17 est un facteur de transcription à motif HMG-box, du sous-groupe SoxF, identifié comme étant un nouveau régulateur du développement oligodendrocytaire. L’expression de SOX17 est maximale au stade oligodendrocyte pré-myélinisant. In vitro, les approches de gain et perte de fonction de Sox17 suggèrent que ce facteur favorise la sortie de cycle et/ou la différenciation des OPCs (Sohn et al., 2006). In vivo, la fonction de SOX17 dans la prolifération et la différenciation des OPCs, restait à déterminer. Afin d’établir le rôle de SOX17 in vivo, nous avons généré un modèle de souris transgénique de surexpression inductible sous le contrôle du promoteur Sox10 (système Tet-On). Après traitement à la doxycycline, la surexpression de Sox17 est effective dans les cellules oligodendrogliales du système nerveux central (SNC) et les dérivés des crêtes neurales du système nerveux périphérique (SNP). Les souris TetSox17;Sox10rtTA/+ présentent un phénotype moteur sévère. Nos données montrent que la surexpression de Sox17 induit un délai de la différenciation des OPCs causant une hypomyélinisation de la moelle épinière. L’analyse de la myélinisation chez les souris KO conditionnel, Cnpase-cre;Sox17flox/flox, révèle que Sox17 n’est pas nécessaire à la myélinisation du SNC. De plus, au sein du SNP, le gain de fonction Sox17 provoque un défaut du processus de radial sorting et un blocage des cellules de Schwann au stade pro-myélinisant, résultant en une inhibition de la myélinisation. Nos résultats indiquent une fonction stade-dépendant de Sox17 sur la progression du lignage oligodendrocytaire et identifie Sox17 comme un nouveau régulateur du développement de la cellule de Schwann. / In the central nervous system (CNS), myelination is timely regulated by oligodendroglial cell lineage progression. During development, the transition from proliferative/migrating oligodendrocyte precursor cells (OPCs) towards myelinating oligodendrocytes occurs through OPC cycle exit and differentiation. The HMG-box transcription factor Sox17 was previously identified as a new regulator of oligodendrocyte development. The expression of Sox17 peaks at the pre-myelinating stage. In vitro gain- and loss-of-function experiments showed that Sox17 promotes OPC cycle exit and differentiation (Sohn et al., 2006). However in vivo, the function of Sox17 in oligodendrocyte development has not been reported. In the present, we generated a transgenic mouse model overexpressing Sox17 in Sox10+ cells, in a doxycycline (DOX)-inducible manner (Tet-ON system). After DOX treatment, gain of Sox17 function was effective in oligodendroglial cells and neural crest derivatives. Interestingly, Sox17-overexpressing mice exhibited severe motor deficits. Our results demonstrated that SOX17 overexpression induces a delay of OPC differentiation, leading to a severe hypomyelination in the developing spinal cord. Furthermore, our analysis of Cnpase-cre;Sox17flox/flox conditional null mice showed that Sox17 is not required for CNS myelination. Remarkably, our data revealed that Sox17 overexpression inhibits PNS myelination, due to defects of radial sorting and inhibition of Schwann cell at the pro-myelinating stage. Altogether, our data provide new insights into stage-specific functions of Sox17 in oligodendroglial cells and identify Sox17 as a potential regulator of Schwann cell development.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

La Sclérose Latérale Amyotrophique (SLA) est une affection neurodégénérative touchant les motoneurones, habituellement mortelle en 3 à 5 ans. La cause de la maladie n'est pas connue et le seul traitement actuellement disponible ne permet qu'un allongement modeste de la survie. Des altérations fonctionnelles de la jonction neuromusculaire (JNM) ont été rapportées dans la SLA mais leur origine physiopathologique n'est pas connue. Nous avons étudié les JNM chez 11 patients atteints de SLA, en associant étude morphologique en microscopie confocale et analyse ultrastructurale. L'analyse fonctionnelle réalisée en EMG de surface retrouvait une anomalie de transmission neuromusculaire (décrément > 10%) chez 45% des patients. Des altérations morphologiques des JNM étaient visibles chez tous les patients, y compris au stade précoce de la maladie. Associé aux anomalies en rapport avec le phénomène de dénervation, nous avons observé un aspect anormal de spiculation de la gouttière primaire dans environ un tiers des cas. Une interposition marquée de la cellule de Schwann terminale entre la terminaison nerveuse et la membrane postsynaptique, pouvant altérer la transmission synaptique, était parfois visible. Nous avons objectivé une réinnervation compensatrice significativement plus importante chez les patients présentant une SLA d'évolution lente et montré que certains facteurs moléculaires musculaires comme l'histone déacétylase 4 pourraient jouer un rôle crucial dans la capacité de réinnervation. Ce travail a mis en évidence des altérations morphologiques majeures au niveau des JNM des patients atteints de SLA et a permis d'identifier des cibles thérapeutiques potentielles. / Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS) is a neurodegenerative disorder affecting motor neurons, usually leading to death in 3 to 5 years. The only treatment currently available, riluzole, has a modest effect on survival. Functional alterations of the neuromuscular junction (NMJ) have been reported in ALS, but their pathophysiological significance remains unknown. We studied the morphology of neuromuscular junctions in muscle samples collected from 11 ALS patients, using confocal and electron microscopy. Functional analysis of the NMJs was performed using surface-recording of compound motor action potentials after repetitive nerve stimulation at slow stimulus rate. A significant decrement (>10%), suggesting impairment of the neuromuscular transmission, was present in 45% of the patients. Morphological alterations of the NMJs were present in all ALS patients even at the early-stages. Beside denervation-induced morphological changes, one third of the NMJs showed abnormal spike-like areas of the outer edge of the postsynaptic primary gutter. A marked interposition of the terminal Schwann cell between the nerve terminal and the postsynaptic membrane, which was likely to alter synaptic transmission, was sometimes present. We found a significantly greater compensatory reinnervation in muscle from patients with slowly progressive ALS. Furthermore, we identified that the muscle molecular factor histone deacetylase 4 could play a key role in muscle reinnervation and disease progression in patients with ALS. This work has highlighted the presence of major morphological changes at the NMJs of ALS patients and identified potential new targets for future treatment.

Les cellules de Schwann (CS) sont les cellules gliales myélinisantes du Système Nerveux Périphérique (SNP). Il existe une communication étroite entre ces cellules et les axones auxquels elles s’associent et ce dès les stades les plus précoces de leur développement. Elles migrent tout en se divisant le long des axones; cette division migratoire est suivie d’une deuxième division post-migratoire dans le but d’établir un ratio 1:1 avec les axones pour ensuite les myéliniser. Ce travail vise à analyser, in vivo, le comportement des CS chez le poisson zèbre au cours de leurs divisions.Nous avons remarqué que les CS se divisent parallèlement aux axones le long du nerf de la Ligne Latérale Postérieure (PLL). En analysant les deux mutants has et nok, nous avons montré que les gènes de polarité apicale aPKC et pals1 ne sont pas requis pour la migration et la division des CS, ni pour leur capacité à myéliniser. Nous avons mis en évidence, en analysant le mutant cassiopeia qui présente des défauts d’organisation du fuseau mitotique et en utilisant l’agent pharmacologique le nocodazole, que l’assemblage du fuseau mitotique au cours de la division des CS est essentiel pour la myélinisation.En parallèle, nous avons analysé le rôle du gène rgs4 (regulator of G-protein Signaling 4) dans le développement du SNP chez le poisson zèbre. Nous avons généré un mutant stable rgs4 par la technique CRISPR/Cas9 et montré un rôle de ce gène dans le développement du ganglion de la PLL et des motoneurones, et ce en agissant en amont de la voie PI3K/Akt/mTOR.Contrairement à l’inhibition pharmacologique qui suggère un rôle de rgs4 dans la myélinisation périphérique, le mutant ne présente pas de défauts de myéline. / Schwann cells (SCs) are the myelinating glial cells of the Peripheral Nervous System (PNS). They derive from neural crest cells during development, then migrate and divide along the axons of the peripheral nerves. This migratory division is followed by a post-migratory division in order to radially sort the axons in a 1:1 ratio and wrap them with a myelin sheath. This work provides an analysis of the polarity of SC divisions, in vivo, in intact zebrafish embryos.We showed that SCs divide parallel to the axons along the Posterior Lateral Line nerve (PLL). By analyzing the two mutants has and nok, we revealed that the apical polarity genes aPKC and pals1, are neither required for the migration and division of SCs, nor for their capacity to myelinate. By studying the cassiopeia mutant that shows defects in mitotic spindle, we revealed that the assembly of the mitotic spindle is essential for SC myelination.We have also analysed the role of rgs4 (regulator of G-protein Signaling 4) in PNS development. We generated a stable rgs4 mutant using the CRISPR/Cas9 technology. We showed that rgs4 plays an essentiel role in PLLg and motoneurons development by acting upstream of PI3K/Akt/mTOR pathway. Pharmacological analysis suggested a role for rgs4 in peripheral myelination, however, the rgs4 mutant do not show any myelin defects.

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

La sclérose latérale amyotrophique (SLA) est une maladie touchant spécifiquement les motoneurones (MN) qui se caractérise par la perte précoce des jonctions neuromusculaires (JNMs) et menant à une paralysie musculaire. La dénervation des JNMs des muscles squelettiques se produit en amont de la mort des MN de la moelle épinière. Des études récentes publiées ont révélé une altération de la transmission synaptique, une instabilité de la morphologie des JNMs ainsi que des mécanismes de réparations de la JNMs inappropriés dans le modèle SOD1, et ce avant l’apparition des symptômes moteurs. De manière intéressante, ces mécanismes sont régulés par les cellules de Schwann périsynaptiques (CSPs), la cellule gliale présente à la JNM suggérant ainsi que l’altération des fonctions des CSPs peut contribuer à la vulnérabilité des JNMs. Tandis que de nombreuses études ont démontré une susceptibilité à la dénervation qui est dépendante du type d’unité motrice (UM), l’innervation des muscles extraoculaires (EOMs) montre une importante résistance à la progression de la maladie. Afin d’investiguer les distinctions dans les JNMs des EOMs menant à cette résistance, nous avons procédé à une analyse de la morphologie des JNMs via microscopie confocale, nous avons étudié les propriétés fonctionnelles des CSPs par imagerie calcique ainsi qu’effectuer une analyse différentielle du protéome entre les JNMs résistantes de l’EOM et les JNMs vulnérables du soleus (SOL) ou de l’extensor digitorum longus (EDL) dans la souris SOD1G37R. Peu de dénervation des JNMs et aucune altération des JNMs sont observées dans l’EOM à un stade tardif de la maladie. Contrairement aux muscles vulnérables, la sensibilité des CSPs suite à l’application locale d’ATP et de muscarine n’est pas altérée dans les EOM. L’analyse du protéome entre l’EDL et l’EOM au stade symptomatique démontre des fonctions cellulaires distinctes. Dans l’EDL, au stade symptomatique, les cascades cellulaires catabolique et reliée au protéosome sont augmentées : reflétant le processus de dénervation en cours dans ce muscle. Dans l’EOM, une diminution de l’expression de SOD1 muté, une augmentation des processus d’oxydoréductions, des protéines importantes pour maintien du repliement des protéines, des neurofilaments ainsi qu’une expression distincte des enzymes régulant les neurotransmetteurs est observée dans les JNMs résistantes. Ainsi, comprendre les fonctions des CSPs ainsi que les profils d’expression protéomique distincte entre les JNMs vulnérables et résistantes durant la progression de la maladie peut nous fournir des informations sur les mécanismes impliqués durant la dénervation et aider à identifier les protéines potentielles qui peut favoriser la réparation et l’intégrité des JNMs. Ainsi, cette étude peut mener à l’identification de biomarqueur musculaire et de cible thérapeutique potentielle pour des perspectives curatives futures. / Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is a motor neuron (MNs) disease characterized by the precocious loss of neuromuscular junctions (NMJs) and muscular paralysis. The denervation of NMJs at striated muscles is an early event that occurs before the loss of spinal cord MNs. Recent data revealed an alteration of synaptic transmission, morphological instability and inappropriate repair in NMJs of SOD1 mice model prior to motor symptoms. Interestingly, these mechanisms are known to be regulated by Perisynaptic Schwann cells (PSCs), glial cells at NMJs, suggesting that the alteration of PSC functions may contribute to NMJ vulnerability. While numerous studies demonstrated a motor unit type-dependent susceptibility to denervation, the extraocular muscles (EOM) innervation shows a prominent resistance to disease progression. We hypothesized that PSCs functions and intrinsic properties at extraocular NMJs contribute to the resistance of the disease progression. NMJ morphological analysis by immunostaining and confocal imaging, functional properties of PSCs by calcium imaging and a differential proteomic analysis using Tandem Mass Tags coupled to quantitative mass spectrometry was performed between the resistant EOM and the vulnerable, soleus (SOL) or Extensor digitorum longus (EDL) muscles in SOD1G37R mice. Fewer denervated NMJs and no alteration of NMJ integrity was observed in the EOM in comparison to the EDL. Sensitivity of EOM PSC to local application of ATP and muscarine are not altered in the EOM SOD1G37R in comparison to WT suggesting an adequate decoding of synaptic activity of PSC. Proteomics analysis between EDL and EOM at symptomatic stage demonstrates distinct cellular pathway. In the EDL, at symptomatic stage, catabolism and proteasome cellular pathways are upregulated reflecting the undergoing denervation processes observed. In the EOM, overall lower expression of SOD1, up-regulation of oxidoreduction process, of mechanism against protein unfolding, of neurofilament and distinct expression of enzymes regulating neurotransmitter homeostasis is observed in the resistant NMJ. Understanding PSC functions and investigating the distinctive protein expression profile between vulnerable and resistant NMJs during disease progression will help provide insights into the denervation mechanisms involved and help identify potential proteins that could favor NMJ repair and integrity. Also, this study may lead to the identification of muscle biomarkers and potential therapeutic targets moving toward curative perspectives.

Le système nerveux est composé de milliards de connexions synaptiques qui forment des réseaux complexes à la base de la communication dans le cerveau. Dès lors, contrôler la localisation, le type et le nombre des synapses est un défi considérable au cours du développement du système nerveux. Étonnamment, la production de connexions synaptiques est démesurée de façon à ce que beaucoup plus de synapses soient formées au cours du développement que ce qui est maintenu chez l’adulte. Ces connexions surnuméraires sont en compétition pour l’innervation d’une même cellule cible ce qui mène au maintien de certaines terminaisons nerveuses et à l’élimination de d’autres. Ces processus de compétition et d’élimination sont grandement façonnés par l’activité du système nerveux et l’expérience sensorielle de manière à ce que les terminaisons qui montrent la meilleure activité sont favorisées alors que les synapses mal adaptées sont éliminées. Jusqu’à récemment, les mécanismes et les types cellulaires responsables de l’élimination synaptique étaient inconnus. Les études de la dernière décennie montrent que les cellules gliales jouent un rôle clé dans l’élimination de synapses. Cependant, il demeure inconnu si les cellules gliales peuvent décoder les niveaux d’activité des terminaisons en compétition, ce qui est un déterminant majeur de l’issue de la compétition synaptique. De plus, il n’est pas connu si les cellules gliales sont capables de réguler l’activité synaptique des terminaisons, ce qui pourrait influencer l’issue de l’élimination synaptique. Ceci est d’un intérêt particulier puisqu’il est connu que les cellules gliales interagissent activement avec les neurones, détectent et modulent leur activité dans plusieurs régions du système nerveux mature. Par conséquent, l'objectif de cette thèse était d'étudier la capacité des cellules gliales à interagir avec les terminaisons nerveuses en compétition pour l'innervation d’une même cellule cible. Nous avons donc analysé la capacité des cellules gliales à décoder l’activité des terminaisons, à réguler leur activité synaptique et à influencer le processus de l’élimination synaptique au cours du développement du système nerveux. Pour cette fin, nous avons profité de la jonction neuromusculaire, un modèle simple et le bien caractérisé, et nous avons combiné l’imagerie Ca2+ des cellules gliales, un rapporteur fiable de leur activité avec des enregistrements synaptiques de jonctions neuromusculaires poly-innervées de souriceaux. Dans la première étude, nous montrons que les cellules gliales détectent et décodent l'efficacité synaptique des terminaisons nerveuses en compétition. L’activité des cellules gliales reflète la force synaptique de chaque terminaison nerveuse et l'état de la compétition synaptique. Ce décodage est médié par des récepteurs purinergiques gliaux fonctionnellement distincts et les propriétés intrinsèques des cellules gliales. Nos résultats indiquent que les cellules gliales décodent la compétition synaptique et, par conséquent, sont favorablement positionnées pour influencer son issue. Dans la seconde étude, nous montrons que les cellules gliales régulent différemment la plasticité synaptique de terminaisons en compétition. De manière dépendante du Ca2+, les cellules gliales induisent une potentialisation persistante de l’activité de la terminaison forte alors qu’elles n’ont que peu d’effets sur la terminaison faible. Bloquer l'activité gliale altère la plasticité des terminaisons in situ et se traduit par un retard de l'élimination des synapses in vivo. Ainsi, nous décrivons un nouveau mécanisme par lequel les cellules gliales, non seulement renforcent activement la terminaison forte, mais influencent aussi la compétition et l'élimination. Dans l'ensemble, ces études sont les premières à démontrer que les cellules gliales sont activement impliquées dans la modulation de l'activité synaptique des terminaisons en compétition ainsi que dans la régulation de l'élimination synaptique et la connectivité neuronale. / The nervous system is composed of billions of synaptic connections forming complex networks that define the basis of neuronal communication in the brain. The control of the localization, type and number of synapses is a considerable challenge during development of the nervous system. Surprisingly, there is an excessive production of synaptic connections so that many more synapses are formed during developmental stages than what is maintained in the adult. A process of competition and elimination then occurs during which connections are in competition for the innervation of the same target cell. These processes of competition and elimination are greatly shaped by activity and sensory experience. Nerve terminals that show the best activity are favoured, while weak and poorly adapted synapses are eliminated. Until recently, the mechanisms and the cell types responsible for the elimination of supernumerary connections were unknown. Studies from the last decade identified glial cells as major players in synapse elimination. However, it remains unknown whether glial cells are able to decode the levels of synaptic activity of competing terminals, which is a major determinant of the outcome of synaptic competition. Moreover, it is unknown whether glial cells are able to regulate synaptic activity, which could influence the outcome of synapse elimination. This is especially relevant because it is known that glial cells actively interact with neurons, detect and modulate their activity in many regions of the nervous system. Therefore, the goal of this thesis was to study the ability of glial cells to interact with terminals competing for the innervation of the same target cell. We tested the ability of glial cells to decode the activity nerve terminals, regulate their synaptic activity and influence the process of synapse elimination during development of the nervous system. For this purpose, we took advantage of the neuromuscular junction, a simple and well-characterized model, and used simultaneous Ca2+-imaging of glial cells, a reliable reporter of their activity and synaptic recordings of dually-innervated neuromuscular junctions from newborn mice. In the first study, we report that single glial cells detect and decode the synaptic efficacy of competing nerve terminals. Activity of single glial cells reflects the synaptic strength of each competing nerve terminal and the state of synaptic competition. This deciphering is mediated by functionally segregated purinergic receptors and intrinsic properties of glial cells. Our results indicate that glial cells decode ongoing synaptic competition and, hence, are poised to influence its outcome. In the second study, we show that glial cells differentially regulate the synaptic plasticity of competing terminals. In a Ca2+-dependent manner, glial cells induce a long lasting synaptic potentiation of strong but not weak terminals. Preventing glial activity alters the plasticity of terminals in situ and delays synapse elimination in vivo. Thus, we describe a novel mechanism by which glial cells, not only actively reinforce the strong input but regulate synapse competition and elimination. As a whole, these studies are the first to demonstrate that glial cells are actively involved in the modulation of synaptic activity of competing terminals as well as in the regulation of synapse elimination and neuronal connectivity.

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