During the past few decades, obesity has risen significantly in the United States with recent estimates showing that 65% of Americans are overweight and 30% are obese. This increase is a major cause for concern because obesity is linked to many secondary health consequences that include type II diabetes, heart disease, and cancer. Current approaches to the obesity problem primarily have focused on controls of food intake and have been largely unsuccessful. Food, however, almost always has to be acquired (foraging) and frequently is stored for later consumption (hoarding). Therefore, a more comprehensive approach that includes studying the underlying mechanisms in human foraging and food hoarding behaviors could provide an additional target for pharmaceutical or behavioral manipulations in the treatment and possibly prevention of obesity. Neuropeptide Y (NPY) is a particular peptide that provides a potent orexigenic drive to alter foraging, food hoarding (appetitive ingestive behaviors) and food intake (consummatory ingestive behaviors) in variety of species. NPY is predominantly produced in the arcuate nucleus of the hypothalamus (ARC) and has extensive efferent projections throughout the brain. Two target nuclei of ARC-NPY, the paraventricular nucleus of the hypothalamus (PVH) and perifornical area (PFA), have been shown to mediate the effect of NPY on food intake in laboratory rats and mice, but nothing is known about the effect of ARC-NPY on foraging and food hoarding. In addition, the action of specific NPY receptor subtypes within these two nuclei for these behaviors is unknown. Even though ARC-NPY is one of the main sources of input into the PVH and PFA, it is not known if this NPY fiber projection mediates alterations in appetitive and consummatory ingestive behaviors. Therefore, the purpose of this dissertation is to test 1) if NPY within the PVH or PFA controls appetitive, as well as, consummatory ingestive behaviors, 2) if NPY Y1 receptors within the PVH or PFA differentially control appetitive or consummatory ingestive behaviors, and 3) if NPY from the ARC is necessary for the control of appetitive and consummatory ingestive behaviors.

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal. / L'accouchement, l'aboutissement ultime de la grossesse, est un processus bien orchestré mettant en œuvre une pléiade de peptides produits par le placenta. Récemment, la mise en évidence d'une relation entre la durée de la grossesse et la concentration plasmatique du facteur de relâche de la corticostimuline (CRF) a permis de proposer un lien entre ce peptide et l'horloge placentaire déterminant la durée de la grossesse. Or, le neuropeptide Y (NPY), un peptide produit abondamment par le placenta tout au long de la grossesse, stimule in vitro la relâche du CRF par le syncytiotrophoblaste. Puisque ce syncytiotrophoblaste est connu pour être, du moins durant le troisième trimestre de la grossesse, la principale origine du CRF circulant, le but de cette thèse est d'étudier les modalités de cet effet du NPY. Les hypothèses principales ayant balisé cette étude ont été: 1) le syncytiotrophoblaste arbore des récepteurs pour le NPY; 2) un mode de relâche du CRF dépendant du calcium est présent dans le syncytiotrophoblaste et 3) la stimulation de la relâche du CRF par le NPY dans les cellules trophoblastiques implique des voies de signalisation en amont et en aval d'une hausse de la concentration du calcium intracellulaire. En premier lieu, étant donné la nature polaire du syncytiotrophoblaste, les études de liaison ont été effectuées en parallèle sur des membranes d'origine apicale (BBM) et basale (BPM) afin de déterminer s'il y a une ségrégation des sites de liaisons pour le NPY. Les résultats obtenus suggèrent l'existence d'une population mixte de sites de liaison du NPY (Y1 et Y3) se retrouvant exclusivement sur les BBM. Par la suite, les voies de signalisation associées aux récepteurs du NPY ont été explorées sur des préparations de BBM ou sur des cellules trophoblastiques en culture primaire. Les résultats obtenus montrent que dans les BBM, l'interaction du NPY avec le récepteur de sous-type Y1 est couplée à l'activation des phospholipases C-P (PLC-P), ces dernières étant responsables, en partie, d'une activation des protéines kinases C (PKCs). L'autre portion de l'activation de ces PKCs étant attribuable à l'activation des kinases de la position D3 des phosphoinositides (PI3-K). Les résultats obtenus à l'aide des cellules trophoblastiques montrent que le NPY entraîne l'activation de la kinase dépendante du calcium et de la calmoduline de type II (CaMK.11) et des MAP kinases de type ERKv2 (ERKv2). En troisième lieu, afin de vérifier lesquelles de ces voies de signalisation sont impliquées dans le contrôle de la relâche du CRF par le NPY, nous avons, dans un premier temps, caractérisé l'habileté des cellules trophoblastiques à sécréter le CRF. Cette étape importante montre que les cytotrophoblastes issus de placentas à terme, acquièrent, en parallèle avec leur différenciation vers le phénotype apparenté au syncytiotrophoblaste, l'habileté de sécréter le CRF. En dernier lieu, nous avons démontré que le NPY, en interagissant avec des récepteurs de type Y1, induit la synthèse et la relâche du CRF par les cellules trophoblastiques. L'augmentation de la synthèse est, en grande partie, attribuable à l'activation des PLC-P, la relâche subséquente du calcium des réserves intracellulaires et à l'activation de la CaMKII. L'augmentation de la relâche est subséquente à l'activation de PKCs indépendantes du calcium, à l'activation de l'axe initié par les PLC-P et à un influx calcique ne passant pas par les L-VOCC. Intéressement, l'activation directe des L­VOCC avec le Bay K8644, bien qu'entraînant l'activation des CaMKII, favorise la relâche du CRF sans influencer la synthèse du peptide. Pris dans leur globalité, ces résultats illustrent bien la pluralité de la signalisation des récepteurs de sous-type Y 1 et la complexité du contrôle de la relâche du CRF par le NPY. De plus, ces résultats sont une étape importante dans la compréhension des mécanismes qui permettent aux peptides interagissant avec un récepteur couplé aux protéines liant les nucléotides guanyliques (protéines G), sensibles à la toxine pertussique (PTX), de réguler la relâche du CRF.

The effects of MF exposure on the chemically induced production of NPY mRNA in the rat pheochromocytoma, PC-12 cell line.