L'anorexie mentale est une maladie mortelle liée à une privation volontaire d'aliments en dépit d'un besoin énergétique. La compréhension des causes biologiques des anomalies alimentaires requiert un niveau d'analyse simplifié. Ainsi l'utilisation de modèles animaux a permis d'identifier l'une des premières cibles thérapeutiques potentielles de l'anorexie : le récepteur 5-HT4 de la sérotonine (R5-HT4). La stimulation des R5-HT4 dans le noyau accumbens (NAc) active la voie de signalisation AMPc/PKA/CART et inhibe la faim, alors que l'inhibition de son activité constitutive par un agoniste inverse spécifique inhibe cette voie et provoque une hyperphagie. La transfection d'un R5-HT4 muté (R5-HT4ASSL), insensible à la sérotonine et dont l'activité constitutive est plus forte que celle du récepteur natif, dans le NAc chez la souris sauvage ou privée des R5-HT4, réduit la motivation à consommer des aliments, en activant la voie AMPc/PKA/CART de façon indépendante de la sérotonine. Ces résultats constituent un des rares cas connus d'implication de l'activité constitutive d'un récepteur couplé à une protéine G dans une fonction physiologique, la prise alimentaire. Dans ce contexte, nous décrivons un nouveau facteur de régulation du taux d'AMPc sous le contrôle des R5-HT4 dans le NAc : le complexe « A-kinase anchoring protein/Protein kinase A » (AKAP/PKA). La liaison de la PKA à l'AKAP inhibe l'augmentation du taux d'AMPc et d'ARNm codant le peptide CART, induite par la stimulation pharmacologique des R5-HT4, dans le NAc. Cet effet s'accompagne d'une diminution de la prise alimentaire. Ce rétrocontrôle négatif du complexe AKAP/PKA sur l'activité des R5-HT4 permet de diminuer le taux d'AMPc dans le NAc et de réguler la prise alimentaire. Ces résultats suggèrent qu'une trop forte activité constitutive des R5-HT4 induit une augmentation anormale d'AMPc dans le NAc qui peut conduire à des anomalies alimentaires comme l'anorexie mentale. Nous avons ainsi identifié un mécanisme moléculaire capable de réguler l'activité des R5-HT4 et qui pourrait servir de cible pour le traitement de l'anorexie. / Anorexia nervosa is a deadly mental disease related to a voluntary deprivation of food despite an energy requirement. Understanding of the biological causes of food anomalies requires a level of simplified analysis. And the use of animal models has previously allowed us to identify one of the first potential therapeutic targets of anorexia : serotonin 4 receptors (5-HT4Rs). Stimulation of 5-HT4Rs in the nucleus accumbens (Nac) activates the cAMP/PKA/CART signaling pathway and inhibits hunger, while the inhibition of its constitutive activity by a specific inverse agonist inhibits this pathway and causes hyperphagia. Transfection of a mutated 5-HT4R (5-HT4RASSL) insensitive to serotonin and whose constitutive activity is stronger that the native receptor, in the NAc in mice, reduces motivation for consuming food while activating the cAMP/PKA/CART pathway independently of serotonin. These results are one of the few known cases of involvement of the constitutive activity of G protein coupled receptor to a physiological function, the intake of food.In this context, we describe a new factor regulating cAMP levels under the control of 5-HT4Rs in the NAc: the A-kinase anchoring protein/Protein kinase A (AKAP/PKA) complex. The binding of PKA to AKAPs inhibits the increase in cAMP levels and mRNA encoding the peptide CART induced by pharmacological stimulation of 5-HT4Rs, in Nac. This effect is accompanied by a decrease in food intake The negative feedback of AKAP/PKA complex on the activity of 5-HT4Rs reduces the cAMP levels in the NAc and controls food intake.These results suggest that a too strong constitutive activity of 5-HT4Rs induces cAMP abnormal increase in the Nac and leads to eating abnormalities such as anorexia nervosa. We identified a molecular mechanism that regulates the activity of 5-HT4Rs and could serve as a target for the treatment of anorexia.

Les chondrites à enstatite partagent un réservoir commun de l’isotope de l’oxygène avec la Terre et la Lune. Cette caractéristique soulève la question d’une possible participation de ce type de météorites à la construction de la Terre. Egalement, l’étude des chondrites à enstatite permet d’apporter de nouvelles contraintes pour comprendre plus en détail l’histoire de la différenciation de petits corps planétaires soumis à des conditions réductrices. La première étude expérimentale systématique à haute pression et haute température d’une chondrite à enstatite a ainsi été mise en oeuvre, entre 1 et 25 GPa, et entre 1200°C et 2500°C, couvrant ainsi les conditions de pression et de température du manteau supérieur terrestre. La météorite qui a été choisie pour cette étude s’appelle Indarch. Il s’agit d’une chondrite à enstatite de type EH4. A 1 GPa, l’effet de la fO2 sur les relations de phases de la météorite, ainsi que sur les coefficients de partage entre métal et silicate liquide des éléments S, Si, Cr, Mn, Ni, et Mo est étudié spécifiquement. Les phases silicatées et métalliques subissent de grands changements lorsque la fO2 varie de IW-1.5 à IW-4.5. Des monosulfures contenant les éléments (Fe, Mg, Mn, Ca, Cr) sont présents aux fO2 les plus réduites. La phase métallique de nos échantillons est toujours liquide et comprend deux phases immiscibles riches en fer : l’une pauvre en S et riche en C, et l’autre riche en S et pauvre en C. La phase riche en C est également riche en Si aux fO2 les plus réduites. Les relations de phases d’Indarch ont été déterminées entre 3 et 25 GPa, et entre 1500°C et 2500°C, nous permettant de proposer le premier diagramme de phases en pression et température pour une chondrite à enstatite. La phase métallique est toujours liquide et il s’agit d’un alliage Fe-Ni-S à ces plus hautes pressions. La formation d’un noyau planétaire à basse pression (0 à 5 GPa) sous des conditions très réductrices ne peut expliquer les appauvrissements observés de S dans les manteaux silicatés alors que plusieurs wt% de Si pourront être piégés dans le noyau. En revanche, à plus haute pression, l’incorporation de S dans le noyau sera facilitée sous des conditions plus oxydantes. Finalement, notre étude permet de proposer un modèle d’évolution d’un matériau chondritique en cours d’accrétion sous des conditions rédox variables / Enstatite chondrites share a common oxygen reservoir with Earth and Moon. This suggests that these meteorites may have participated to the building of the planet Earth. Studying enstatite chondrites will bring constraints for a better understanding of the differentiation history of planetesimals under reducing conditions. Thus, this is the first systematic study at HP-HT of an enstatite chondrite between 1 and 25 GPa, and between 1200°C et 2500°C, covering the pressure and temperature conditions of the terrestrial upper mantle. The meteorite, which was chosen for this study, is named Indarch. It is an enstatite chondrite, type EH4. At 1 GPa, the effect of the fO2 on the phase relations of the meteorite, as well as on the partitioning behavior between liquid metal and liquid of S, Si, Cr, Mn, Ni, et Mo is studied. Silicate and metallic phases undergo significant changes while the fO2 varies from IW-1.5 to IW-4.5. (Fe, Mg, Mn, Ca, Cr)-bearing monosulfides are observed at the lowest fO2’s. The me-tallic phase in our samples is always liquid and comprises of two immiscible Fe-rich phases : one S-poor and C-rich, and the other S-rich and C-poor. The C-rich phase is also rich in Si at the most reduced fO2’s. Between 3 and 25 GPa, 1500°C and 2500°C, the phase relations of Indarch have been inquired and allow us to present the first P-T phase diagram for an enstatite chondrite. The metallic phase is always liquid, and at these high pressures, it is a Fe-Ni-S alloy. The observed depletions of S in silicate mantles cannot be explained by a core formation at low pressure (0 à 5 GPa) under reducing conditions, however several wt% of Si could be trapped in the core. At higher pressure, more oxidized conditions will facilitate S incorporation in the core. Final-ly, our study proposes a model of evolution of an accreting chondritic material under variable redox conditions

Afin d'avancer sur la fonction du sommeil paradoxal, il est nécessaire d'étudier son impact sur le fonctionnement cortical. Nous avons ainsi comparé l'expression génique corticale à l'aide de puces à ADN chez trois groupes de rats présentant différentes quantités de sommeil paradoxal (SP) : témoins, privé de SP ou en hypersomnie de SP. 71 et 83 transcrits montrent un niveau d'expression modifié par notre protocole dans le néocortex et l'hippocampe, respectivement. Ces résultats moléculaires ont été confirmés par PCR quantitative. Dans l'hippocampe l'expression des gènes de plasticité (Fos, Arc, Cox2, Homer1...) augmente en hypersomnie de SP. Au contraire, dans le néocortex le niveau d'expression de ces gènes augmente après privation de SP. Au niveau systémique, les aires limbiques (le gyrus dentelé, le cortex cingulé antérieur et rétrosplénial et le claustrum) contiennent un nombre de neurones immunoréactifs au FOS, un marqueur d'activation indirect, élevé après hypersomnie de sommeil paradoxal. En revanche, le nombre de neurones immunoréactifs au FOS dans les cortex sensoriels est diminué après hypersomnie par rapport à la privation de sommeil paradoxal L'éjection de traceurs rétrogrades dans le gyrus dentelé, le cortex rétrosplénial et le cortex cingulaire antérieur des rats en hypersomnie de SP a permis d'observer des neurones afférents et actifs dans les noyaux supramamillaires et le claustrum. Nous avons ensuite observé que le nombre de neurones immunoréactifs pour FOS, ARC dans le gyrus dentelé, le claustrum et certaines structures limbiques est fortement diminué pendant l'hypersomnie de SP chez des rats porteurs d'une lésion des noyaux supramamillaires. De plus, la lésion du Sum est accompagnée d'une diminution de la puissance du thêta enregistrée par l'électroencéphalogramme pendant le sommeil paradoxal en hypersomnie. Il semble donc que les projections des noyaux supramamillaires soient responsables de l'activation des régions limbiques corticales pendant le SP / To move forward on the PS function, it is necessary to study its impact on the cortical functioning. We so compared the cortical genic expression by using DNA microarrays in three groups of rats with different PS amounts: control, deprived of PS and in PS hypersomnia. 71 and 83 transcripts have an expression level modified by our protocol in the neocortex and the hippocampal formation, respectively. These molecular results were confirmed by quantitative PCR. In the hippocampal formation the genes involved in synaptic plasticity (Fos, Arc, Cox2, Homer1) have an expression level increased after PS hypersomnia. In the contrary, in the neocortex the expression level of these genes increases after PS deprivation. At the systemic level, limbic areas (the dentate gyrus, anterior cingulate and retrosplenial cortex and claustrum) contain a number of FOS immunoreactive neurons, an indirect marker of neuronal activation, increased after PS hypersomnia. On the other hand, the number of FOS immunoreactive neurons in the sensory-motor cortices is decreased after PS hypersomnia compare to PS deprivation. The ejection of retrograde tracers in the dentate gyrus, retrosplenial and anterior cingulate cortex in PS hypersomniac rats showed that active neurons project to the supramammillary nucleus and claustrum. We then observed that the number of FOS and ARC immunoreactive neurons in the dentate gyrus, claustrum and limbic structures is strongly decreased during PS hypersomnia in rats bearing a supramammillary nucleus lesion. Furthermore, the supramammillary nucleus lesion leads to a decrease of the theta power recorded by electroencephalogram during PS in hypersomnia. It thus seems that the supramammillary nucleus projections are responsible for the limbic cortical regions activation during PS

Les ganglions de la base forment un ensemble de structures sous-corticales connues pour leur implication dans les processus sensori-moteurs, cognitifs et motivationnels. L’objectif de ce travail était d’approfondir le rôle des neurones du noyau subthalamique (NST), des neurones de projections et interneurones cholinergiques du striatum et des neurones du globus pallidus externe (GPe) dans la mise en place et l’exécution d’un comportement dans différents contextes motivationnels. Nous nous sommes intéressés à l’influence de l’effort et de la récompense sur l’activité de ces neurones grâce à une approche comportementale associée à des enregistrements extracellulaires unitaires chez le singe éveillé. L’influence de ces facteurs a été appréhendée dans une tâche visuo-motrice dans laquelle différents niveaux d’effort et de récompense étaient imposés à l’animal. Nos résultats comportementaux ont montré une prise en compte de la valeur des stimuli par les animaux. Les résultats électrophysiologiques obtenus montrent une implication de chacune des populations étudiées dans le traitement des informations relatives à l’effort et à la récompense. Ils suggèrent un rôle des neurones du NST, du striatum et du GPe respectivement dans la mise en place, l’exécution et l’évaluation de l’action sur la base de la valeur subjective de la récompense. Nos résultats apportent des informations nouvelles sur les substrats neurophysiologiques qui sous-tendent les processus motivationnels dans la circuiterie des ganglions de la base. / The basal ganglia form a set of subcortical structures known to be involved in sensorimotor, cognitive and motivational processes. The aim of this work was to study the role of the subthalamic nucleus (STN) neurons, the cholinergic interneurons and the projection neurons of the striatum and the neurons of the external part of the globus pallidus (GPe) in the establishment and the execution of a behavior under different motivational contexts. We examined the influence of effort and reward on the activity of these neurons with a behavioral approach combined with extracellular recordings in awake monkeys. The influence of these factors has been investigated in a visuo-motor task in which different levels of effort and reward were imposed on the animal. Our behavioral results showed a consideration of the value of the visual stimuli by the animals. Electrophysiological results showed an implication of each of the neuronal populations studied in the encoding of force and reward related information. These data suggest a role of STN, striatum and GPe in the establishment, the execution and the update of the benefit of the action based on subjective reward value. Our results bring out new features on the neurophysiological substrates underlying motivational processes in basal ganglia circuitry.

La conduite alimentaire n'obéit pas nécessairement au besoin physiologique de consommer des aliments (la faim) ou à la satiété suggérant qu'un système nerveux volontaire de la restriction (anorexie) et de la consommation excessive d'aliments (boulimie, « binge-type eating ») inhibe le système nerveux autonome. Ces deux anomalies affectent plus fréquemment, et souvent à la fois, la femme que l'homme. Si l'utilisation de modèles animaux permet l'étude d'une part des bases neuronales en cause, ceux possiblement responsables de l'alternance « anorexie / boulimie » restent encore à identifier. Dans ce contexte, nous avons ainsi centré nos analyses sur l'étude de l'implication de récepteurs cérébraux couplés aux protéines G ; les récepteurs 4 de la sérotonine (R5-HT4) car leur stimulation dans le noyau accumbens (NAc), une structure du système de la récompense, inhibe la faim y compris après la mise à jeun de souris, par l'action AMPc/PKA dépendante d'un peptide de l'addiction ; « cocaine- and amphetamine-regulated transcript » (CART). Nous montrons que le maintien d'une plus forte expression (ectopique ou physiologique) des R5-HT4 dans le NAc a réduit plus durablement la faim que sa seule stimulation et augmente l'activité locomotrice. En incluant dans notre raisonnement l'activité constitutive des R5-HT4 (e.g. accumulation de la forme active R*), nous montrons que l'injection d'un agoniste inverse (inhibition de l'activité constitutive : accumulation de la forme inactive, R) spécifique des R5-HT4 dans le NAc entraîne une baisse du taux d'AMPc et de CART tout en augmentant celui des ARNm codant le NPY d'autant plus que l'hyperphagie est élevée. Les effets induits par l'injection de l'agoniste inverse ne sont pas observés lorsqu'il est adjoint à un antagoniste des R5-HT4. Ces résultats suggèrent une implication physiologique de l'activité constitutive des R5-HT4 dans la régulation de la conduite alimentaire; son inhibition (agoniste inverse) dans le NAc augmente la prise et reprise alimentaire après un jeûne. L'ensemble de ces résultats rend probable que la plus forte activité des R5-HT4, à la base d'une association « anorexie /hyperactivité locomotrice », souvent décrite comme paradoxale au plan énergétique dans le syndrome de l'anorexie mentale, représente plutôt un mécanisme de compensation globale d'une valeur énergétique à perdre en conséquence d'une trop forte consommation d'aliments. Puisque la densité des R5-HT4 peut varier selon un taux variable de 5-HT après stress, lequel aggrave les anomalies alimentaires, nous avons étudié plus avant l'implication des R5-HT4 dans l'effet anorexigène du stress (immobilisation forcée) chez des souris femelles privées de leur gène : l'hypophagie induite par le stress n'a pas été observée chez les souris privées des R5-HT4 qui présentent une possible hyperactivité de l'axe hypothalamo-hypophysaire corticosurrénalien vraisemblablement compensée par un plus fort rétrocontrôle négatif. Il est donc probable que les R5-HT4 contribuent à réduire les conséquences du stress et que la modification de l'équilibre de leur activité contribue à une part de la symptomatologie de patients atteints d'anorexie / boulimie. / Feeding behavior does not necessarily obey to the physiological need to eat (hunger) or to satiety, suggesting that voluntary nervous system of the restriction (anorexia) and overeating (bulimia, binge-type eating) inhibits the autonomic nervous system. These two anomalies affecting more frequently, and often both, the woman than man. If animal models are used to study a part of neural bases involved, those possibly responsible for the oscillation of"anorexia / bulimia" remain to be identified. In this context, we thus focused our analysis on the study of the involvement of brain receptors coupled to G proteins ; serotonin 4 receptors (5-HTR4) because their stimulation in the nucleus accumbens (NAc), a brain reward area, inhibits hunger even after a food deprivation, by the action ofcAMP / PKA, dependent of an addiction peptide, "cocaine-and amphetamine-regulated transcript" (CART). Weshow that maintaining a higher expression (ectopic or physiological) of 5-HTR4 in the NAc, reduced hunger more longer than the acute stimulation and increased locomotor activity. Including in our reasoning the constitutive activity of 5-HTR4 (e.i. accumulation of the active form R*), we show that injecting a specific inverse agonist of the5-HTR4 (inhibition of constitutive activity: accumulation of inactive form, R ) in the NAc induced a decrease incAMP and CART levels, while increasing NPY mRNA level, especially when binge is high. The effects induced by the injection of the inverse agonist are not observed when a 5-HTR4 antagonist was coadministrated. These results suggest a physiological involvement of the constitutive activity of 5-HTR4 in the regulation of feeding behavior ; its inhibition (inverse agonist) in the NAc increases the food intake in fed or food-deprived mice. All of these results makes it likely that the highest activity of 5-HTR4, at the base of the association "anorexia /locomotor hyperactivity", often described as paradoxical in terms of energy, in the syndrome of anorexia nervosa,represent rather a global compensation mechanism of energy to be lost as a result of an excessive consumption of food. Since the density of the 5-HTR4 may vary depending on a variable rate of 5-HT following stress, which aggravates the feeding disorders, we further investigated the involvement of 5-HTR4 in the appetite-suppressant effect of stress (forced immobilization) in female mice deprived of their gene: stress-induced hypophagia was not observed in mice deprived of 5-HTR4 who present a possible hyperactivity of the hypothalamic-pituitary adrenocortical axis likely offset by a stronger negative feedback. It is therefore likely that the 5-HTR4 contribute to reduce the effects of stress and that the modification of the balance of their activities contribute to a part of the symptoms of patients with anorexia / bulimia.

Cette thèse comporte plusieurs procédures d'estimation non-paramétrique de densité de probabilité.Dans chaque cas les variables d'intérêt ne sont pas observées directement, ce qui est une difficulté majeure.La première partie traite un modèle linéaire mixte où des observations répétées sont disponibles.La deuxième partie s'intéresse aux modèles d'équations différentielles stochastiques à effets aléatoires. Plusieurs trajectoires sont observées en temps continu sur un intervalle de temps commun.La troisième partie se place dans un contexte de bruit multiplicatif.Les différentes parties de cette thèse sont reliées par un contexte commun de problème inverse et par une problématique commune: l'estimation de la densité d'une variable cachée. Dans les deux premières parties la densité d'un ou plusieurs effets aléatoires est estimée. Dans la troisième partie il s'agit de reconstruire la densité de la variable d'origine à partir d'observations bruitées.Différentes méthodes d'estimation globale sont utilisées pour construire des estimateurs performants: estimateurs à noyau, estimateurs par projection ou estimateurs construits par déconvolution.La sélection de paramètres mène à des estimateurs adaptatifs et les risques quadratiques intégrés sont majorés grâce à une inégalité de concentration de Talagrand. Une étude sur simulations de chaque estimateur illustre leurs performances. Un jeu de données neuronales est étudié grâce aux procédures mises en place pour les équations différentielles stochastiques. / This thesis contains several nonparametric estimation procedures of a probability density function.In each case, the main difficulty lies in the fact that the variables of interest are not directly observed.The first part deals with a mixed linear model for which repeated observations are available.The second part focuses on stochastic differential equations with random effects. Many trajectories are observed continuously on the same time interval.The third part is in a full multiplicative noise framework.The parts of the thesis are connected by the same context of inverse problems and by a common problematic: the estimation of the density function of a hidden variable.In the first two parts the density of one or two random effects is estimated. In the third part the goal is to rebuild the density of the original variable from the noisy observations.Different global methods are used and lead to well competitive estimators: kernel estimators, projection estimators or estimators built from deconvolution.Parameter selection gives adaptive estimators and the integrated risks are bounded using a Talagrand concentration inequality.A simulation study for each proposed estimator highlights their performances.A neuronal dataset is investigated with the new procedures for stochastic differential equations developed in this work.

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La prédiction de futurs évènements extrêmes est d’un grand intérêt dans de nombreux domaines tels que l’environnement ou la gestion des risques. Alors que la théorie des valeurs extrêmes univariées est bien connue, la complexité s’accroît lorsque l’on s’intéresse au comportement joint d’extrêmes de plusieurs variables. Un intérêt particulier est porté aux évènements de nature spatiale, définissant le cadre d’un nombre infini de dimensions. Sous l’hypothèse que ces évènements soient marginalement extrêmes, nous focalisons sur la structure de dépendance qui les lie. Dans un premier temps, nous faisons une revue des modèles paramétriques de dépendance dans le cadre multivarié et présentons différentes méthodes d’estimation. Les processus maxstables permettent l’extension au contexte spatial. Nous dérivons la loi en dimension finie du célèbre modèle de Brown- Resnick, permettant de faire de l’inférence par des méthodes de vraisemblance ou de vraisemblance composée. Nous utilisons ensuite des lois asymétriques afin de définir la représentation spectrale d’un modèle plus large : le modèle Extremal Skew-t, généralisant la plupart des modèles présents dans la littérature. Ce modèle a l’agréable propriété d’être asymétrique et non-stationnaire, deux notions présentées par les évènements environnementaux spatiaux. Ce dernier permet un large spectre de structures de dépendance. Les indicateurs de dépendance sont obtenus en utilisant la loi en dimension finie.Enfin, nous présentons une méthode d’estimation non-paramétrique par noyau pour les queues de distributions et l’appliquons à la sélection de modèles. Nous illustrons notre méthode à partir de l’exemple de modèles climatiques. / Projection of future extreme events is a major issue in a large number of areas including the environment and risk management. Although univariate extreme value theory is well understood, there is an increase in complexity when trying to understand the joint extreme behavior between two or more variables. Particular interest is given to events that are spatial by nature and which define the context of infinite dimensions. Under the assumption that events correspond marginally to univariate extremes, the main focus is then on the dependence structure that links them. First, we provide a review of parametric dependence models in the multivariate framework and illustrate different estimation strategies. The spatial extension of multivariate extremes is introduced through max-stable processes. We derive the finite-dimensional distribution of the widely used Brown-Resnick model which permits inference via full and composite likelihood methods. We then use Skew-symmetric distributions to develop a spectral representation of a wider max-stable model: the extremal Skew-t model from which most models available in the literature can be recovered. This model has the nice advantages of exhibiting skewness and nonstationarity, two properties often held by environmental spatial events. The latter enables a larger spectrum of dependence structures. Indicators of extremal dependence can be calculated using its finite-dimensional distribution. Finally, we introduce a kernel based non-parametric estimation procedure for univariate and multivariate tail density and apply it for model selection. Our method is illustrated by the example of selection of physical climate models.

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La stimulation à haute fréquence (SHF) du noyau subthalamique (NST) joue un rôle essentiel chez les patients Parkinsoniens dans l'amélioration des troubles moteurs pour lesquels la dopa-thérapie n'est plus satisfaisante. Tout comme l'administration à long terme de L-DOPA, la SHF du NST, peut aussi, selon l'intensité de stimulation, évoquer des mouvements dyskinétiques. Ces dyskinésies sont considérées comme un phénomène d'apprentissage moteur pathologique, secondaire à une altération de la transmission glutamatergique et sont sous-tendues par des modifications durables d'expression génique, notamment dans le striatum. L'objectif de ce travail de thèse est d'étudier et de comparer les mécanismes moléculaires des dyskinésies induites par la L-DOPA à celles induites par la SHF, en se focalisant plus particulièrement sur la sous unité NR2B des récepteurs NMDA. Dans un premier temps, nous avons montré par immunohistochimie que la sous unité NR2B est hyperphosphorylée dans le NST et l'EP suite à l'induction de dyskinésie par la SHF du NST chez l'animal sain. Ces résultats ont été confirmés par la suite dans un modèle animal de la maladie de Parkinson, le rat 6-OHDA. La comparaison de ces modifications avec celles observées chez le rat 6-OHDA rendus dyskinétique par un traitement chronique à la L-DOPA nous permet de suggérer que l'induction des dyskinésies est associée à une hyperphosphorylation de NR2B au sein d'une voie subthalamo-entopédonculaire alors qu'une activation de NR2B dans le striatum semble être impliquée dans l'expression des dyskinésies. Enfin, nos résultats mettent également en évidence une implication différentielle des deux structures de sorties des ganglions de la base dans les processus akinétiques et dyskinésiogènes. / High frequency stimulation of the subthalamic nucleus (STN-HFS) alleviates parkinsonian motor symptoms and indirectly improves dyskinesia by decreasing L-DOPA requirement. However, inappropriate stimulation can also trigger dyskinetic movements Dyskinesia are thought to be a pathological learning process due to an overactive glutamate transmission within the basal ganglia. Moreover, several molecular changes seem to be involved in this process. The aim of the present study is to compare the molecular mechanisms of dyskinesia induced by L-DOPA and by STN-HFS, by focusing more particularly on the NR2B-containing NMDA receptor. We show by immunohistochemistry that NR2B subunit is hyperphosphorylated within the STN and the EP during a dyskinesiogenic STN-HFS in normal rats. Similar results are obtained from 6-OHDA rats, a model of Parkinson disease. Comparison of these results with those observed in 6-OHDA dyskinetic rats chronically treated with L-DOPA suggest that dyskinesia induction is associated with an hyperphosphorylation of NR2B within a subthalamo-entopeduncular network while activation of NR2B within the striatum seem to be involved in the expression of dyskinesia. A different implication of the two output of the basal ganglia in akinetic and dyskinesiogenic process is also demonstrated. STAR Date de soutenance : 8 juillet 2011 Thèse sur travaux: non