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Dissertation--Universität Tübingen, 12003. / Bibliogr. p. 399-427 et 691-692.

Magisterarbeit--Universität Bamberg, 2006. / Résumé en anglais. Bibliogr. p. 77-80.

Thèse de doctorat : Mathématiques : Bordeaux 1 : 2009. Thèse de doctorat : Mathématiques : Università degli studi (Pise, Italie) : 2009. / Titre provenant de l'écran-titre.

Mémoire (M.Eng.)--Université du Québec à Chicoutimi, 1995. / Document électronique également accessible en format PDF. CaQCU

Ce projet a pour but d'examiner l'influence à grande échelle des vents en provenance des noyaux actifs de galaxies (NAG) sur l'enrichissement en métaux du milieu intergalactique. Un modèle semi-analytique de vents de NAG anisotropes est implémenté dans des simulations à N-corps suivant un modèle cosmologique ACDM. Les NAG évoluent dans une boîte de dimension (128 h-1Mpc)3, à partir d'un décalage vers le rouge initial z = 24 jusqu'à un décalage vers le rouge final de z = 0, en utilisant une fonction de luminosité observationnelle des quasars afin d'obtenir leur distribution en décalage vers le rouge et en luminosité, et un modèle analytique pour décrire l'expansion de leurs vents. Le volume enrichi en métaux par les vents anisotropes de la population cosmologique de NAG est calculé et analysé au cours du temps de Hubble. Le volume enrichi obtenu est relativement faible à z > 2.5 et croît rapidement par la suite jusqu'à z = 0. Les vents de NAG enrichissent une fraction de 0.65 - 1.0 du volume cosmologique total à l'époque actuelle, pour différentes valeurs des paramètres de notre modèle. Les vents plus anisotropes enrichissent préférentiellement les régions de faible densité, et ce, de façon plus accentuée à haut décalage vers le rouge et moindre à faible décalage vers le rouge.

Les ganglions de la base (GB) sont formés de structures sous-corticales essentielles à un comportement psychomoteur normal. Le dérèglement d’une seule de ces composantes provoque un comportement moteur inadapté qui peut être très handicapant. La maladie de Parkinson est la pathologie neurodégénérative la plus fréquente affectant les GB. Elle est principalement caractérisée par la dégénérescence progressive des neurones dopaminergiques (DA) de la substance noire pars compacta provoquant l’apparition de symptômes moteurs tels que la bradykinésie, la rigidité musculaire et le tremblement au repos. Cependant, le bouleversement majeur de l’innervation DA des GB conduit également à plusieurs autres changements neuroadaptatifs et compensatoires. Les travaux de recherche décrits dans cette thèse traitent de plusieurs de ces changements qui affectent la microcircuiterie des ganglions de la base et qui se produisent en marge de la perte massive des neurones DA. Tout d’abord, une étude portant sur l’innervation à sérotonine (5-HT) des ganglions de la base en condition normale et effectuée à partir de cerveaux post-mortem humains sera présentée. Cette étude immunohistochimique a permis de décrire la trajectoire qu’empruntent les faisceaux d’axones 5-HT en provenance des noyaux du raphé du tronc cérébral afin d’innerver les différentes composantes des GB. Ensuite, une description plus précise de l’arborisation axonale unitaire des neurones 5-HT provenant du noyau raphé dorsal chez le rat sera apportée. L’injection par microiontophorèse d’un traceur antérograde a permis de marquer et de reconstruire en trois dimensions l’arborisation axonale complète de plusieurs neurones, mettant ainsi en lumière l’hétérogénéité des projections 5-HT ascendantes. Les études seront ensuite présentées ont été effectuées à partir de modèles animaux de la maladie de Parkinson et mettent en valeur d’importants changements compensatoires. Ces travaux ont permis d’identifier de nouveaux phénomènes neuroadaptatifs concernant l’innervation DA et 5-HT du striatum et du globus pallidus (GP) suite à une lésion DA chez le singe cynomolgus (Macaca fascicularis). L’immunohistochimie combinée à une méthode quantitative stéréologique a conduit à mettre en évidence un bourgeonnement important des axones 5-HT dans le striatum ainsi que dans le GP. Une description précise en microscopie électronique de la structure morphologique fine suggère que les nouvelles varicosités axonales 5-HT retrouvées dans le striatum sont fonctionnelles et présentent davantage de contacts synaptiques, en lien avec un phénomène de bourgeonnement axonal. Contrairement à la dénervation DA massive du striatum, nos résultats indiquent une augmentation de près de dix fois le nombre d’axones DA dans le segment interne du GP. Finalement, des reconstructions du domaine somatodendritiques de neurones du striatum effectuées suite à l’injection intracellulaire de fluorophores ont mis en lumière un nouveau sous-type de neurones de projection du striatum. Ces injections effectuées chez un modèle murin de la maladie de Parkinson nous permettent de conclure que ce sous-type de neurones est affecté différemment par une dénervation DA. Dans l’ensemble, les travaux présentés dans cette thèse soulèvent l’importance de l’innervation DA et 5-HT dans le fonctionnement normal des GB, ainsi que les changements neuroadaptatifs qui surviennent dans la maladie de Parkinson. La description précise de ces changements morphologiques doit être prise en compte afin de mieux comprendre l’expression des symptômes moteurs et non-moteurs de la maladie de Parkinson et expliquer l’apparition des dyskinésies qui surviennent chez une vaste majorité des patients parkinsoniens suite à l’administration quotidienne de L-Dopa, principal traitement pharmacologique de la maladie. / The basal ganglia are a set of subcortical structures involved in psychomotor behaviour. Parkinson’s disease is the most common neurodegenerative disorder affecting the basal ganglia. The slow and progressive degeneration of dopamine (DA) neurons located in the substantia nigra pars compacta leads to disabling motor symptoms such as bradykinesia, resting tremor and rigidity. This work aims at describing the compensatory mechanisms affecting other neuronal systems and designed to compensate for the massive loss of the DA innervation of the basal ganglia. The thesis begins with a post-mortem human study of the main serotonin (5-HT) pathways arising from the raphe nuclei and innervating the different basal ganglia components in normal condition. The next chapter contains a morphological study providing the first detailed description of single axons arising from the dorsal raphe nucleus (DRN) in rats. In order to achieve our goal, under electrophysiological guidance, microiontophoretic tracer injections of an anterograde tracer were placed in the DRN to provide three-dimensional axonal reconstructions of single 5-HT neurons. Other studies presented were performed in animal models of Parkinson’s disease and brought to light new compensatory mechanisms involving the 5-HT and DA innervation of the basal ganglia. Two articles contain data on major neuroadaptative changes of DA and 5-HT innervation of the striatum and the globus pallidus (GP), following a DA lesion in cynomolgus monkeys (Macaca fascicularis). Immunohistochemistry combined to unbiased quantitative approaches indicate an important sprouting of 5-HT axons in the monkey striatum and GP. Interestingly, in contrast to the massive striatal DA denervation, we report a ten-time increase of the number of DA axons in the GP internal segment of parkinsonian monkeys. Electron microscopy study suggests that the newly-formed 5-HT axon varicosities observed in the striatum establish more synapses after DA lesion, in line with the sprouting of 5-HT axons. The last chapter contains a meticulous morphological study of a peculiar population of medium spiny neurons endowed with a dendritic arborization that is less affected by DA lesion in mice. In summary, studies presented in this doctoral thesis shed a new light on some of the compensatory mechanisms observed in different basal ganglia components and designed to cope for the massive loss of DA neurons that characterize Parkinson’s disease. The compensatory mechanisms outlined in this work should be taken into account to better understand the expression of motor and non-motor symptoms as well as the expression of dyskinesia induced by long-term pharmacological treatment with L-Dopa.

Le développement du système nerveux comprend plusieurs phases : neurogénèse, migration cellulaire, croissance des neurites, synaptogénèse et raffinement synaptique. Cette dernière étape de remodelage est cependant mal connue au niveau des mécanismes cellulaires et synaptiques. Par des enregistrements cellulaires en configuration cellule entière voltage imposé, nous avons caractérisé la maturation synaptique de la fibre lemniscale du système somato-sensoriel des vibrisses chez la souris. Nous avons démontré que les neurones du noyau ventral-postérieur-médian (VPM) du thalamus chez une souris âgée de 7 à 9 jours post-natals (JPN) sont innervés par environ 8 fibres et que ce nombre diminue entre 1 et 3 (moyenne de 1.4) après la troisième semaine post-natale (PN). Cette diminution d'innervation sensorielle démontre que la maturation des fibres lemniscales comprend une élimination de synapses. De plus, cette période d'élimination s'accompagne de plusieurs changements synaptiques tels une augmentation du ratio des réponses AMPA/NMDA (Alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-ioxyzole-4-propionic acid (AMPA); N-methyl-D-asparate (NMDA)), une diminution du temps de descente et de la sensibilité à l'ifenprodil (antagoniste des sous-unité NR2B) des réponses NMDA, une augmentation dans la force des premières réponses AMPA et une augmentation du maximum des réponses AMPA et NMDA. La rectification des courants AMPA entrants et la plasticité synaptique à court terme (indice de probabilité de relâchement) ne changent pas au cours de cette période. De manière surprenante, la privation d'expérience sensorielle n'affecte pas l'élimination des synapses ainsi que les changements synaptiques de cette période développementale.

Thèse (Ph.D.) -- Université Laval, 1997. / Bibliogr.: f. 225-294. Publié aussi en version électronique.

The striatum represents the main input nucleus of the basal ganglia, a system of subcortical nuclei critically involved into motor control and motivational processes and altered in several conditions such as Parkinson’s diseases or drug addiction. The projection neurons of the striatum are GABAergic (γ-aminobutyric acid) medium-sized spiny neurons (MSNs), and account for the large majority of striatal neurons, while interneurons represent about 10% of striatal cells. The MSNs are subdivided into two subpopulations that form two main efferent pathways: the striatonigral and striatopallidal neurons. The striatonigral MSNs project to the entopeduncular nucleus (EP) and substancia nigra pars reticulata (SNr) (direct pathway) and co-express dopamine D1 receptors (D1R) and substance P neuropeptide (SP). On the other hand, striatopallidal MSNs project to the lateral globus pallidus (LGP) (indirect pathway) and co-express dopamine D2 receptor (D2R), adenosine A2A receptor (A2AR) and enkephalin (Enk). The D1R striatonigral and D2R striatopallidal MSNs are equal in number and shape and are mosaically distributed through all the striatum. The dorsal striatum is mainly involved in motor control and learning while the ventral striatum is crucial for motivational processes. In view of the still debating respective functions of projection D2R-striatopallidal and D1R-striatonigral neurons and striatal interneurons, both in motor control and learning of skills and habits but also in more cognitive processes such as motivation, we were interested in the development of models allowing the removal of selective striatum neuronal populations in adult animal brain. Because of the mosaical organisation of the striatum, a targeting of specific neuronal type, with techniques such as chemical lesions or surgery, is still impossible. Taking advantage of new transgenic approaches, the goal of the present work was to generate and/or to initiate the characterization of genetic models in which a selective subtype of striatal neuron can be ablated in an inducible way. We used a transgenic approach in which mice express a monkey diphtheria toxin (DT) receptor (DTR) in D2R-striatopallidal or D1R-striatonigral neurons. Local stereotactic injections of DT can then induce selective neuronal ablation in functionally different striatal areas.<p>We first investigated functions of D2R-striatopallidal neurons in motor control and drug reinforcement by their selective ablation in the entire striatum or restricted to the ventral striatum. This DTR strategy produced selective D2R striatopallidal MSN ablation with integrity of the other striatal neurons as well as the striatal dopaminergic function. D2R MSN ablation in the entire striatum induced permanent hyperlocomotion while ventral striatum-restricted ablation increased amphetamine place preference.<p>We next compared respective roles of D2R-striatopallidal and D1R-striatonigral neurons in motor control and skill learning in functionally different striatum subregions.<p>Finally, to target nitrergic interneurons of the striatum, we developed a bacterial artificial chromosome genetic strain in which the cre-recombinase expression is under the control of the neuronal nitric oxide gene promoter.<p><p>Altogether, those results show that DTR expression and DT local injections is an efficient and flexible strategy to ablate selective striatum neuronal types with spatial resolution. We provide the first direct experimental evidences that D2R striatopallidal neurons inhibit both locomotor and drug-reinforcement processes and that D2R and D1R MSNs in different striatum subregions have distinct functions in motor control and motor skill learning. Those results strongly support a cell-type and topographic functional organization of the striatum and underscore the need for characterization of the specific cellular and molecular modifications that are induced in D2R and D1R MSNs during drug-reinforcement or procedural learning.<p> / Doctorat en Sciences médicales / info:eu-repo/semantics/nonPublished