De nouvelles technologies, notamment les puces à adn, multiplient la quantité de données disponibles pour la biologie moléculaire. dans ce contexte, des méthodes informatiques et mathématiques sont activement développées pour extraire le plus d'information d'un grand nombre de données. en particulier, le problème d'inférence de réseaux de régulation génique a été abordé au moyen de multiples modèles mathématiques et statistiques, des plus basiques (corrélation, modèle booléen ou linéaire) aux plus sophistiqués (arbre de régression, modèles bayésiens avec variables cachées). malgré leurs qualités pour des problèmes similaires, les modèles à noyaux ont été peu utilisés pour l'inférence de réseaux de régulation génique. en effet, ces méthodes fournissent en général des modèles difficiles a interpréter. dans cette thèse, nous avons développé deux façons d'obtenir des méthodes à noyaux interprétables. dans un premier temps, d'un point de vue théorique, nous montrons que les méthodes à noyaux permettent d'estimer, a partir d'un ensemble d'apprentissage, une fonction de transition et ses dérivées partielles de façon consistante. ces estimations de dérivées partielles permettent, sur des exemples réalistes, de mieux identifier le réseau de régulation génique que des méthodes standards. dans un deuxième temps, nous développons une méthode à noyau interprétable grâce à l'apprentissage à noyaux multiples. ce modèle fournit des résultats du niveau de l'état de l'art sur des réseaux réels et des réseaux simulés réalistes. / New technologies in molecular biology, in particular dna microarrays, have greatly increased the quantity of available data. in this context, methods from mathematics and computer science have been actively developed to extract information from large datasets. in particular, the problem of gene regulatory network inference has been tackled using many different mathematical and statistical models, from the most basic ones (correlation, boolean or linear models) to the most elaborate (regression trees, bayesian models with latent variables). despite their qualities when applied to similar problems, kernel methods have scarcely been used for gene network inference, because of their lack of interpretability. in this thesis, two approaches are developed to obtain interpretable kernel methods. firstly, from a theoretical point of view, some kernel methods are shown to consistently estimate a transition function and its partial derivatives from a learning dataset. these estimations of partial derivatives allow to better infer the gene regulatory network than previous methods on realistic gene regulatory networks. secondly, an interpretable kernel methods through multiple kernel learning is presented. this method, called lockni, provides state-of-the-art results on real and realistically simulated datasets.

Les charbons actifs sont largement utilisés comme adsorbants pour l’élimination des composés indésirables de l’eau. Ce travail a pour objectif d’évaluer et d’optimiser l’utilisation d’un charbon activé issu de noyaux de dattes comme un matériau adsorbant, pour éliminer de l’eau et des les sols contaminés les cations métalliques comme : Cd2+, Pb2+, Cu2+, Zn2+, Ni2+ et Arsenic. Ce charbon actif a été également imprégné de ferrihydrite pour améliorer l’adsorption des éléments métalliques. La première étape consistait à préparer et à déterminer les caractéristiques physicochimiques en utilisant plusieurs techniques notamment la diffraction aux rayons X, l’analyse chimique par ICP-AES, la spectroscopie IRTF, la microscopie électronique à balayage et la surface spécifique. Les études cinétiques montrent que l’équilibre d’adsorption des polluants métalliques est atteint au bout deux heures pour les supports testés. Les modèles d'adsorption de Langmuir et de Freundlich ont permis de faire une description des isothermes d'adsorption, l’ordre d’affinité pour les deux supports est le suivant : Pb2+ > Cd2+ > Cu2+ > Ni2+ > Zn2+. Le procédé a été utilisé pour traiter les effluents chargés en métaux lourds d’une usine de traitement de surface de la région de Sfax. L’immobilisation chimique est une technique de traitement des sols contaminés, qui consiste à utiliser des amendements minéraux pour réduire la mobilité des métaux dans des matrices solides contaminées. Cette méthode a été testée avec nos charbons actifs sur des sols contaminés. La biodisponibilité des métaux pour des plantes cultivées, au niveau des sols amendés ou non par les différents charbons actifs, a été étudiée. / This work aims to evaluate and optimize the use of an activated carbon derived from date stones as an adsorbent material to remove Cd2+, Pb2+, Cu2+, Zn2+ and Ni2+. This material was also used for retention of arsenic (III). The same activated carbon was impregnated with ferrihydrite and also used for the adsorption of these metallic elements. The first stage consisted in preparing and determining the physic-chemical characteristics of materials using several methods including X-ray diffraction, chemical analysis, infrared spectroscopy, electron microscopy and specific surface area. The batch adsorption studies were carried out for several metal ions, namely Cd2+, Pb2+, Cu2+, Zn2+ and Ni2+. The adsorption equilibrium was reached at the end 120 minutes for the two prepared adsorbent. The metal experimental data fitted well with the Langmuir and Freundlich adsorption model. The based maximum adsorption capacities (qm) affinity order corresponds to Pb2+ > Cd2+ > Cu2+ > Ni2+ > Zn2+ for both activated carbon and impregnated activated carbon. One of the possible implementation of this process consists in metals laden plating factory effluents treatment. Understanding how the metals are immobilized at the molecular level is critical for formulating effective metal containment strategies, such as chemical immobilization. In this work, exchangeable metal contents and metal accumulation by plants in a contaminated soil, untreated or amended with activated carbon, were investigated.

Les méthodes à noyaux ont été beaucoup utilisées pour transformer un jeu de données initial en les envoyant dans un espace dit « à noyau » ou RKHS, pour ensuite appliquer une procédure statistique sur les données transformées. En particulier, cette approche a été envisagée dans la littérature pour tenter de rendre un modèle probabiliste donné plus juste dans l'espace à noyaux, qu'il s'agisse de mélanges de gaussiennes pour faire de la classification ou d'une simple gaussienne pour de la détection d'anomalie. Ainsi, cette thèse s'intéresse à la pertinence de tels modèles probabilistes dans ces espaces à noyaux. Dans un premier temps, nous nous concentrons sur une famille de noyaux paramétrée - la famille des noyaux radiaux gaussiens - et étudions d'un point de vue théorique la distribution d'une variable aléatoire projetée vers un RKHS correspondant. Nous établissons que la plupart des marginales d'une telle distribution est asymptotiquement proche d'un « scale-mixture » de gaussiennes - autrement dit une gaussienne avec une variance aléatoire - lorsque le paramètre du noyau tend vers l'infini. Une nouvelle méthode de détection d'anomalie utilisant ce résultat théorique est introduite.Dans un second temps, nous introduisons un test d'adéquation basé sur la Maximum Mean Discrepancy pour tester des modèles gaussiens dans un RKHS. En particulier, notre test utilise une procédure de bootstrap paramétrique rapide qui permet d'éviter de ré-estimer les paramètres de la distribution gaussienne à chaque réplication bootstrap. / Kernel methods have been extensively used to transform initial datasets by mapping them into a so-called kernel space or RKHS, before applying some statistical procedure onto transformed data. In particular, this kind of approach has been explored in the literature to try and make some prescribed probabilistic model more accurate in the RKHS, for instance Gaussian mixtures for classification or mere Gaussians for outlier detection. Therefore this thesis studies the relevancy of such models in kernel spaces.In a first time, we focus on a family of parameterized kernels - Gaussian RBF kernels - and study theoretically the distribution of an embedded random variable in a corresponding RKHS. We managed to prove that most marginals of such a distribution converge weakly to a so-called ''scale-mixture'' of Gaussians - basically a Gaussian with a random variance - when the parameter of the kernel tends to infinity. This result is used in practice to device a new method for outlier detection.In a second time, we present a one-sample test for normality in an RKHS based on the Maximum Mean Discrepancy. In particular, our test uses a fast parametric bootstrap procedure which circumvents the need for re-estimating Gaussian parameters for each bootstrap replication.

Thèse (M.Sc.)--Université Laval, 2007. / Bibliogr.: f. [59-66]. Publié aussi en version électronique dans la Collection Mémoires et thèses électroniques.

Thèse (Ph.D.) -- Université Laval, 2003. / Bibliogr.: f. [375]-393. Publié aussi en version électronique.

Tableau d’honneur de la Faculté des études supérieures et postdoctorales, 2004-2005 / Le noyau réticulaire thalamique (RE) est une structure qui engendre des fuseaux, une oscillation bioélectrique de marque pendant les stades précoces du sommeil. De multiples propriétés neuronales, intrinsèques et synaptiques, sont impliquées dans la génération, la propagation, le maintien et la terminaison des ondes en fuseaux. D’un autre côté, ce rythme constitue un état spécial de l’activité du réseau qui est généré par le réseau lui-même et affecte les propriétés cellulaires du noyau RE. Cette étude se concentre sur ces sujets: comment les propriétés cellulaires et les propriétés du réseau sont inter-reliées et interagissent pour engendrer les ondes fuseaux dans les neurones du RE et leurs cibles, les neurones thalamocorticaux. La présente thèse fournit de nouvelles évidences montrant le rôle fondamental joué par les neurones du noyau RE dans la genèse des ondes en fuseaux, dû aux synapses chimiques établies par ces neurones. La propagation et la synchronisation de l’activité sont modulées par les synapses électriques entre les neurones réticulaires thalamiques, mais aussi par les composantes dépolarisantes secondaires des réponses synaptiques évoquées par le cortex. De plus, la forme générale et la terminaison des oscillations thalamiques sont probablement contrôlées en grande partie par les neurones du RE, lesquels expriment une conductance intrinsèque leurs procurant une membrane avec un comportement bistable. Finalement, les oscillations thalamiques en fuseaux sont aussi capables de moduler les propriétés membranaires et l’activité des neurones individuels du RE. / The thalamic reticular nucleus (RE) is a key structure related to spindles, a hallmark bioelectrical oscillation during early stages of sleep. Multiple neuronal properties, both intrinsic and synaptic, are implicated in the generation, propagation, maintenance and termination of spindle waves. On the other hand, this rhythm constitutes a special state of network activity, which is generated within, and affects single-cell properties of the RE nucleus. This study is focused on these topics: how cellular and network properties are interrelated and interact to generate spindle waves in the pacemaking RE neurons and their targets, thalamocortical neurons. The present thesis provides new evidence showing the fundamental role played by the RE nucleus in the generation of spindle waves, due to chemical synapses established by its neurons. The propagation and synchronization of activity is modulated by electrical synapses between thalamic reticular neurons, but also by the secondary depolarizing component of cortically-evoked synaptic responses. Additionally, the general shaping and probably the termination of thalamic oscillations could be controlled to a great extent by RE neurons, which express an intrinsic conductance endowing them with membrane bistable behaviour. Finally, thalamic spindle oscillations are also able to modulate the membrane properties and activities of individual RE neurons.

La sérotonine (5-hydroxytryptamine, 5-HT) est présente dans toutes les principales régions du cerveau et ce neurotransmetteur joue un rôle important dans une kyrielle de tâches cognitives et comportementales. Parmi les structures densément innervées par la 5-HT, on retrouve les ganglions de la base. Bien que l'on sache comment les axones à 5-HT innervent les ganglions de la base chez l'animal, ce sujet n'a fait l'objet d'aucune étude détaillée chez l'humain. Nous avons donc tenté de dégager le patron d'innervation à 5-HT des ganglion de la base chez l'homme. L'innervation de ces structures est très hétérogène; le noyau caudé est peu innervé comparativement au putamen et au pallidum, alors que le noyau sous-thalamique affiche un gradient décroissant le long de l'axe médiolatéral. La présente étude nous a permis de présenter une image très précise du patron de l'innervation à 5-HT des ganglions de la base chez l'homme.

La recherche thérapeutique a de plus en plus recours à des techniques de modélisation, dites de criblage virtuel, visant à corréler la structure d'une molécule avec ses propriétés biologiques. En particulier, l'utilisation de modèles prédictifs quantifiant la toxicité d'une molécule ou son activité vis à vis d'une cible thérapeutique, permet de réduire de manière considérable le temps et les coûts nécessaires à la mise au point de nouveaux médicaments. Nous nous proposons d'aborder ce problème dans le cadre des méthodes à noyaux, qui permettent de construire de tels modèles de manière efficace dès lors que l'on dispose d'une fonction noyau mesurant la similarité des objets que l'on considère. Plus particulièrement, l'objet de cette thèse est de définir de telles fonctions noyaux entre structures bi- et tri-dimensionnelles de molécules. D'un point de vue méthodologique, ce problème se traduit respectivement comme celui de comparer des graphes représentant les liaisons covalentes des molécules, ou des ensembles d'atomes dans l'espace. Plusieurs approches sont envisagées sur la base de l'extraction et la comparaison de divers motifs structuraux qui permettent d'encoder les groupes fonctionnels des molécules à différents niveaux de résolution. Les validations expérimentales suggèrent que cette méthodologie est une alternative prometteuse aux approches classiques en criblage virtuel.

La mise en oeuvre des approches de population en PK devient systématique aussi bien en milieu industriel qu'en milieu clinique. Ces approches visent à décrire et à quantifier la variabilité interindividuelle en termes de statistiques. L'information obtenue est un élément essentiel car, utilisée dans un critère Bayésien permet l'estimation des paramètres pharmacocinétiques d'un nouvel individu, conduisant dans un contexte clinique à une adaptation rigoureuse de la posologie. L'implémentation des approches non-paramétriques des noyaux et le développement d'une nouvelle procédure d'individualisation de posologie sont les deux contributions principales de ce travail. La description de la variabilité a été abordée par la méthode en deux étapes. Dans le contexte multidimensionnel avec erreurs normales et hétéroscédastiques, nous avons mis en oeuvre différents estimateurs à noyaux "naïfs" et de déconvolution. Le lissage optimal des noyaux a été calculé à l'aide de la validation croisée des moindres carrés. Par ailleurs,nous avons développé les nomogrammes cinétiques en tant que nouvel outil d'individualisation posologique. Etant donné une concentration cible à l'état stationnaire, ces nomogrammes sont construits comme une collection de profils pharmacocinétiques "spécifiques" obtenus après administrations répétées d'un "protocole d'identification". Les graphes obtenus divisent l'espace "temps-concentration" en plusieurs domaines dont chacun correspond à une dose ajustée. Les différents calculs et développements ont été réalisés en utilisant le logiciel Matlab®. Le sélecteur de lissage fournit de bonnes performances et l'implémentation des estimateurs à noyaux précités s'est faite avec succès. Par ailleurs, l'évaluation des performances en termes d'ajustement des doses de Sirolimus® par les nomogrammes cinétiques, que ce soit dans l'étude de simulation ou en clinique, a montré la simplicité et la fiabilité de la procédure. Elle semble efficace même chez les patients dont les caractéristiques pharmacocinétiques varient temporellement. Les estimateurs non-paramétriques à noyaux mis en oeuvre permettent de décrire fidèlement des formes atypiques de la distribution des paramètres pharmacocinétiques, objectif difficilement atteignable avec les approches paramétriques en une seule étape. En clinique, les nomogrammes cinétiques proposés en tant qu'outil d'individualisation de posologie directement disponible au chevet du patient représentent une alternative intéressante aux procédures Bayésiennes traditionnelles. / Population pharmacokinetic approaches become nowadays systematic in both industry and clinical settings. The purpose of these studies is to describe and quantify statistically the interindividual variability.The reliability of the obtained information is fundamental because when used in a Bayesian criterion allows the estimation of individual pharmacokinetic parameters, which could lead to appropriate individual dosage regimens. The implementation of nonparametric kernel density estimators and the development of a new toolassisting individualization of dosage regimens are the main contributions in this thesis. A two-stage method was used in the multivariate context with normal heteroscedastic erors. To describe the variability of pharmacokinetic parameters, we implemented nonparmetric "naive" and deconvolution kernel density estimators. Least-squares cross valdation was used to calculate the optimal smoothing parameter for kernel estimators. Moreover, to assist individualization of drug regimens, we developed the kinetic nomograms. They involve collection of concentration-time following repeated administrations of a fixed "identification protocol" and targeting a given steady-state concentration. The profiles divide the concentration-time space into several areas, each of them corresponding to a given adjusted drug dose. All calculations were performed by use ofMatlab® software. The selector of least-squares cross validation provides good performances and implementation of the above kernel estimators was sucessful. Otherwise, performance evaluation in terms of dose adjustement of Sirolimus® by kinetic nomograms, in both simulation and clinical study, showed simplicity and reliability of the new procedure. It provides adequate dosage adjustement even for drugs that exhibit large intra-individual variability. Implemented nonparametric kernel estimators accurately described the interindividual pharmacokinetic variability, which is difficult to achieve when classical single-stage parametric approaches are used. In the clinical context, kinetic nomograms rendered the individual adjustement of dosage regimen a simplified bedside application. They are interesting alternatives to the cumbersome Bayesian procedure.

Les méthodes à noyaux désignent une famille récente d'outils d'analyse de données, pouvant être utilisés dans une grande variété de tâches classiques comme la classification ou la régression. Ces outils s'appuient principalement sur le choix a priori d'une fonction de similarité entre paires d'objets traités, communément appelée "noyau'' en apprentissage statistique et analyse fonctionnelle. Ces méthodes ont récemment gagné en popularité auprès des praticiens par leur simplicité d'utilisation et leur performance. Le choix d'un noyau adapté à la tâche traitée demeure néanmoins un problème épineux dans la pratique, et nous proposons dans cette thèse plusieurs noyaux génériques pour manipuler des objets structurés, tels que les séquences, les graphes ou les images. L'essentiel de notre contribution repose sur la proposition et l'étude de différents noyaux pour nuages de points ou histogrammes, et plus généralement de noyaux sur mesures positives. Ces approches sont principalement axées sur l'utilisation de propriétés algébriques des ensembles contenant les objets considérés, et nous faisons ainsi appel pour une large part à la théorie des fonctions harmoniques sur semigroupes. Nous utilisons également la théorie des espaces de Hilbert à noyau reproduisant dans lesquels sont plongées ces mesures, des éléments d'analyse convexe ainsi que plusieurs descripteurs de ces mesures utilisés en statistiques ou en théorie de l'information, comme leur variance ou leur entropie. En considérant tout objet structuré comme un ensemble de composants, à l'image d'une séquence transformée en un ensemble de sous-séquences ou d'images en ensembles de pixels, nous utilisons ces noyaux sur des données issues principalement de la bioinformatique et de l'analyse d'images, en les couplant notamment avec des méthodes discriminantes comme les machines à vecteurs de support. Nous terminons ce mémoire sur une extension de ce cadre, en considérons non plus chaque objet comme un seul nuage de point, mais plutôt comme une suite de nuages emboîtés selon un ensemble d'évènements hierarchisés, et aboutissons à travers cette approche à une famille de noyaux de multirésolution sur objets structurés.