<p>The recognition that supportive mechanical ventilation can also damage the lung, the so called ventilation induced lung injury (VILI), has revived the more than 40 year long debate on the optimal level of PEEP to be used. It is established that the prevention of VILI improves patient outcome and that PEEP exerts protective effects by preventing unstable diseased alveoli from collapsing. Therefore, the term “open lung PEEP” (OL-PEEP) has been introduced as the end-expiratory pressure that keeps the lung open after its collapse has been eliminated by an active lung recruitment manoeuvre. The determination of such an optimal level of PEEP under clinical circumstances is difficult and remains to be investigated.</p><p>The aim of this study was to investigate the usefulness of breath by breath monitoring of dynamic compliance (Cdyn) as a clinical means to identify OL-PEEP at the bedside and to demonstrate the improvement in lung function resulting from its application.</p><p>In a porcine lung lavage model of acute lung injury PEEP at maximum Cdyn during a decremental PEEP trial after full lung recruitment was related to the onset of lung collapse and OL-PEEP could be found 2 cmH₂O above this level Ventilation at OL-PEEP was associated with improved gas exchange, efficiency of ventilation, lung mechanics and less than 5% collapse on CT scans. In addition, dead space, especially its portion related to alveolar gas changed characteristically during recruitment, PEEP titration and collapse thereby helping to identify OL-PEEP.</p><p>The beneficial effects of OL-PEEP on lung function and mechanics was demonstrated in a porcine model of VILI. OL-PEEP improved lung function and mechanics when compared to lower or higher levels prior to or after lung recruitment. By using electrical impedance tomography it could be shown that PEEPs within the range of 14 to 22 cmH₂O resulted in a similar redistribution of both ventilation and perfusion to the dorsal regions of the lung. OL-PEEP resulted in the best regional and global matching of ventilation and perfusion explaining the drastic improvements in gas exchange. Also regional compliance was greatly improved in the lower half of the lung as compared to all other situations.</p><p>In ARDS patients OL-PEEP could be identified applying the same protocol. The physiological changes described could now be reproduced and maintained during a four hours study ventilation period in real patients at four study centres.</p><p>In conclusion, the usefulness of dynamic compliance for identifying open lung PEEP during a decremental PEEP trial was demonstrated under experimental and clinical conditions. This PEEP should then be used as an essential part of any lung protective ventilation strategy. The impact of ventilating ARDS patients according to the principles described in these studies on outcome are currently being evaluated in an international randomized controlled trial.</p>

The recognition that supportive mechanical ventilation can also damage the lung, the so called ventilation induced lung injury (VILI), has revived the more than 40 year long debate on the optimal level of PEEP to be used. It is established that the prevention of VILI improves patient outcome and that PEEP exerts protective effects by preventing unstable diseased alveoli from collapsing. Therefore, the term “open lung PEEP” (OL-PEEP) has been introduced as the end-expiratory pressure that keeps the lung open after its collapse has been eliminated by an active lung recruitment manoeuvre. The determination of such an optimal level of PEEP under clinical circumstances is difficult and remains to be investigated. The aim of this study was to investigate the usefulness of breath by breath monitoring of dynamic compliance (Cdyn) as a clinical means to identify OL-PEEP at the bedside and to demonstrate the improvement in lung function resulting from its application. In a porcine lung lavage model of acute lung injury PEEP at maximum Cdyn during a decremental PEEP trial after full lung recruitment was related to the onset of lung collapse and OL-PEEP could be found 2 cmH2O above this level Ventilation at OL-PEEP was associated with improved gas exchange, efficiency of ventilation, lung mechanics and less than 5% collapse on CT scans. In addition, dead space, especially its portion related to alveolar gas changed characteristically during recruitment, PEEP titration and collapse thereby helping to identify OL-PEEP. The beneficial effects of OL-PEEP on lung function and mechanics was demonstrated in a porcine model of VILI. OL-PEEP improved lung function and mechanics when compared to lower or higher levels prior to or after lung recruitment. By using electrical impedance tomography it could be shown that PEEPs within the range of 14 to 22 cmH2O resulted in a similar redistribution of both ventilation and perfusion to the dorsal regions of the lung. OL-PEEP resulted in the best regional and global matching of ventilation and perfusion explaining the drastic improvements in gas exchange. Also regional compliance was greatly improved in the lower half of the lung as compared to all other situations. In ARDS patients OL-PEEP could be identified applying the same protocol. The physiological changes described could now be reproduced and maintained during a four hours study ventilation period in real patients at four study centres. In conclusion, the usefulness of dynamic compliance for identifying open lung PEEP during a decremental PEEP trial was demonstrated under experimental and clinical conditions. This PEEP should then be used as an essential part of any lung protective ventilation strategy. The impact of ventilating ARDS patients according to the principles described in these studies on outcome are currently being evaluated in an international randomized controlled trial.

Einleitung: Trotz jahrzehntelanger Forschung bleibt die lungenprotektive Beatmung bei Menschen mit Lungenkontusion und daraus resultierendem ARDS ein kontrovers diskutiertes Thema. Als bisheriger Goldstandard gilt das ARDSnet Protokoll. Es zeichnet sich durch ein niedriges Tidavolumen (6ml/kg), einen maximal zu erreichenden Plateaudruck von 30cmH2O und tabellarisch festgelegten Kombinationen von Positivem Endexspiratorischen Druck (PEEP) und Inspiratorischer Sauerstoffkonzentration (FiO2) aus. Die Generierung einer akzeptablen Oxygenierung bei minimaler Volu- und Barotraumabelastung ist das Ziel. Im Gegensatz dazu steht das OPEN LUNG Konzept (OLC), bei welchem zu Beginn der Therapie ein Rekrutierungsmanöver zum Öffnen aller Alveolen durchgeführt wird. Anschließend erfolgt die Beatmung mit titriertem, hohem PEEP Niveau, sodass die Lunge offen gehalten werden kann. Tidalvolumen und Sauerstoffpartialdruck werden so gering wie möglich eingestellt. Ziele der Arbeit: Ein Ziel dieser Arbeit war es, auf histologischer Basis zu evaluieren, ob es einen beatmungsassoziierten Unterschied der Lungenschädigung nach experimentell erfolgtem Thoraxtrauma am Modell Schwein gibt. Darüber hinaus sollten als zweites Ziel dieser Arbeit zwei histologische Analysemethoden in ihrer Anwendbarkeit überprüft und miteinander verglichen werden. Tiere, Material und Methoden: Als Versuchstiere gingen 17 weibliche, 10-12 Wochen alte Schweine der Deutschen Landrasse in den Versuch ein. Nach experimentell induziertem Thoraxtrauma (Fallrohr-assoziiert) wurden die Tiere in zwei Beatmungsgruppen randomisiert und über 24 Stunden nach ARDSnet oder OLC Protokoll beatmet. Nach erfolgter Euthanasie der Tiere am Ende des Versuches wurden Lungenproben aus insgesamt 9 Arealen der Lobi caudales (rechts dorsal, rechts medial, rechts ventral, rechts Kontusion, rechts Randkontusion, links dorsal, links medial, links ventral und links Contre Coup) gewonnen und fixiert. Als Analysemethoden standen der DAD Score (semiquantitative Analyse) und ein für diese Arbeit entwickelter Grid Score, der an Hand eines Punktegrids die Auswertung der Präparate erweitern und verfeinern sollte, zur Verfügung. Die statistische Auswertung des Datenpools erfolgte durch die Anwendung des Kolmororov-Smirnov-Tests, gefolgt von dem Mann-Whitney-U-Test (p<0,05). Für die Analyse der Interobserver- und Intraobserver-Übereinstimmung wurde die Bland-Altman-Methode genutzt. Ergebnisse: Es konnte ein klarer Unterschied im histologischen Schädigungsbild zwischen den Beatmungskonzepten OLC und ARDSnet in beiden Analysemethoden detektiert werden. Dieser beschränkte sich auf den Bereich „rechts dorsal“. In allen Kriterien des DAD Scores (intraalveoläres Ödem, Hämorrhagie und Inflammation) zeigte sich ein signifikant geringeres Schädigungsbild der Lunge im OLC verglichen mit dem ARDSnet Protokoll (Mittelwerte der Scoringpunkte für intraalveoläres Ödem: 1,2 im OLC und 4,2 im ARDSnet; Hämorrhagie: 1,2 im OLC und 3,3 im ARDSnet; Inflammation: 3,3 im OLC und 7,5 im ARDSnet). In der Grid Score Methode wurde diese Aussage bei den Kriterien „Luft“ (51,2% im OLC und 17,9% im ARDSnet), „Zellen“ (24,6% im OLC und 41,2% im ARDSnet), „Blut“ (1,9% im OLC und 12,5% im ARDSnet), „Ödem-Blut-Gemisch“ (2% im OLC und 9% im ARDSnet) und „Gewebe gesamt“ (48,8% im OLC und 82,1% im ARDSnet) bestätigt. Das Kriterium „Hyaline Membran“ wurde im OLC signifikant häufiger ermittelt (0,9% im OLC und 0,3% im ARDSnet). Im Kriterium „Ödem“ des Grid Scores konnte kein signifikanter Unterschied zwischen beiden Beatmungskonzepten evaluiert werden (19,6% im OLC und 19,3% im ARDSnet). Schlussfolgerung: Der histologisch sichtbare Lungenschaden nach Thoraxtrauma ist nach 24 Stunden OLC-Beatmung signifikant geringer als mit ARDSnet-Beatmung. Damit bietet das OLC die bessere Möglichkeit zur Regeneration. Da sekundäre Schäden bis hin zum Multiorganversagen auf ein Thoraxtrauma folgen können, sollte in weiteren Untersuchungen zusätzlich die Reaktion des gesamten Körpers verglichen werden. In Abhängigkeit des Schädigungsmusters ist dann eine entsprechende intensivmedizinische Behandlung zu wählen. Im Vergleich der Scoringmethoden kann zusammengefasst werden, dass beide Methoden durchaus die histologischen Unterschiede des Lungenschadens beider Beatmungskonzepte quantifizieren konnten, allerdings Vor- und Nachteile bergen. Deutlich wurde im Verlauf der Untersuchungen, dass in der Grid Score Methode einzelne Kriterien genauer definiert werden müssen. Generell verspricht die Grid Score Methode jedoch einen erheblichen Informationszuwachs im Vergleich zum DAD Score.:Abkürzungsverzeichnis 1 Einleitung 1 2 Literaturübersicht 2 2.1 Anatomie und Physiologie der Lunge 2 2.1.1 Makroskopischer Aufbau und Funktion 2 2.1.2 Histologie des Alveolarraumes 3 2.2 Thoraxtrauma und Lungenkontusion 5 2.2.1 Lungenkontusion 5 2.2.1.1 Definition und Charakter der Lungenkontusion 5 2.2.1.2 Geschichtlicher Hintergrund der Forschung zur Lungenkontusion 6 2.2.1.3 Modellmöglichkeiten zur Nachstellung einer Lungenkontusion in der Forschung 6 2.2.2 Thoraxtrauma und Lungenkontusion in der Tiermedizin- Vorkommen, Häufigkeit und Ursachen 7 2.3 Diffuse Alveolar Damage und Acute Respiratory Distress Syndrome- Definition und histologischer Hintergrund 9 2.3.1 Diffuse Alveolar Damage 9 2.3.2 Acute Respiratory Distress Syndrome 10 2.4 Therapiekonzepte einer Lungenkontusion 12 2.4.1 Das ARDS Netzwerk Protokoll 12 2.4.2 Das Open Lung Concept 13 2.4.3 Beatmungsassoziierte Schäden- VALI/VILI 14 2.4.4 Behandlung einer Lungenkontusion in der Tiermedizin 16 2.5 Histologische Analysen pulmonaler Schädigung 17 2.5.1 Der Diffuse Alveolar Damage Score 17 2.5.2 Der Grid Score zur Quantifizierung histologischer Veränderungen des Lungenparenchyms 19 3 Tiere, Material und Methoden 20 3.1 Versuchstiere 20 3.2 Versuchsablauf 21 3.2.1 Prämedikation und Instrumentierung 22 3.2.2 Ablauf aller Messmanöver eines Messzeitpunktes 25 3.2.3 Thoraxkontusion und Prähospitale Phase 27 3.2.4 Randomisierung und Einstellung der Beatmung 29 3.2.5 Euthanasie des Tieres und Probenentnahme 30 3.2.5.1 Sektion des Versuchstieres 30 3.2.5.2 Probenentnahme 31 3.2.5.3 Probenentnahme aus der Lunge zur histologischen Auswertung – Fokus dieser Arbeit 31 3.3 Aufbereitung des Gewebes für die histologische Auswertung 32 3.3.1 Fixierung und Einbettung 32 3.3.2 Hämatoxylin-Eosin-Färbung 33 3.3.3 Mikroskopie und Digitalisierung der histologischen Präparate 34 3.4 Auswertung der histologischen Schnitte 34 3.4.1 Diffuse Alveolar Damage Score nach SPIETH et al. 2007 und 2011 34 3.4.2 Grid Score 35 3.4.3 Statistische Auswertung 38 4 Ergebnisse 39 4.1 DAD Score Übersicht 39 4.2 Grid Score Übersicht 40 4.3 Parallele Betrachtung des DAD und GRID Scores im dorsalen Bereich des Lobus caudalis dexter (RD) 42 4.4 Ergänzende Betrachtung des dorsalen Bereiches des Lobus caudalis dexter (RD) durch die Grid Score Methode 44 4.5 Ergebnisse der erweiterten Grid Score Methode 46 4.6 Gesamtübersicht des dorsalen Bereiches des Lobus caudalis dexter (RD) 47 4.7 Probleme der Grid Score Methode und Neubewertung der Vorgehensweise 48 4.8 Evaluierung der Scoringmethoden mittels Inter- und Intraobserververgleichen 51   4.9 Ergebnisse der Gebiete „Kontusion- rechte Lunge“, „Randkontusion- rechte Lunge“ und „Contre-Coup Bereich der linken Lunge“ 54 4.10 Entwicklung eines ARDS nach Berlin Definition in den unterschiedlichen Beatmungsgruppen 55 5 Diskussion 57 5.1 Vergleich der Beatmungskonzepte auf histologischer Ebene 57 5.2 Vergleich der Methoden DAD Score und Grid Score 66 6 Zusammenfassung 69 7 Summary 71 8 Literaturverzeichnis 73 9 Anhang 81 10 Danksagung 87