Th.--Méd.--Paris, 1834. / Paris, 1834, n ° 360.

Ma thèse est constituée de trois études cliniques différentes ayant comme sujet les enfants porteurs d’une trisomie 21. L’objectif principal est d’analyser leur particularités oculaires et d’essayer de les corréler avec d’autres aspects cliniques et physiologiques spécifiques au syndrome, notamment avec le processus d’angiogenèse. La première étude clinique utilise l’imagerie de l’iris en lumière standard et infrarouge, et démontre que les taches de Brushfield et leur équivalent dans la population générale, les nodules de Wölfflin, décrits dans leur large majorité dans des yeux de couleur claire se retrouvent aussi présents dans les yeux foncés. Ces taches iriennes, ainsi que l’amincissement irien périphérique et la rareté des sillons de contraction iriens, peuvent représenter des signes d’angiogenèse diminuée in utero. La deuxième étude clinique analyse le segment postérieur de l’œil chez les enfants porteurs d’une trisomie 21 versus contrôles. Le nerf optique semble être plus souvent anormal chez les enfants porteurs d’une trisomie 21. De même, on observe plus fréquemment des zones d’atrophie péripapillaire et un aspect tigroïde au fond de l’œil chez les enfants porteurs d’une trisomie 21 versus contrôles. Le troisième étude clinique a comme objectif d’évaluer les vaisseaux qui croissent le bord du nerf optique chez les enfants porteurs d’une trisomie 21 et de les comparer avec ceux des membres de sa famille et de cas contrôles appariés pour le sexe et l’âge. Nous avons en plus analysé quelques importants facteurs d’angiogenèse (endostatine, VEGF A et angiopoiétine 1) et nous avons essayé d’établir une corrélation entre leur niveaux sériques et le nombre des vaisseaux qui croissent le bord du nerf optique. Ce nombre de vaisseaux, ainsi que les facteurs d’angiogenèse étudiés, sont significativement différent entre patients porteurs d’une trisomie 21 et contrôles. Par analogie avec d’autres maladies lors desquelles l’angiogenèse est perturbée, comme par exemple le syndrome papillorénal où les anomalies rénales sont fréquentes, nous nous attendions que les reins des enfants porteurs d’une trisomie 21 soient également touchés par différentes anomalies .Pour prouver cela, nous avons analysé la morphologie et la fonction rénale des enfants trisomiques versus un groupe contrôle apparié pour le sexe et l’âge. Pour la première fois, in vivo, avec l’aide de l’échographie rénale, nous montrons que les reins sont plus petits chez les enfants porteurs d’une trisomie 21 comparé avec ceux des enfants à développement normal. Nous confirmons également les résultats d’autres études qui décrivent plus fréquemment d’autres anomalies rénales chez les enfants porteurs d’une trisomie 21.Grâce à ces trois études, cette thèse apporte une série d’observations nouvelles concernant les particularités oculaires, générales et concernant l’angiogenèse chez les enfants porteurs d’une trisomie 21 et contribue ainsi à l’avancement des connaissances liées à cette condition. / This thesis is composed of three different clinical studies. The main objective of this thesis is to link the ocular particularities of children with Down syndrome with other clinical and physiological aspects specific to the condition, especially with their angiogenesis status.The first clinical study used iris imaging in standard and infrared light to demonstrate that Brushfield spots and their equivalent in the general population, Wölfflin nodules, which were previously mainly described in light colored eyes, are also found in dark eyes. These iris nodules, as well as iris peripheral thinning and the rarity of the iris contraction furrows, may represent signs of decreased angiogenesis in utero.The second clinical study analyzes the posterior segment of the eye in children with Down's syndrome versus controls. The optic nerve appear to be more often abnormal in children with Down's syndrome. Similarly, areas of peripapillary atrophy and peripapillary tessellation are more frequently observed in children with Down syndrome when compared to controls.The third clinical study aims to assess the retinal vessels crossing the disc margin in children with Down syndrome and controls. We also analyzed some important factors of angiogenesis (endostatin, VEGF A and angiopoietin 1) and we tried to establish a correlation between their serum levels and the number of vessels that cross the edge of the optic nerve. The number of vessels, as well as the angiogenesis factors studied, are significantly different between patients with Down syndrome and controls. By analogy with other diseases in which angiogenesis is dysregulated, such as papillorenal syndrome, kidney abnormalities are too be expected also in children with Down syndrome. Thus, we analyzed the renal morphology and function of children with Down syndrome and compare it with an age- and sex- matched control group. For the first time, with the help of renal ultrasound, we show that the kidneys are smaller in children with trisomy 21. This thesis generates a series of novel observations concerning the ocular, general and angiogenesis particularities in children with Down syndrome, contributing to the advancement of knowledge related to this condition and to a patient care. / Doctorat en Sciences médicales (Médecine) / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Un organe est dit immunologiquement privilégié lorsqu’il permet la survie d’allogreffes. Le privilège immun de l’œil a d’abord été décrit pour la chambre antérieure de l’œil puis étendu à l’espace sous-rétinien qui est délimité par les photorécepteurs et les cellules de l’épithélium pigmentaire (EPR). Vers le milieu des années nonante, Janet Liverdsidge a montré que les cellules de l’EPR étaient capables d’inhiber l’activation lymphocytaire (effet immunosuppressif des cellules de l’EPR). Parallèlement, plusieurs équipes ont montré que les uvéites postérieures non infectieuses (UPNI) étaient associées à une activation pathologique des mêmes cellules de l’EPR. Le but de notre travail a été dans un premier temps de préciser les mécanismes responsables de l’effet immunosuppressif des cellules de l’EPR et dans un deuxième temps de mieux caractériser les processus impliqués dans leur activation, afin d’imaginer de nouvelles stratégies pour traiter les UPNI. Nous avons d’abord observé que les cellules de l’EPR étaient incapables d’activer des lymphocytes T naïfs mais au contraire inhibaient la prolifération de lymphocytes T activés et induisaient leur apoptose. Nous avons corrélé cette inhibition à un phénotype de cellules présentatrices d’antigène déviantes puisque si, après stimulation par interféron γ (IFNγ), l’EPR exprimaient des molécules du CMH de classe II et du CD40, elles étaient incapables d’exprimer le B7.1 ou le B7.2, ni de sécréter de l’IL-12, même après stimulation par le CD40 ligand. Ensuite, nous avons pu mettre en évidence que les cellules de l’EPR phagocytaient les lymphocytes T et que cette phagocytose était en partie responsable de l’inhibition de la prolifération lymphocytaire. De plus, cette phagocytose était associée à une diminution de la transcription du gène de l’Il-1β induite par le TNFα. Enfin, nous avons étudié l’effet de la 15-deoxy-delta 12,14-prostaglandin J2 (15 PGJ2), un nouvel immunomodulateur potentiel, sur l’activation des cellules de l’EPR par l’IFNγ. Nous avons ainsi pu démontrer que, indépendamment du PPARγ, la 15 PGJ2 était capable d’inhiber l’induction de l’expression du CMH de class II par l’IFNγ. Parallèlement, nous avons mis en évidence que la stimulation des cellules de l’EPR par l’IFNγ induisait une activation de STAT1, ainsi que la transcription du class II transactivator (CIITA) et de SOCS1. Néanmoins, nos résultats ont aussi montré que l’effet inhibiteur de la 15PGJ2 n’était pas dépendant d’une modulation de l’activité de STAT1 ou de la transcription de SOCS1 ou du CIITA et n’impliquait pas la voie d’ERK1/2 ou de la PKB. Enfin, étant donné le rôle important du TNFα dans l’activation pathologique des cellules de l’EPR et le développement d’UPNI, nous avons analysé l’effet d’une approche thérapeutique anti-TNFα chez des patients atteints d’UPNI. Nos données ont montré que l’inhibition du TNFα par une protéine de fusion du fragment p55 du récepteur au TNFα améliorait l’état clinique de patients souffrant d’UPNI. De plus, nous avons corrélé cet effet bénéfique à une augmentation de la sécrétion intra-cytoplasmique d’IL-10 par les lymphocytes T CD4 + périphériques ainsi qu’à une augmentation du ratio entre les lymphocytes secrétant de l’IL-10 et ceux secrétant de l’IFNγ. En conclusion, nous avons pu observer que les cellules de l’EPR étaient capables d’inhiber la prolifération de lymphocytes T activés par des mécanismes de présentation déviante d’antigène, induction d’apoptose et phagocytose. Néanmoins, nos résultats ont démontré qu’à coté de ces propriétés immunosuppressives, les cellules de l’EPR pouvaient également être activées par l’IFNγ et le TNFα. Différentes approches biologiques ont été investigués pour bloquer cette activation pathologique.

Th.--Méd.--Reims, 1981. N°: 15.

Thèse de doctorat : Automatique Industrielle : Villeurbanne, INSA : 2000. / Contient 1 lexique. Données textuelles. Bibliogr. 145-154.

Dans les thérapies rétiniennes sélectives (TRS) au laser, on vise à confiner les dommages produits par le laser à l’épithélium pigmentaire rétinien (EPR). L’objectif poursuivi est de générer des effets thérapeutiques équivalant à ceux de la photocoagulation classique sans toutefois provoquer la destruction des photorécepteurs. La stratégie des TRS consiste à miser sur des durées d’exposition au laser plus courtes (~ 1 µs), ce qui limite la conduction de la chaleur vers les photorécepteurs. Cette réduction des temps d’exposition coïncide avec la transition du régime thermique d’endommagement des cellules à un régime photomécanique, où la microcavitation intracellulaire devient le principal phénomène responsable des dommages créés. La microcavitation correspond à la formation de bulles de vapeur transitoires autour de pigments cellulaires chauffés par le laser. Dans les TRS, il importe de contrôler la taille maximale de ces bulles pour éviter d’endommager les photorécepteurs par voie photomécanique et ainsi profiter d’une réelle sélectivité. Notre étude vise à évaluer le potentiel du formatage temporel d’impulsions laser en tant que méthode permettant d’assurer une diffusion minimale de la chaleur autour des pigments avec un contrôle simultané de la taille des bulles de microcavitation. Afin de réaliser une première preuve de concept, nous nous sommes principalement intéressés aux mécanismes physiques impliqués pour le cas de pigments de mélanine isolés en suspension dans l’eau, et ce tant expérimentalement que théoriquement. Nous présentons également quelques résultats obtenus lors d’expériences préliminaires réalisées ex vivo avec des feuillets d’EPR provenant d’yeux de lapin. Il s’agit là de premières étapes essentielles s’inscrivant dans une démarche qui pourra par la suite examiner la réponse biologique des tissus rétiniens à différents formats d’impulsions, dans le but d’établir les conditions d’irradiation permettant d’optimiser la sélectivité et la fenêtre thérapeutique des TRS. / The rationale of selective retina therapies (SRT) is to confine laser-induced damages to the retinal pigment epithelium (RPE) in order to produce therapeutic effects equivalent to those generated in classical photocoagulation, while sparing the photoreceptors. For this purpose, SRT use shorter irradiation times (~ 1µs) to reduce thermal conduction to the neural retina. At these time scales, a transition from thermal to photomechanical cellular damage mechanisms occurs. Indeed, intracellular microcavitation inside RPE cells was shown to be a dominant mechanism leading to cell death in SRT. Microcavitation is a phenomenon where transient vapor bubbles are generated around laser-heated cellular pigments. The control of the maximum size of these bubbles is of paramount importance in SRT to avoid photomechanical alterations of the photoreceptors, which would compromise the selectivity of the treatment. The goal of this study is to evaluate the potential of temporal laser pulse formatting as a mean of ensuring minimal heat conduction around cellular pigments while controlling the size of the bubbles at the same time. In order to conduct a first proof of concept, the focus was kept on the physical mechanisms involved for the case of isolated melanin pigments suspended in water, both experimentally and theoretically. The outcomes of preliminary experiments conducted with leporine RPE sheets ex vivo are also presented. The results of this study represent crucial initial steps in a program that will thereafter examine the biological response of retinal tissues to various pulse formats in order to determine irradiation conditions that will optimize the selectivity and the therapeutic window of SRT.

La cataracte représente une problématique majeure de santé publique. La proportion de la population mondiale de plus de 60 ans va pratiquement doubler au cours des prochaines années. En raison de ces changements démographiques projetés et du perfectionnement des techniques chirurgicales, une augmentation marquée de la demande pour la chirurgie de la cataracte est anticipée. Le développement de la cataracte survient également à la suite de chirurgies intraoculaires telle que la vitrectomie. Suivant la chirurgie de la cataracte, l'opacification de la capsule postérieure (OCP) représente la complication tardive la plus fréquemment rencontrée que la chirurgie de la cataracte soit réalisée seule ou en combinaison avec la vitrectomie. Le traitement de l’OCP symptomatique est effectué par capsulotomie au laser Nd-YAG. Bien que la capsulotomie au laser Nd-YAG apparaît une procédure habituellement sécuritaire dans le traitement de la capsulose, la présente étude s’est intéressée aux rôles du vitré et de la vitrectomie sur l’évolution de l’OCP et le développement de complications secondaires à la capsulotomie au laser Nd-YAG. Les résultats de l’étude suggèrent que l’intervalle moyen de progression de l’opacification de la capsule postérieure est comparable entre les patients opérés pour chirurgie de la cataracte seule et les patients opérés pour chirurgie de la cataracte combinée à la vitrectomie. La survenue d’un nombre plus élevé de complications chez les patients opérés pour chirurgie de la cataracte et vitrectomie devrait guider la décision de procéder au traitement par capsulotomie au laser Nd-YAG et être considérée dans le suivi des patients traités au laser. / Cataract is a major public health issue. The proportion on the world’s population over 60 years will nearly double during the next few years. Because of this project demographic shifts and the improved surgical technology and safety, we expected an important increase in the demand for cataract surgery. Cataract formation and progression also occur as a result of intraocular surgery such as vitrectomy. After cataract surgery, posterior capsular opacification (PCO) represents the most common delayed complication. And this is real even if the cataract surgery is performed alone or in combination with vitrectomy. Treatment of symptomatic PCO is done by Nd-YAG laser capsulotomy. While this treatment is effective and well tolerated, complications have been reported. Effect of vitreous body and vitrectomy on PCO evolution remains unclear. The present study aimed to compare patients undergoing cataract surgery with and without vitrectomy in terms of the progression of PCO and development of complications secondary to Nd-YAG laser capsulotomy. The results suggest that the average interval of progression of PCO is similar between patients undergoing cataract surgery alone and patients with a cataract surgery combined with vitrectomy. Although Nd- YAG laser capsulotomy usually appears as a safe procedure in the treatment of PCO, more complications have been observed in patients undergoing the combined approach in our study. This should guide the decision to the Nd-YAG laser capsulotomy treatment and should be considered in the monitoring following laser treatment.

L'émergence de l'ophtalmologie en tant que spécialité pointue est récente, contemporaine de l'aire de la révolution technologique. Cette discipline ne s'exerce qu'en présence de dispositifs médicaux et ses spécificités sont aussi liées aux particularités de l'organe responsable de la fonction visuelle. Mais justifient-elles un traitement particulier de la responsabilité de l'ophtalmologiste ? Médicale, chirurgicale et fonctionnelle cette discipline embrasse de nombreux champs de la responsabilité médicale. Les réponses en vue de la réparation du dommage produit, sont examinées au regard de la causalité qu'une perte de chance relativise fréquemment. Le fait originel obéit aux qualifications habituelles, mais l'incidence du défaut des produits prend un relief particulier au côté de la faute, de l'aléa et de l'infection nosocomiale. Les frontières des qualifications évoluent dans le temps et participent outre une certaine ambiguïté, à alimenter les procédures. Le contexte d'exercice et le développement du consumérisme modifient la jurisprudence. Ils sont à l'origine de la loi du 4 mars 2002, tournant de la relation médecin malade, qui assoie les récents revirements de jurisprudence, notamment sur le plan de l'information. Elle créé les commissions de conciliation et d'indemnisation qui transcendent les voies judiciaires et administratives sans les supprimer. Ouvertes aux préjudices visuels, les critères de gravité liés tant à leur accès et qu'à la solidarité nationale renforcent les tensions autour de l'oeil par un seul fait arithmétique. En fait, ces différentes instances ne tiennent pas compte du particularisme de l'exercice mais intègrent leur raisonnement en droit commun. / The ophtalmology has very old history; it's recently appeared like a speciality because of the technological revolution. The specificities of the discipline are applied only with medical devices and are connected with the peculiarities of this organ ; the eye is manager of the visual function. But do they justify a particular treatment of the ophtalmologist responsibility? It's a medical, surgical and functional discipline which opens so many medical responsibilities. Answers to repair the ophthalmologist intervention damage are examined face to causality, the loose of lucky often reduce it. The original fact obeys to the usual qualifications, but the incidence of the default product is particular next to the fault, the hazard and the hospital-borne infection. Qualifications limit differ with the time and play with a certain ambiguity to create so many process for the ophthalmologist. The practicing context and the consumer society development m odify the case law which doesn't miss and are of the origin of an Act. The recent cases laws completes changes, particular for patient information, are to the origin of the Act of 4 March 2002 and show a modification of the patient doctor relation. The Act creates reconciliation and compensation board which transcend judicial and administrative ways without deleting them. Those last one are open to the visual damages. The seriousness criteria linked to access and national solidarity increase problems around the eye by a only arithmetical fact. In my opinion, these different authorities don't take care about the particularism of exercise but integrate their arguments into common law.

Sommaire L’oxygène fait partie intégrante de l’environnement et ceci jusqu’au fonctionnement même des structures cellulaires qui composent le corps humain. Deux systèmes sont intimement liés à la distribution de l’oxygène, ce sont les systèmes cardiovasculaire et respiratoire. La transparence du système optique de l’œil peut être exploitée afin de mesurer de façon non invasive la concentration en oxyhémoglobine du sang qui alimente le système nerveux central. L’oxygénation capillaire de l’œil a été mesurée par spectro-réflectométrie dans deux régions de l’œil: d’une part les capillaires de la zone du nerf optique qui représentent principalement la circulation rétinienne; d’autre part, les capillaires du limbe cornéen. Cinq sujets volontaires, non fumeurs, sains, âgés de 20 à 45 ans et cinq sujets volontaires, fumeurs, sains, âgés de 20 à 40 ans ont participé à cette étude. Tous ces sujets ont été exposés à des conditions d’hyper et d’hypo oxygénation. Une séance d’expérimentations était composée d’un enregistrement continu de 360 secondes. Durant la première étape de 60 secondes, le sujet respirait de l’air ambiant. Durant une deuxième étape de 180 secondes, le sujet était exposé soit à une condition d’hyper (60% O2) soit, à une condition d’hypo oxygénation (15% O2), tandis que les 120 dernières secondes de la séance de mesure permettait d’exposer le sujet, une fois de plus à l’air ambiant. Le rythme cardiaque et les changements d’oxygénation artérielle au niveau du doigt étaient mesurés pendant ce temps vec le sphygmo-oxymètre. Les variations du taux d’oxyhémoglobine du sang au niveau capillaire de l’œil (nerf optique ou sclérotique) étaient toujours en corrélation directe avec les variations du taux d’oxyhémoglobine artériel. Toutefois, les capillaires du nerf optique offrent plus de précision pour les mesures d’oxygénation, relativement aux mesures d’oxygénation du sang contenu dans les capillaires de la sclérotique. La précision de la mesure de la concentration d’oxyhémoglobine obtenue dans cette étude par spectro-réflectométrie de l’œil, en fait un instrument utile au diagnostic d’une grande partie des pathologies pulmonaires ou oculaires. / Abstract Oxygen is an integral part of the environment. It has a major role to play in the cellular structures of the human body. The two systems, which are closely related to the distribution of oxygen within the body are the cardiovascular and the respiratory systems. The transparency of the eye can be used as a way to non-invasively measure the concentration of oxyhemoglobin in the blood which feeds the central nervous system. The capillary oxygenation of the eye was measured using multichannel spectro-reflectometry technology. Two areas of the eye were studied: the capillaries of the optical nerve which represent retinal circulation as well as the capillaries of the eye at the corneal limbus. Five healthy non-smoking volunteers aged 20-45 years and five healthy smoking volunteers aged 20-40 years took part in this study. All subjects were exposed to hypo and hyper oxygenation conditions. The experimental session was composed of a continuous recording of 360 seconds. In the first 60 seconds, volunteers breathed ambient air, followed by a second phase of 180 seconds during which the subjects were either exposed to a condition of hyper (60% O2) or hypo oxygenation (15% O2). The final phase of the experimental session was an exposure to ambient air. Cardiac rhythm and arterial oxygenation were measured at the tip of the finger with a sphygmo-oxymeter. Clearly, variations in the oxyhemoglobin blood concentration in the capillaries of the optic nerve or the sclerotic are always directly correlated with variations in the arterial oxyhemoglobin levels. However, the optic nerve capillaries offer more precision for measurements of oxygenation as compared to the sclerotic capillaries. In this study, accurate information has been provided on the oxyhemoglobin concentration using spectro-reflectometry of the eye. This technology could become a tool in the diagnosis of various pulmonary or ocular pathologies.

Suite aux travaux de Marie Glanc de l'Observatoire de Paris sur l'imagerie rétinienne in vivo à partir d'optique adaptative (OA) et à ceux d'Hubert Gardette sur le développement de la tomographie optique cohérente (OCT- système d'interférométrie) plein champ appliquée à l'ophtalmologie, le projet de coupler ces deux techniques a fait l'objet d'une troisième thèse, celle-ci. Elle consiste en l'étude de faisabilité du couplage dans l'optique d'un usage ophtalmologique in vivo et non invasif. L'étude passe en revue les nombreuses contraintes auxquelles se soumettre ainsi que les diverses améliorations du principe pour parvenir à un détail de la sensibilité théorique finale d'un tel système d'imagerie.