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京都大学 / 0048 / 新制・論文博士 / 博士(医学) / 乙第12800号 / 論医博第2072号 / 新制||医||1001(附属図書館) / 80844 / (主査)教授 髙橋 淳, 教授 吉村 長久, 教授 江藤 浩之 / 学位規則第4条第2項該当 / Doctor of Medical Science / Kyoto University / DFAM

Title: Gradient boosted segmentation of retinal fundus images Author: Matúš Goliaš Department: Department of Software and Computer Science Education Supervisor: Doc. RNDr. Elena Šikudová PhD., Department of Software and Computer Science Education Abstract: Over the recent years, there has been an increase in the use of automatic methods in medical diagnosis. A significant number of publications have analysed eye disorders and diseases. One of the most severe eye conditions is glaucoma. It damages optic nerves and causes gradual loss of vision. An essential step towards a faster diagnosis of this disease is accurate segmentation of the optic disc and cup. This task is difficult due to many retinal defects, different image acquisition techniques, and artefacts caused by imaging devices. This thesis describes an iterative threshold-based algorithm for extraction of the optic disc. An objective function quantifying object similarity to the optic disc is defined to direct the iteration. Following that, we introduce a superpixel-based classification algorithm for extraction of the optic cup. We propose the use of gradient boosted decision trees which outperform random forest and support vector machine. In addition, we evaluate the proposed algorithms and their alternatives on a publicly available retinal fundus...

京都大学 / 0048 / 新制・課程博士 / 博士(医学) / 甲第20076号 / 医博第4169号 / 新制||医||1018(附属図書館) / 33192 / 京都大学大学院医学研究科医学専攻 / (主査)教授 影山 龍一郎, 教授 斎藤 通紀, 教授 高橋 淳 / 学位規則第4条第1項該当 / Doctor of Medical Science / Kyoto University / DFAM

Organ formation is an important step during development of an organism that combines different scales from the molecular to the tissue level. Many organogenesis phenomena involve epithelial morphogenesis, where sheets of cells undergo rearrangements to form complex architectures – organ precursors, which subsequently develop into mature organs. Timely development of the characteristic architectures of the organ precursors is crucial for successful organogenesis and is determined by the choice of epithelial rearrangements that organise the constituent cells in space and time. However, for many organogenesis events the cellular dynamics underlying such epithelial rearrangements remain elusive. In the work presented here, I investigated the morphogenesis of the hemispherical retinal neuroepithelium (RNE), that serves as an organ precursor of the neural retina. Formation of RNE is an important event in vertebrates that shapes the optic cup and sets the stage for subsequent eye development. I investigated RNE morphogenesis in the developing zebrafish embryo by visualising and investigating the cellular dynamics of the process in vivo. My findings show that the zebrafish RNE is shaped by the combined action of two different epithelial rearrangements – basal shrinkage of the neuroepithelial cells and involution of cells at the rim of the developing optic cup. The basal shrinkage of the neuroepithelial cells bends the neuroepithelial sheet and starts the process of invagination. However, my results show that the major player in RNE morphogenesis is rim involution. Rim involution translocates prospective RNE cells to their designated location in the invaginating layer and contributes to RNE invagination. My work unravelled the so far unknown mechanism of rim involution. I show that the rim cells involute by collective epithelial migration using directed membrane protrusions and dynamic cell-matrix contacts. If rim migration is perturbed, the prospective RNE cells cannot reach the invaginating layer. As a result, these migration-defective cells attain the RNE fate at an ectopic location and disrupt the tissue architecture. Therefore, rim migration coordinates the cellular location with the timing of RNE fate determination and orchestrates RNE morphogenesis in space and time. Overall, my work highlights how morphogenetic processes shape the organ precursor architecture and ensure timely organ formation. These findings provide important insights not only for eye development but also for epithelial morphogenesis and organogenesis in many other systems. / Für die Entwicklung eines Organismus ist die Bildung von Organen (Organogenese) von zentraler Bedeutung. Organogenese umfasst Prozesse auf allen Ebenen der Längenskala: von der molekularen Ebene, der Gewebeebene, bis hin zur Ebene des ganzen Organismus. Viele Phänomene der Organogenese beinhalten dabei Veränderungen von Epithelien, bei der sich Schichten von Zellen zu komplexen Strukturen - Organvorläufern - umwandeln. Diese entwickeln sich später zu vollständigen Organen. Die rechtzeitige Entwicklung der charakteristischen Architektur der Organvorläufer ist entscheidend für eine erfolgreiche Organogenese und wird durch die Wahl der epithelialen Umwandlungsprozessen bestimmt, welche die Zellen in Raum und Zeit koordinieren müssen. Für viele dieser Prozesse ist jedoch genau diese zugrundeliegende Zelldynamik unklar. In der hier vorgestellten Arbeit untersuchte ich die Bildung des hemisphärischen retinalen Neuropepithels (RNE). Das RNE ist der Organvorläufer der neuralen Retina, weshalb dessen korrekte Bildung die Voraussetzung für die korrekte Entwicklung der Augen ist. Ich untersuchte die RNE-Morphogenese in sich entwickelnden Zebrafisch-Embryos durch Visualisierung und Untersuchung der zellulären Dynamik der beteiligten Prozesse in vivo. Meine Ergebnisse zeigen, dass das RNE in Zebrafischen durch die kombinierte Umwandlung von zwei verschiedenen Epithelien geformt wird. Zum einen findet eine Verkleinerung des basalen Prozesses der neuroepithelialen Zellen statt, zum anderen die Involution von Randzellen. Die basale Verkleinerung der neuroepithelialen Zellen verbiegt die neuroepitheliale Schicht und führt zur Einstülpung des RNE. Meine Ergebnisse zeigten allerdings, dass Involution von Randzellen noch bedeutsamer für die RNE-Morphogenese ist. Die involution von Randzellen transportiert potenzielle RNE-Zellen in das Neuroepithel und trägt zur RNE-Einstülpung bei. Die Bedeutung meiner Arbeit liegt darin, den bisher unbekannten Mechanismus der Randzell-Involution entdeckt zu haben. Ich zeigte, dass die Randzellen sich aktiv durch kollektive epitheliale Migration bewegen indem sie gerichtete Membranforsätze und dynamische Zell zu Matrix Kontakte etablieren. Wird die Migration der Randzellen inhibiert, so führt dies dazu, dass diese Zellen die eingestülpte RNE Schicht nicht erreichen. Sie landen dann an den falschen Positionen, wo sie die Gewerbearchitektur stören können. Daher koordiniert die Randzellmigration die Position der Zellen und orchestriert die RNE-Morphogenese in Raum und Zeit. Insgesamt zeigt meine Arbeit, wie morphogenetische Prozesse die Organvorläuferarchitektur prägen und eine rechtzeitige Organbildung sicherstellen. Diese Erkenntnisse sind sowohl für das Verständnis der Augenentwicklung, als auch für das der epithelialen Morphogenese und Organogenese in anderen Systemen von großer Bedeutung.

Organ formation is an important step during development of an organism that combines different scales from the molecular to the tissue level. Many organogenesis phenomena involve epithelial morphogenesis, where sheets of cells undergo rearrangements to form complex architectures – organ precursors, which subsequently develop into mature organs. Timely development of the characteristic architectures of the organ precursors is crucial for successful organogenesis and is determined by the choice of epithelial rearrangements that organise the constituent cells in space and time. However, for many organogenesis events the cellular dynamics underlying such epithelial rearrangements remain elusive. In the work presented here, I investigated the morphogenesis of the hemispherical retinal neuroepithelium (RNE), that serves as an organ precursor of the neural retina. Formation of RNE is an important event in vertebrates that shapes the optic cup and sets the stage for subsequent eye development. I investigated RNE morphogenesis in the developing zebrafish embryo by visualising and investigating the cellular dynamics of the process in vivo. My findings show that the zebrafish RNE is shaped by the combined action of two different epithelial rearrangements – basal shrinkage of the neuroepithelial cells and involution of cells at the rim of the developing optic cup. The basal shrinkage of the neuroepithelial cells bends the neuroepithelial sheet and starts the process of invagination. However, my results show that the major player in RNE morphogenesis is rim involution. Rim involution translocates prospective RNE cells to their designated location in the invaginating layer and contributes to RNE invagination. My work unravelled the so far unknown mechanism of rim involution. I show that the rim cells involute by collective epithelial migration using directed membrane protrusions and dynamic cell-matrix contacts. If rim migration is perturbed, the prospective RNE cells cannot reach the invaginating layer. As a result, these migration-defective cells attain the RNE fate at an ectopic location and disrupt the tissue architecture. Therefore, rim migration coordinates the cellular location with the timing of RNE fate determination and orchestrates RNE morphogenesis in space and time. Overall, my work highlights how morphogenetic processes shape the organ precursor architecture and ensure timely organ formation. These findings provide important insights not only for eye development but also for epithelial morphogenesis and organogenesis in many other systems. / Für die Entwicklung eines Organismus ist die Bildung von Organen (Organogenese) von zentraler Bedeutung. Organogenese umfasst Prozesse auf allen Ebenen der Längenskala: von der molekularen Ebene, der Gewebeebene, bis hin zur Ebene des ganzen Organismus. Viele Phänomene der Organogenese beinhalten dabei Veränderungen von Epithelien, bei der sich Schichten von Zellen zu komplexen Strukturen - Organvorläufern - umwandeln. Diese entwickeln sich später zu vollständigen Organen. Die rechtzeitige Entwicklung der charakteristischen Architektur der Organvorläufer ist entscheidend für eine erfolgreiche Organogenese und wird durch die Wahl der epithelialen Umwandlungsprozessen bestimmt, welche die Zellen in Raum und Zeit koordinieren müssen. Für viele dieser Prozesse ist jedoch genau diese zugrundeliegende Zelldynamik unklar. In der hier vorgestellten Arbeit untersuchte ich die Bildung des hemisphärischen retinalen Neuropepithels (RNE). Das RNE ist der Organvorläufer der neuralen Retina, weshalb dessen korrekte Bildung die Voraussetzung für die korrekte Entwicklung der Augen ist. Ich untersuchte die RNE-Morphogenese in sich entwickelnden Zebrafisch-Embryos durch Visualisierung und Untersuchung der zellulären Dynamik der beteiligten Prozesse in vivo. Meine Ergebnisse zeigen, dass das RNE in Zebrafischen durch die kombinierte Umwandlung von zwei verschiedenen Epithelien geformt wird. Zum einen findet eine Verkleinerung des basalen Prozesses der neuroepithelialen Zellen statt, zum anderen die Involution von Randzellen. Die basale Verkleinerung der neuroepithelialen Zellen verbiegt die neuroepitheliale Schicht und führt zur Einstülpung des RNE. Meine Ergebnisse zeigten allerdings, dass Involution von Randzellen noch bedeutsamer für die RNE-Morphogenese ist. Die involution von Randzellen transportiert potenzielle RNE-Zellen in das Neuroepithel und trägt zur RNE-Einstülpung bei. Die Bedeutung meiner Arbeit liegt darin, den bisher unbekannten Mechanismus der Randzell-Involution entdeckt zu haben. Ich zeigte, dass die Randzellen sich aktiv durch kollektive epitheliale Migration bewegen indem sie gerichtete Membranforsätze und dynamische Zell zu Matrix Kontakte etablieren. Wird die Migration der Randzellen inhibiert, so führt dies dazu, dass diese Zellen die eingestülpte RNE Schicht nicht erreichen. Sie landen dann an den falschen Positionen, wo sie die Gewerbearchitektur stören können. Daher koordiniert die Randzellmigration die Position der Zellen und orchestriert die RNE-Morphogenese in Raum und Zeit. Insgesamt zeigt meine Arbeit, wie morphogenetische Prozesse die Organvorläuferarchitektur prägen und eine rechtzeitige Organbildung sicherstellen. Diese Erkenntnisse sind sowohl für das Verständnis der Augenentwicklung, als auch für das der epithelialen Morphogenese und Organogenese in anderen Systemen von großer Bedeutung.

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