Il est connu que le cannabis, par son action sur le système endocannabinoïde, affecte de multiples paramètres de la vision. Les fonctions de GPR55, un récepteur associé au système endocannabinoïde, ont moins été étudiées que celles des récepteurs cannabinoïdes les plus importants, CB1 et CB2. Nous savons cependant que GPR55 est présent dans la rétine de la souris et qu’il module la croissance et le guidage axonal des cellules ganglionnaires rétiniennes durant le développement. Le but de cette étude est d’étudier les effets de GPR55 sur la vision en utilisant un modèle de souris avec une délétion du gène Gpr55. Des électrorétinographies (ERG) plein champ scotopique et photopique ont été effectuées dans le but d’étudier le rôle du récepteur sur les fonctions rétiniennes. Nous avons trouvé que les souris Gpr55-/- ont, en ERG scotopique, une amplitude réduite de l’onde-b et des potentiels oscillatoires qui ont aussi une latence plus longue. Chez ces animaux, l’onde-a photopique a aussi une amplitude plus basse. Par la suite, pour vérifier les conséquences des déficits de fonction rétinienne sur les fonctions visuelles, le modèle de réflexe optomoteur a été utilisé sur des souris knock-out ou avec des injections systémiques d’un antagoniste et d’un agoniste de GPR55. L’absence de GPR55 retarde le développement de l’acuité visuelle, mais la délétion de Gpr55 ou l’action pharmacologique sur le récepteur ne change pas l’acuité visuelle chez les adultes. La délétion de Gpr55 et l’administration d’un antagoniste du récepteur diminuent la sensibilité au contraste. Ces observations suggèrent que GPR55 peut modifier l'activité des cônes, des cellules bipolaires et des cellules de la rétine interne avec des conséquences comportementales. / The observations on how cannabis affects multiple properties of vision have fostered the interest in the study of the functions of cannabinoid receptors CB1 and CB2 in the visual system. However, other non-classical cannabinoid receptors are thought to be involved in mediating the actions of cannabinoid ligands in the eye. One of these candidate receptors is GPR55, a receptor that modulates the growth and axonal guidance of retinal ganglion cells during development in mice. The purpose of this study was to investigate the effects of the deletion of the Gpr55 gene and the pharmacological modulation of GPR55 on retinal function and visual behavior. Full-field scotopic and photopic electroretinography (ERG) were used to functionally assess the state of the retina. Recordings obtained from Gpr55-/- mice revealed a diminution of the scotopic b-wave and the photopic a-wave responses. These animals also had reduced and delayed oscillatory potentials. The optomotor reflex method was used to evaluate the consequences of Gpr55 deletion on visual acuity and contrast sensitivity. The absence of GPR55 delayed the developmental trajectory of visual acuity in Gpr55 knockout mice without affecting the maximum visual acuity reached in adulthood. Pharmacological manipulation of GPR55 in adult wild-type mice did not alter visual acuity. Both the deletion of Gpr55 and the administration of a receptor antagonist decreased contrast sensitivity while an agonist of GPR55 increased contrast sensitivity. These observations suggest that GPR55 can modify the activity of cones, bipolar cells, and cells in the inner retina with behavioral consequences.

Le système endocannabinoïde (eCB) est une cible thérapeutique intéressante pour traiter diverses conditions variées, allant de la modulation du système immunitaire à la prise en charge de la douleur neuropathique. De plus, le système eCB est impliqué dans les processus développementaux comme l’indique une exposition aux cannabinoïdes au cours du développement qui provoque des troubles neurofonctionnels. En raison de leur nature lipophile, les eCBs ne sont pas emmagasinés, mais sont plutôt synthétisés et dégradés sur demande par des enzymes. Ainsi, l’étude du patron d’expression de ces enzymes permettrait de mieux comprendre l’expression et ainsi le rôle joué par les eCBs pendant la formation du système nerveux central. Le récepteur CB1 est grandement distribué dans le système nerveux, alors que le récepteur CB2 est traditionnellement associé au système immunitaire. La découverte récente de l’expression et de l’impact fonctionnel du récepteur CB2 dans certains neurones, notamment au niveau rétinien, modifie la vision traditionnelle des rôles des eCBs. Notamment, une étude de notre laboratoire a montré que la délétion du récepteur CB2 chez des souris transgéniques (cnr2-/-) provoque une augmentation de l’amplitude de l’onde a en électrorétinographie, celle-ci reflétant l’activité des photorécepteurs rétiniens. Cette étude a mis en évidence l’importance du récepteur CB2 dans la vision, du moins au niveau rétinien. Jusqu’à ce jour, aucune étude ne s’est intéressée à l’impact des cannabinoïdes sur l’acuité visuelle. Nous avons caractérisé la distribution rétinienne des enzymes diacylglycérol lipase alpha (DAGLα) et monoacylglycérol lipase (MAGL), responsables respectivement de la synthèse et de la dégradation du ligand eCB 2-arachidonoyl glycérol (2-AG), pendant le développement postnatal. L’enzyme DAGLα est présente dès la naissance et est grandement distribuée dans la rétine, notamment dans les photorécepteurs, les cellules horizontales, amacrines et ganglionnaires. L’enzyme MAGL apparait plus tardivement et est limitée aux cellules amacrines et de Müller. Nos résultats fonctionnels indiquent que l’acuité visuelle des animaux cnr2-/- est plus élevée autant chez les adultes que pendant le développement postnatal. L’administration répétée d’un agoniste inverse du récepteur CB2 produit une augmentation de l’acuité visuelle similaire à la délétion du récepteur CB2 par génie génétique et inversement, l’administration d’un agoniste du récepteur CB2 diminue l’acuité visuelle. Enfin, l’administration d’un inhibiteur de l’enzyme MAGL, responsable de la dégradation du 2-AG, induit une diminution de l’acuité visuelle similaire à celle obtenue par un agoniste du récepteur CB2 tandis que l’administration d’un inhibiteur de l’enzyme DAGL, responsable de la synthèse du 2-AG, provoque une augmentation de l’acuité visuelle. Ces résultats suggèrent que le 2-AG est fortement présent tôt lors du développement rétinien et qu’il pourrait être impliqué dans la maturation structurelle et fonctionnelle de la rétine. De plus, les expériences fonctionnelles ont démontré que les cannabinoïdes affectent non seulement la réponse rétinienne, mais aussi l’acuité visuelle de manière significative. En outre, ces résultats confirment que les cannabinoïdes induisent leurs effets sur la vision exclusivement par le récepteur CB2. Enfin, les résultats de cette thèse accroissent les connaissances actuelles dans un contexte de légalisation grandissante du cannabis à des fins récréatives, puisqu’ils mettent en évidence l’importance des impacts sur l’acuité visuelle. / The endocannabinoid (eCB) system is a great therapeutic target for the treatment of many diseases, ranging from immune system modulation to pain management. This system is implicated in developmental processes as indicated by neurofunctional afflictions following developmental exposition to cannabinoids. Since eCBs are lipophilic, they are not stored in vesicles but rather synthesized and degraded on demand by specific enzymes. Thus, the expression pattern of these enzymes could help to better understand the expression of eCBs, and their role during central nervous system maturation. The CB1 receptor is strongly distributed in the nervous system, while the CB2 receptor is traditionally associated with the immune system. The recent finding of the CB2 receptor expression and function in some neurons, especially in the retina, changes the dogma associated with cannabinoids. A study from our laboratory found that deletion of the CB2 receptor in transgenic mice (cnr2-/-) enhances the a-wave amplitude in electroretinography, this wave reflecting photoreceptor activity. This report highlighted the importance of the CB2 receptor in vision, at least in the retina. Until now, no study aimed at the impact of cannabinoids on visual acuity. We characterized the retinal distribution of diacylglycerol lipase alpha (DAGLα) and monoacylglycerol lipase (MAGL) enzymes, responsible for the synthesis and degradation of the eCB ligand 2-arachidonoyl glycerol (2-AG) during postnatal development. The enzyme DAGLα is expressed since birth and is greatly distributed across the retina such as in photoreceptors, horizontal, amacrine and ganglion cells. The enzyme MAGL is expressed later during development and is present only in amacrine and Müller cells. Our functional results show that the visual acuity of cnr2-/- mice is enhanced in adults and during postnatal development. The repeated administration of a CB2 receptor antagonist yielded a better visual acuity, and inversely a CB2 receptor agonist decreased the visual acuity. Furthermore, the administration of a MAGL inhibitor, the enzyme in charge of 2-AG degradation, induced a strong decrease in visual acuity, similar to that obtained with a CB2 receptor agonist. Inversely, a DAGL inhibitor, the enzyme responsible for 2-AG synthesis, caused an increase in visual acuity. These results suggest that 2-AG is strongly expressed early during retinal development and could be implicated in structural and functional maturation of the retina. Furthermore, we demonstrated that cannabinoids do not only affect retinal function, but also visual acuity. These results confirm that cannabinoids modulate their visual effects exclusively via the CB2 receptor. Finally, in recent years, many countries legalized cannabis for recreational and therapeutic use. The findings from this thesis increase the understanding of cannabinoids since they highlight the great impact of cannabinoids on the visual acuity.