Thèse ou mémoire avec insertion d'articles. / L'omniprésence des polluants organiques persistants (POPs) dans l'environnement est due à leurs capacités à résister à la biodégradation et à se déplacer sur de grandes distances. Les POPs, dont plusieurs sont reconnus comme des perturbateurs endocriniens, sont prédominants dans l'Arctique canadien et les communautés qui y vivent présentent une plus faible espérance de vie et plus d'issues défavorables à la grossesse. Bien que de nombreux facteurs contribuent à ces observations sur la natalité et l'espérance de vie, l'exposition à ces contaminants peut jouer un rôle. La première hypothèse de cette thèse est donc qu'une exposition prénatale du père à des POPs provoque chez sa descendance des conséquences fœtales et placentaires pouvant persister jusqu'à l'âge adulte, et ce, sur plusieurs générations d'une lignée paternelle. C'est à la recherche d'une solution nutritionnelle que l'acide folique s'est retrouvé au cœur de notre seconde hypothèse, qui soutient qu'en raison de son action de donneur de groupements méthyles, une supplémentation maternelle en acide folique, correspondant à ce que les femmes en période périconceptionnelle consomment, est en mesure de contrer les impacts délétères des POPs sur la santé de plusieurs générations. Ces hypothèses ont été explorées à l'aide de quatre générations de rats, où des femelles fondatrices (F0) ont été divisées en quatre groupes de traitement. Elles ont alors été exposées à de l'huile de maïs ou un mélange de POPs représentatif de l'environnement arctique et nourries avec une diète contenant un apport suffisant ou supplémenté en acide folique avant l'accouplement et jusqu'à la naissance des ratons F1. À chaque génération, les fœtus et les placentas ont été évalués juste avant terme. Le ratio du poids du fœtus sur le poids du placenta, correspondant à l'efficacité placentaire, a été diminué en F1 et F2 en raison des POPs, alors qu'il a augmenté en F3 et F4. De plus, les POPs ont entraîné une réduction de la longueur de certains os longs des fœtus en F1 et F2, mais l'a augmenté en F4. L'histomorphométrie placentaire révèle des changements dans le labyrinthe et la zone basale du placenta en F1 et F2 seulement, indiquant un potentiel mécanisme compensatoire. À l'âge adulte, les POPs ont augmenté le poids des reins et du cerveau en F1, et ce dernier était plus faible en F2. La supplémentation en acide folique n'a eu que peu ou pas d'effets bénéfiques pour contrecarrer les POPs. Cependant, son action seule a montré certaines anomalies fœtales, telles que des omphalocèles ou des hydrocéphalies, à des incidences supérieures à ce qui est attendu normalement. Ces résultats confirment que les POPs sont capables d'affecter la santé développementale de plusieurs générations d'une lignée de rats mâles et que l'acide folique n'est pas l'alternative nutritionnelle espérée pour contrer leurs actions. / The ubiquity of persistent organic pollutants (POPs) in the environment is due to their ability to resist biodegradation and move over long distances. POPs, many of which are known to be endocrine disruptors, are particularly prevalent in the Canadian Arctic, and communities living there present a lower life expectancies and more adverse pregnancy outcomes. Many factors can influence birth outcomes and longevity; however, exposure to POPs may be a contributing factor. The first hypothesis of this thesis is therefore that a prenatal exposure of the father to POPs causes fetal and placental consequences in his offspring, which can persist until adulthood, and this, over several generations of a paternal lineage. It was in search of a nutritional solution that folic acid found itself at the heart of our second hypothesis, which states that because of its action as a donor of methyl groups, maternal supplementation with folic acid is able to counter the deleterious impacts of POPs on the health of several generations. These hypotheses were explored using four generations of rats, where founder females (F0) were divided into four treatment groups. These females were then exposed to corn oil or a mixture of POPs representative of the Arctic environment and fed either with a diet containing a sufficient or supplemented folic acid intake, before mating and until the birth of the F1 litters. At each generation, the fetuses and placentas were evaluated just before term. The fetal weight to placental weight ratio, associated with placental efficiency, was reduced in F1 and F2 due to POPs, whereas it was increased in F3 and F4. In addition, POPs reduced the length of some fetal long bones in F1 and F2 but increased it in F4. Placental histomorphometry revealed changes in placental areas (labyrinth and basal zone) in F1 and F2 only, indicating a potential compensatory mechanism. In adulthood, POPs increased kidney and brain weight in F1, and the latter was lower in F2. Folic acid supplementation had little or no beneficial effects in counteracting POPs consequences. However, supplementation with folic acid alone was associated with certain fetal abnormalities, such as omphaloceles or hydrocephalus, at incidences that were higher than normally expected. These results confirm that POPs are capable of affecting the developmental health of several generations of a male lineage in rats and that folic acid is not the hoped-for nutritional alternative to counter their actions.

Une des thérapies cellulaires pour le traitement de la Dystrophie Musculaire de Duchenne consiste à greffer aux patients des myoblastes provenant de donneurs sains. Ces myoblastes doivent être cultivées dans un milieu contenant du sérum fœtal bovin (FBS), or, cet additif n'est pas souhaitable dans le cadre d'une thérapie cellulaire. En effet, la présence de FBS dans le milieu de culture présente un problème de sécurité pour la santé humaine. Par ailleurs, les protéines qui composent le FBS sont très nombreuses et se trouvent dans des proportions extrêmement déséquilibrées. Identifier les protéines responsables de l’activité du FBS constitue donc un défi de taille. L’objectif global de ce projet est de mettre au point une série de méthodes de fractionnement de fluides biologiques, le FBS et le colostrum bovin, dans l’espoir de découvrir des fractions définies stimulant la croissance des myoblastes. Dans cette étude, les procédures de fractionnement du FBS choisies sont de trois types: l’électrodialyse sur membrane d’ultrafiltration, ainsi que deux méthodes affinitaires. D’autre part, du colostrum bovin dénommé, LP1.5, provenant de la société Métanature, a été testé pour son effet sur la prolifération des myoblastes. Les résultats montrent que le fractionnement du FBS a été réalisé avec succès. Néanmoins, les fractions obtenues n’ont pas montré d’effet significatif sur la croissance des myoblastes. En ce qui concerne les travaux avec le colostrum bovin, les fractions obtenues ont montré un effet stimulant sur la croissance des myoblastes, en présence d’une concentration réduite en FBS.

Le substituant trifluorométhyle est le groupement alkyle fluoré le plus étudié. Il possède de nombreuses applications, et est particulièrement utilisé en chimie médicinale et en agrochimie. Malgré la multitude de méthodes déjà disponibles pour l’insertion de ce groupement dans une molécule, le fort intérêt qu’il suscite justifie la création de nouvelles voies de synthèse de composés trifluorométhylés. Le groupement pentafluorosulfanyle, quant à lui, a attiré l’attention dès sa découverte en 1950 grâce à ses propriétés exceptionnelles. Cependant, l’intérêt qui lui est porté s’estompe rapidement en partie à cause de la difficulté d’obtention des composés pentafluorosulfanylés. Plus récemment, et suite à la découverte de nouvelles méthodes pour son introduction, le substituant SF₅ a refait surface et fait ses preuves dans des domaines variés allant de la chimie des matériaux à l’industrie pharmaceutique. Toutefois, la chimie du groupement pentafluorosulfanyle reste peu explorée et le développement de nouvelles méthodes de synthèse pour leur obtention est, de nos jours, toujours nécessaire. Ainsi, le développement de plusieurs conditions réactionnelles autorisant l’accès à de nouveaux composés trifluorométhylés et pentafluorosulfanylés est présenté dans ce manuscrit. Celles-ci ont permis la formation de diarylméthanes, diarylméthanols, indolines, 2,3-dihydrobenzofuranes, indoles et benzofuranes portant un groupement CF₃ ou SF₅. Aussi, des réactions de substitution nucléophile et de Tsuji-Trost, par des amines, phénols, malonates et thiols, sur des dérivés portant les chaînes 4,4,4-trifluorobut-2-ène et 3-(pentafluorosulfanyl)allyle ont été réalisées. Enfin, la réactivité d’alcènes substitués par un groupement pentafluorosulfanyle a été étudiée. / On the one hand, the trifluoromethyl substituent is the most studied fluorinated alkyl group. It has a number of applications and is especially used in fields like medicinal chemistry and agrochemistry. Despite the large amount of methods available for the insertion of the trifluoromethyl group in a molecule, the forever growing interest for this substituent motivates the invention of new synthetic routes for the formation of trifluoromethylated compounds. On the other hand, the pentafluorosulfanyl group has attracted attention ever since its discovery in 1950 thanks to its remarquable properties. However, the interest invested in it quickly faded as pentafluorosulfanylated compounds were hard to access. More recently, and following new discoveries regarding the introduction of a SF₅ moiety on alkenes, the pentafluorosulfanyl group regains interest and its efficiency in various fields is demonstrated. Indeed, a large number of SF₅–containing compounds with applications in fields ranging from medicinal chemistry to material sciences were synthesized. However, the chemistry of the pentafluorosulfanyl group remains little explored and the development of new synthetic pathways for the formation of pentafluorosulfanylated compounds is still necessary. Thus, reaction conditions for the synthesis of new trifluoromethylated and pentafluorosulfanylated compounds were developed and are reported herein. They allow the formation of new CF₃– and SF₅–containing diarylmethanes, diarylmethanols, indolines, 2,3-dihydrobenzofurans, indoles and benzofurans. Moreover, nucleophilic substitution and Tsuji-Trost reactions on 4,4,4-trifluorobut-2-ene and 3-(pentafluorosulfanyl)allyl derivatives, using amines, phenols, malonates and thiols as nucleophiles, were performed. Finally, the reactivity of pentafluorosulfanyl-substituted alkenes was studied.

Titre de l'écran-titre (visionné le 26 octobre 2023) / L'incorporation d'un atome de fluor dans une molécule organique engendre des modifications importantes aux propriétés de celle-ci. Pour cette raison, les composés organofluorés sont très présents dans différents domaines comme la chimie médicinale, l'agrochimie et la science des matériaux. Des composés organofluorés peuvent aussi être utilisés comme intermédiaires synthétiques. Dans ce cas-ci, l'incorporation d'atomes de fluor permet d'obtenir une réactivité particulière ou différente de celle obtenue sur un composé non fluoré. Il existe une multitude de motifs fluorés d'intérêt. C'est pourquoi ces travaux portent sur la synthèse de différents motifs fluorés. Pour y arriver, les réactions d'addition sur des alcynes catalysées à l'or (I) ont été sélectionnées. La catalyse à l'or (I) s'est montrée très utile dans les dernières décennies, notamment en combinaison avec la chimie des alcynes. Dans le premier projet, la synthèse de monofluoroalcène est effectuée par hydrofluoration d'alcynes catalysée à l'or (I). L'acide fluorhydrique a été utilisé comme source de HF. Il s'agit d'un réactif peu coûteux et intéressant d'un point de vue de l'économie d'atome. D'abord, des conditions ont été développées pour faire l'hydrofluoration d'alcynes internes. La réaction secondaire d'hydratation de l'alcyne s'est montrée problématique dans certains cas, notamment pour les alcynes terminaux. Les conditions ont donc été réoptimisées pour permettre de meilleurs rendements avec ce type de substrat. Avec ces résultats, des études mécanistiques et des calculs de DFT ont permis de proposer un mécanisme réactionnel pour cette dernière transformation, en plus de révéler un effet important du contre-ion qui détermine la chimiosélectivité de la transformation. Dans le second projet, la synthèse de différentes cétones fluorées a été effectuée par l'hydratation d'alcynes comportant un groupement fluoré catalysée à l'or (I). Les groupements fluorés étant généralement très électroattracteurs, ils sont d'excellents groupements directeurs pour ce type de transformation. Des conditions ont été développées pour faire l'hydratation régiosélective d'alcynes gem-trifluorés en position homopropargylique. À partir de ces conditions, une étude de l'effet de l'éloignement du groupement fluoré de l'alcyne a été effectuée afin de mieux comprendre l'effet du groupement trifluorométhyle. Le même type d'étude a été réalisé pour des alcynes gem-difluorés à différentes distances de l'alcyne. Une attention particulière a été donnée à la synthèse d'alcynes gem-difluorés en position homopropargylique, puisqu'aucune méthode n'existe pour les préparer. Finalement, l'addition d'autres nucléophiles sur les alcynes gem-trifluorés en position homopropargylique a aussi été étudiée afin de préparer une gamme variée de composés comportant un groupement trifluorométhyle. / Incorporating a fluorine atom in an organic molecule engender important modifications to the properties of this molecule. For this reason, organofluorine compounds are used in many fields, such as medicinal chemistry, agrochemistry and material science. Some organofluorine compounds can also be used as synthetic intermediates. For example, a specific or different reactivity can be obtained by the addition of fluorine atoms on a substrate, in comparison with the non fluorinated equivalent. Many fluorinated motifs can be interesting for such applications. Because of the interest of this class of compound, this thesis focusses on the development of methods for the synthesis of different fluorinated moieties. To achieve this, gold-catalyzed addition reactions on alkynes were selected. In the last decade, gold-catalyzed chemical processes were found very useful, notably when used in combination with alkynes. In the first project, the synthesis of monofluoroalkenes was achieved through gold (I)-catalyzed hydrofluorination of alkynes. Hydrofluoric acid was used as the source of HF. It is considered as a low-cost and atom-efficient reagent for such reaction. Conditions were first optimized for the hydrofluorination of internal alkynes. Hydration of the alkyne was found to be a problematic side reaction for some substrates. Terminal alkynes were mostly affected by this drawback. New conditions were optimized specifically for this class of alkynes. Better yields were obtained with this improvement. A mechanistic study and DFT calculations were made to understand the mechanism of the transformation. An important counterion effect was disclosed, and it was demonstrated that this effect was mostly responsible for the chemoselectivity of the reaction in the presence of water. In the second project, a range of fluorinated ketones were synthesized through the gold (I)-catalyzed hydration of fluorinated alkynes. The fluorinated moieties being generally very good electron-withdrawing groups, they can be used as directing groups for this transformation. Conditions were developed for the regioselective hydration of gem-trifluorinated alkynes in homopropargylic position. From these conditions, the effect of the length of the spacer between the fluorinated group and the alkyne was evaluated. The same study was done for gem-difluorinated substrates at different positions in respect with the alkyne. A particular interest was given to the homopropargylic gem-difluorinated alkynes as no method exists in the literature for the synthesis of this class of compounds. Finally, the addition of other nucleophiles on the previously used homopropargylic gem-trifluorinated alkynes was studied to prepare various compounds bearing trifluoromethyl moieties.

L'abondance des y-alkylidènebuténolides (y-AIBs) biologiquement actifs attire l'attention des chimistes depuis plusieurs années. En effet, les y-AIBs sont présents dans une variété de produits naturels importants ainsi que dans des analogues de produits naturels. R y-AIBs La synthèse stéréosélective des (Z)-y-AIBs constitue un objectif important en chimie organique de synthèse en raison des diverses structures et activités biologiques de plusieurs membres de cette classe de composés. Par exemple, le thiophènebuténolide est un constituant de la Chamaemelum nobile L. Les membres de la famille des rubrolides possèdent une activité antibiotique, la xéruline et ses dérivés, isolés de Xerula melanotricha, sont des inhibiteurs de la synthèse du cholestérol et une activité cytotoxique a été observée pour les nostoclides. Chacun de ces produits naturels présente une double liaison de configuration Z. En raison du nombre important de produits naturels possédant cette configuration et du manque de méthodes efficaces pour leur synthèse dans la littérature, nous avons développé une procédure ± one pot ¿ pour accéder de façon stéréocontrôlée à des (Z)-y-AIBs.

Cette thèse porte sur le développement de nouvelles méthodes de synthèse dans le domaine des composés organofluorés. Le premier chapitre constitue une introduction à l'atome de fluor et aux propriétés des composés organofluorés. Le deuxième chapitre porte sur une méthode de fluoration de groupements aromatiques à partir de sels de trifluoroborate. Les trois sections suivantes concernent la synthèse de monofluoroalcènes par substitution allylique sur des 3,3-difluoropropènes. Dans le chapitre 3, une méthode d'amination catalysée au palladium est décrite. Le chapitre 4 est plutôt axé sur la réaction directe d'organolithiens et d'hydrures. Dans le chapitre 5, nous abordons une réaction d'amination directe à l'aide d'amidures de lithium, ainsi que l'addition directe de thiolates de lithium. Une conclusion générale complète l'ouvrage.

Cette thèse traite du développement de nouvelles méthodes de synthèse diastéréosélective de monofluoroalcènes diversement substitués. Le premier chapitre présente la place du fluor dans les molécules organiques et son impact sur leurs propriétés. Ensuite, un résumé des méthodes de synthèse existantes de monofluoroalcènes di- et trisubstitués est présenté. L’introduction se termine par un survol des travaux précurseurs du laboratoire Paquin dans le domaine de la synthèse diastéréosélective de monofluoroalcènes tri- et tétrasubstitués. Le second chapitre présente la séquence de synthèse diastéréosélective des 1,1-diaryle-2-fluoroéthènes. Premièrement, les 1-aryle-1-bromo-2-fluoroéthènes sont générés par une réaction d’addition d’hydrure/élimination à partir des β, β-difluorostyrènes-α-silylés, suivie d’une séquence réactionnelle de bromation/désilicobromation. Pour terminer, un couplage de Suzuki-Miyaura avec une variété d’acides boroniques donne accès aux 1,1-diaryle-2-fluoroéthènes. Le troisième chapitre présente la séquence de synthèse diastéréosélective menant à chacun des isomères cis et trans des dérivés β-fluorostyrènes à partir d’intermédiaires réactionnels communs : les (Z)-1-aryle-2-fluoro-1-(triméthylsilyl)éthènes. Les isomères trans sont obtenus par remplacement stéréospécifique du groupement silylé en présence d’eau et de fluorures. Les isomères cis sont accessibles via une séquence de bromation/désilicobromation, suivie par la réduction du nouveau lien C-Br vinylique. Le quatrième chapitre traite d’une nouvelle séquence synthétique permettant la préparation de dérivés silylés des 2,2-difluorostyrènes. Cette nouvelle route présente de nombreux avantages sur la route originale, incluant une étendue réactionnelle plus vaste, des rendements plus élevés, une facilité de purification accrue et l’absence de produits secondaires désilylés. Pour conclure, le cinquième chapitre résume les précédents et aborde aussi les perspectives futures découlant de mes travaux. / This thesis focuses on the developpement of novel stereoselective methods to access diversely substituted monofluoroalkenes. The first chapter introduces the fluorine atom and its properties when found within organic molecules. Then, a summary of the existing synthetic methods found in the literature for the synthesis of di- and trisubstituted monofluoroalkenes is presented. The last section of the introduction is an overview of the previous work from the Paquin’s group in the field of tri- and tetrasubstituted monofluoroalkene synthesis. The second chapter presents the diastereoselective synthetic sequence leading to 1,1-diaryl-2-fluoroethenes. First, 1-bromo-1-aryl-2-fluoroethenes are generated by an addition of hydride/elimination sequence on α-trialkylsilyl-β, β-difluorostyrenes, followed by a bromination/desilicobromination sequence. The last step is a Suzuki-Miyaura cross-coupling reaction with various aryl or heteroarylboronic acids, giving access to 1,1-diaryl-2-fluoroethenes. The third chapter describes the diastereoselective synthetic sequences leading to both (Z) and (E)-β-fluorostyrenes from a common intermediate: (Z)-1-aryle-2-fluoro-1-(trialkylsilyl)ethenes. The E isomers are obtained by stereospecific replacement of the silyl group in the presence of a fluoride source and water. The Z isomers are accessible by a bromination/desilicobromination sequence followed by the reduction of a vinylic C-Br bond. The fourth chapter describes a new synthetic sequence allowing the preparation of trialkylsilylated derivatives of 2,2-difluorostyrenes. This new synthetic route shows significant improvements over the original method, including broader reaction scope, ease of purification, and absence of undesirable side-products. To conclude, the fifth chapter summarizes the thesis and opens-up on synthetic perspectives.

Thèse ou mémoire avec insertion d'articles / Titre de l'écran-titre (visionné le 12 octobre 2023) / Le pergélisol, le sol gelé pendant au moins deux années consécutives, contient presque deux fois plus de carbone que l'atmosphère. Le réchauffement climatique a suffisamment accéléré son dégel pour mobiliser une quantité considérable de matière organique dissoute (MOD) vers l'hydrosphère, dont les mares font partie. La MOD peut alors être dégradée en divers sous-produits par la radiation solaire. Vers la phase gazeuse, cela implique la production de CO₂, mais également de composés organiques volatils (COVs) qui ont été peu étudiés en zones nordiques. Pourtant, les COVs ont des impacts importants sur la chimie de l'atmosphère. L'objectif principal de ce mémoire est d'identifier les molécules produites vers la phase gazeuse par photochimie et de quantifier leurs flux. Pour y arriver, un montage de photochimie a été construit, testé puis interfacé à deux détecteurs pour des analyses en temps réel : un spectromètre de masse Orbitrap et un spectromètre de masse Vocus. Des mares de thermokarst, formées par le dégel du pergélisol riche en glace, près des villages d'Umiujaq et de Whapmagoostui-Kuujjuarapik, au Nunavik, ont été sélectionnées pour des campagnes d'échantillonnage aux étés 2021 et 2022. Des échantillons de la colonne d'eau et des zones ripariennes ont été prélevés. Les résultats montrent la photo-production rapide de 35 à 59 COVs lorsque les échantillons d'eau contenant de la MOD sont soumis à la radiation. Les résultats suggèrent que la qualité de la MOD est un facteur important qui contrôle la photo-production de COVs. Quantitativement, ces émissions correspondent à des flux nets de carbone entre 1.93 et 9.47 μmol C m⁻² d⁻¹ vers l'atmosphère. Ces valeurs sont petites en comparaison aux flux estimés de CO₂ et de CH₄ qui sont émis par les mares subarctiques. Malgré une contribution négligeable au cycle du carbone arctique, les COVs représentent néanmoins un flux de molécules réactives qui pourraient affecter la chimie atmosphérique. / Permafrost, the soil frozen for a minimum of two consecutive years, stores almost twice the amount of carbon found in the atmosphere. Climate warming has accelerated its thaw to a point where a considerable quantity of dissolved organic matter (DOM) is being mobilized toward the surface where it enters the hydrosphere, like lakes. DOM can be photo-degraded into various products by sunlight. In the gas phase, this includes CO₂ and volatile organic compounds (VOCs) that are poorly studied in Arctic environments. Yet, they affect the chemistry of the atmosphere. The main objective of this master projet is to identify the VOCs emitted in the gas-phase by photochemistry as well as to quantify their fluxes. To achieve this, a photochemistry set-up has been constructed and tested. Then, it has been interfaced with two detectors for real-time analysis: an Orbitrap mass spectrometer and a Vocus mass spectrometer. Thermokarst ponds, formed by the thawing of ice-rich permafrost, near the villages of Umiujaq and Whapmagoostui-Kuujjuarapik, Nunavik, were selected for field campaigns during summers 2021 and 2022. Samples from the water column and the riparian zones were taken. Results show the rapid photo-production of between 35 and 59 VOCs when dissolved organic matter (DOM) water samples are exposed to radiation. Results show that the quality of DOM is an important factor that controls VOCs photoproduction. In terms of quantification, these emissions correspond to net carbon fluxes between 1.93 et 9.47 μmol C m⁻² d⁻¹ toward the atmosphere. These values are small when compared to estimated fluxes of CO₂ and CH₄ by subarctic ponds. Despite their negligeable contribution to the Arctic carbon cycle, VOCs represent a flux of reactive molecules that could affect the atmospheric chemistry.

Titre de l'écran-titre (visionné le 11 janvier 2024) / La chimie des glucides a connu un essor dans les dernières décennies avec le développement de nouvelles méthodes de synthèses, de réactions et la compréhension des rôles essentiels des glucides dans différents systèmes biologiques. Ces nouvelles connaissances ont mené à la mise en marché de nouveaux médicaments pour le traitement de maladies et d'infections. Malgré qu'ils soient peu nombreux, plusieurs sont considérés comme essentiels par l'Organisation Mondiale de la Santé. Les études effectuées sur les glycopeptides et les glucides fluorés ont permis de nombreuses avancées pour le développement de sondes moléculaires à base de glucides et l'apprentissage de processus biologiques. Dans un objectif d'explorer le potentiel biologique des glycopeptides, une nouvelle méthode de synthèse de glycopeptides $C$-terminaux a été développée par une réaction d'aminolyse de peptides sur résine oxime. L'optimisation de la réaction a été effectuée à l'aide de composés modèles et la robustesse a été testée pour de nombreux groupements fonctionnels. Cet avancement a permis la préparation d'une chimiothèque d'analogues des lincosamides, une classe d'antibiotiques glucidiques. De plus, comme les lincosamides possèdent une activité antipaludique intéressante, des analogues hybrides entre la clindamycine, la chloroquine et la mortiamide D ont été synthétisés. Ces nouvelles molécules ont aussi été testées contre différentes souches du parasite $Plasmodium falciparum$ pour déterminer leur potentiel antipaludique. Puisque les réactions de glycosylation sont cruciales dans le développement de nouveaux médicaments à base de glucides, une nouvelle approche d'alkylation de la position anomérique de glucides fluorés a été développée. Lors de l'exploration de cette méthode, des analogues fluorés de l'étoposide, un agent anticancéreux, ont été synthétisés. Aussi, la synthèse d'un ʟ-nucléoside fluoré a été revisitée à partir du 2-désoxy-2-fluoro-ᴅ-galactopyranose; la clévudine (ʟ-FMAU). Cette dernière a été synthétisée en moins d'étapes et avec de meilleurs rendements. Deux étapes clés ont permis un accès facile au motif ʟ-arabinose : une cyclisation promue à l'iode et un clivage oxydatif. / Carbohydrate chemistry had a boom in the last decades with the development of new synthetic methods, reactions, and understanding of the essential roles of carbohydrates in various biological systems. This new knowledge has led to the marketing of new drugs for the treatment of diseases and infections. Although there are few, several are considered essential by the World Health Organization. The research carried out on glycopeptides and fluorinated carbohydrates has led to many advances for the development of carbohydratebased molecular probes and the learning of biological processes. With an objective to explore the biological potential of glycopeptides, a new method for the synthesis of $C$-terminal glycopeptides has been developed by an aminolysis reaction of peptides on oxime resin. Reaction optimization was performed using model compounds and robustness was tested for many functional groups. This advancement helps in the preparation of lincosamide analogs, a class of carbohydrate antibiotics. Moreover, as lincosamides possess interesting antimalarial activities, hybrid analogues between clindamycin, chloroquine and mortiamide D have been synthesized. These new molecules were also tested against different strains of the $Plasmodium falciparum$ parasite to determine their antimalarial potential. As glycosylation reactions are crucial in the development of new carbohydrate drugs, a new approach for alkylation of the anomeric position of fluorinated carbohydrates has been developed. While exploring this method, fluorinated analogues of etoposide, an anti-cancer agent, were synthesized. Also, the synthesis of a fluorinated ʟ-nucleoside has been revisited from 2-deoxy-2-fluoro-ᴅ-galactopyranose. Clevudine (ʟ-FMAU) was synthesized in fewer steps and in better yields with two key steps that allowed easy access to the ʟ-arabinose motif: molecular iodine-promoted cyclization and oxidative cleavage.

Tableau d'honneur de la Faculté des études supérieures et postdoctorales, 2017-2018 / Les oligopeptides et les mini-protéines sont des outils moléculaires très utiles en biochimie et pour le développement de nouveaux médicaments. Leur utilisation comme agents thérapeutiques est très attrayante, car ce type de biomolécules possède plusieurs caractéristiques avantageuses recherchées comme une forte activité et une haute spécificité pour la cible, ainsi qu’une faible toxicité. La préparation de ces composés s’effectue majoritairement par voie chimique et est généralement efficace. Toutefois, certaines structures peptidiques plus complexes demeurent difficiles à synthétiser par les stratégies classiques, rendant pertinente la recherche de nouvelles méthodes de synthèse. Dans le cadre de ce mémoire, la réaction multicomposante de Ugi a été ciblée comme ayant le potentiel de générer efficacement des structures peptidiques inédites. L’objectif du projet était de développer et d’appliquer une approche par réaction multicomposante de Ugi sur support solide pour la synthèse de peptides complexes et macrocycliques. Dans un premier temps, la réaction de Ugi a été appliquée dans un contexte de couplage de fragments peptidiques. Cette méthode a ensuite permis la synthèse de peptides allant jusqu’à 30 acides aminés, démontrant ainsi son efficacité en tant qu’alternative intéressante dans la synthèse de longs peptides. Par la suite, la réaction de Ugi a été utilisée pour simultanément lier et ancrer deux acides aminés à un support solide via leur squelette peptidique. L’objectif de cette approche était de synthétiser des peptides cycliques. La méthode montre que l’approche par réaction multicomposante de Ugi a permis la synthèse de composés mono- et bicycliques avec une importante économie de temps et de réactifs. En résumé, la réaction de Ugi a été employée avec succès pour développer de nouvelles méthodes permettant la synthèse de peptides complexes. Les approches développées ont le potentiel de donner accès à des structures jusqu’alors difficilement atteignables afin d’exploiter l’immense diversité moléculaire accessible avec ce type de biomolécules. / Oligopeptides and small proteins are useful tools in biochemistry and for molecular development of new therapeutic agents. Their use offers many advantages over small molecules, including a low toxicity and a strong binding on a particular target. Synthesis of such compounds mainly passes through a chemical pathway and works generally quite well. However, some complex peptide’s structures cannot yet be accessed with existing methods, which makes place for the development of new synthesis strategies. The main goal of this work that I did during my two master’s years was to find new synthesis ways to access complex peptidic structures and take advantage of all the chemical diversity available with this class of biomolecules. To do so, Ugi multicomponent reaction on solid support was targeted as a useful chemical tool that could help us to achieve the synthesis of new complex and macrocyclic peptides. First, this reaction was applied in a solid supported fragment coupling approach to access long peptides. This strategy does not require any prereactionnal modification of the building blocks, nor needing specific amino acids and does not exhibit any sign of epimerization at the ligation site. These characteristics make this method very interesting as an alternative synthetic method for long peptides production. The Ugi reaction was then used to form, in a one-pot fashion, an amide bond between two amino acids while creating another bond with a solid supported aldehyde acting as a linker. The main goal of this new approach is to allow the synthesis of head-to-tail cyclic peptides on solid-support. This method was applied to the synthesis of linear, cyclic and bicyclic peptides which would be useful in the development of new therapeutics. In conclusion, the Ugi multicomponent reaction was used for the synthesis of complex peptides. The developed methodologies allow synthesising new peptides that are unavailable up to now by chemical synthesis and that could exhibit some bioactive properties.