La triple liaison carbone-carbone des alcynes est l’un des groupes fonctionnels les plus simples et anciens en chimie, ses réactions et transformations appartenant aux fondations de la chimie organique. En plus de son utilisation très développée en synthèse organique, la présence de cette fonction dans de nombreux produits naturels et molécules issues de divers domaines de la chimie comme la biochimie et la science des matériaux souligne son importance et sa polyvalence.Parmi toutes les classes d’alcynes, les alcynes hétérosubstitués représentent une classe particulièrement intéressante, la présence d’un hétéroatome sur la triple liaison menant à une forte polarisation de cette dernière et permettant d’effectuer des réactions hautement régio- et stéréo-sélectives souvent délicates au départ d’alcynes. C’est grâce à la mise au point de méthodes efficaces et générales pour leur préparation que l’utilisation en synthèse de ces composés a connu un essor fulgurant. Parmi toutes les voies de synthèse disponibles, l’utilisation d’acétylures de cuivre comme agents d’alcynylation pour la synthèse d’alcynes substitués par un atome d’azote ou de phosphore s’est révélée particulièrement efficace et facile à mettre en œuvre.Dans ce contexte, la première partie de ce travail s’est intéressée à l’étude de la chimiosélectivité de la réaction d’alcynylation de nucléophiles azotés et phosphorés par des acétylures de cuivre. Le but de cette étude est de mieux comprendre les paramètres influençant la réactivité des acétylures de cuivre vis-à-vis de divers nucléophiles et de développer un protocole visant à réaliser l’alcynylation sélective d’un nucléophile par rapport à un autre. Les analyses quantitatives ont été réalisées par RMN du 13C, méthode de choix pour l’analyse rapide et efficace de mélanges réactionnels complexes.Intéressés par le développement de nouvelles réactions basées sur la réactivité des acétylures de cuivre, nous nous sommes ensuite tournés vers l’étude de leur utilisation pour la formation de liaisons carbone-carbone. Cette stratégie représente une voie d’accès facile à diverses classes d’alcynes et une alternative intéressante aux méthodes existantes. Plus particulièrement, nous avons mis au point un protocole facile à mettre en œuvre pour la synthèse d’alcynes trifluorométhylés au départ d’acétylures de cuivre en conditions douces. Les résultats obtenus dans le cadre de ce projet nous ont également amenés à développer une voie de synthèse pour la préparation d’allènamides trifluorométhylés.La dernière partie de ce travail s’est concentrée sur le développement d’une méthode efficace et générale pour le clivage d’imides. En effet, de nombreuses réactions couramment utilisées en synthèse organique produisent des imides, les réactions diastéréosélectives d’alkylation et d’aldolisation d’Evans étant sans aucun doute les exemples les plus emblématiques. Il est donc particulièrement important de pouvoir facilement transformer ces composés. Dans cette optique, nous avons développé un protocole basé sur l’utilisation de nucléophiles en présence de quantités catalytiques d’un acide de Lewis pour la transformation d’imides en une série de dérivées d’acides carboxyliques. / Doctorat en Sciences / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Titre de l'écran-titre (visionné le 26 octobre 2023) / L'incorporation d'un atome de fluor dans une molécule organique engendre des modifications importantes aux propriétés de celle-ci. Pour cette raison, les composés organofluorés sont très présents dans différents domaines comme la chimie médicinale, l'agrochimie et la science des matériaux. Des composés organofluorés peuvent aussi être utilisés comme intermédiaires synthétiques. Dans ce cas-ci, l'incorporation d'atomes de fluor permet d'obtenir une réactivité particulière ou différente de celle obtenue sur un composé non fluoré. Il existe une multitude de motifs fluorés d'intérêt. C'est pourquoi ces travaux portent sur la synthèse de différents motifs fluorés. Pour y arriver, les réactions d'addition sur des alcynes catalysées à l'or (I) ont été sélectionnées. La catalyse à l'or (I) s'est montrée très utile dans les dernières décennies, notamment en combinaison avec la chimie des alcynes. Dans le premier projet, la synthèse de monofluoroalcène est effectuée par hydrofluoration d'alcynes catalysée à l'or (I). L'acide fluorhydrique a été utilisé comme source de HF. Il s'agit d'un réactif peu coûteux et intéressant d'un point de vue de l'économie d'atome. D'abord, des conditions ont été développées pour faire l'hydrofluoration d'alcynes internes. La réaction secondaire d'hydratation de l'alcyne s'est montrée problématique dans certains cas, notamment pour les alcynes terminaux. Les conditions ont donc été réoptimisées pour permettre de meilleurs rendements avec ce type de substrat. Avec ces résultats, des études mécanistiques et des calculs de DFT ont permis de proposer un mécanisme réactionnel pour cette dernière transformation, en plus de révéler un effet important du contre-ion qui détermine la chimiosélectivité de la transformation. Dans le second projet, la synthèse de différentes cétones fluorées a été effectuée par l'hydratation d'alcynes comportant un groupement fluoré catalysée à l'or (I). Les groupements fluorés étant généralement très électroattracteurs, ils sont d'excellents groupements directeurs pour ce type de transformation. Des conditions ont été développées pour faire l'hydratation régiosélective d'alcynes gem-trifluorés en position homopropargylique. À partir de ces conditions, une étude de l'effet de l'éloignement du groupement fluoré de l'alcyne a été effectuée afin de mieux comprendre l'effet du groupement trifluorométhyle. Le même type d'étude a été réalisé pour des alcynes gem-difluorés à différentes distances de l'alcyne. Une attention particulière a été donnée à la synthèse d'alcynes gem-difluorés en position homopropargylique, puisqu'aucune méthode n'existe pour les préparer. Finalement, l'addition d'autres nucléophiles sur les alcynes gem-trifluorés en position homopropargylique a aussi été étudiée afin de préparer une gamme variée de composés comportant un groupement trifluorométhyle. / Incorporating a fluorine atom in an organic molecule engender important modifications to the properties of this molecule. For this reason, organofluorine compounds are used in many fields, such as medicinal chemistry, agrochemistry and material science. Some organofluorine compounds can also be used as synthetic intermediates. For example, a specific or different reactivity can be obtained by the addition of fluorine atoms on a substrate, in comparison with the non fluorinated equivalent. Many fluorinated motifs can be interesting for such applications. Because of the interest of this class of compound, this thesis focusses on the development of methods for the synthesis of different fluorinated moieties. To achieve this, gold-catalyzed addition reactions on alkynes were selected. In the last decade, gold-catalyzed chemical processes were found very useful, notably when used in combination with alkynes. In the first project, the synthesis of monofluoroalkenes was achieved through gold (I)-catalyzed hydrofluorination of alkynes. Hydrofluoric acid was used as the source of HF. It is considered as a low-cost and atom-efficient reagent for such reaction. Conditions were first optimized for the hydrofluorination of internal alkynes. Hydration of the alkyne was found to be a problematic side reaction for some substrates. Terminal alkynes were mostly affected by this drawback. New conditions were optimized specifically for this class of alkynes. Better yields were obtained with this improvement. A mechanistic study and DFT calculations were made to understand the mechanism of the transformation. An important counterion effect was disclosed, and it was demonstrated that this effect was mostly responsible for the chemoselectivity of the reaction in the presence of water. In the second project, a range of fluorinated ketones were synthesized through the gold (I)-catalyzed hydration of fluorinated alkynes. The fluorinated moieties being generally very good electron-withdrawing groups, they can be used as directing groups for this transformation. Conditions were developed for the regioselective hydration of gem-trifluorinated alkynes in homopropargylic position. From these conditions, the effect of the length of the spacer between the fluorinated group and the alkyne was evaluated. The same study was done for gem-difluorinated substrates at different positions in respect with the alkyne. A particular interest was given to the homopropargylic gem-difluorinated alkynes as no method exists in the literature for the synthesis of this class of compounds. Finally, the addition of other nucleophiles on the previously used homopropargylic gem-trifluorinated alkynes was studied to prepare various compounds bearing trifluoromethyl moieties.

La catalyse à l’or a retenu l’attention ces dernières années à cause de la capacité de cet atome d’activer les alcynes en vue d’une attaque nucléophile, dans des conditions douces, en présence d’autres groupements fonctionnels. Des effets relativistes seraient à l’origine de certaines propriétés uniques de l’or. Si le produit de Markovnikov est généralement obtenu lorsque la réaction d’addition est effectuée sur des alcynes terminaux, l’utilisation d’alcynes internes mène à la formation de régioisomères. Ce problème de régiosélectivité peut être, complètement ou partiellement, résolu en utilisant, entre autres, des groupements électroattracteurs à l’une des positions propargyliques. Dans le cadre de ses travaux, la réactivité de substrats portant un groupement fluoré en position propargylique a été explorée. Ici, l’attaque nucléophile se fera de manière préférentielle au carbone de l’alcyne distal du groupement fluoré, faisant office de groupement électroattracteur. Le premier projet porte sur la réaction d’hydratation d’alcynes trifluorométhylés et pentafluorosulfanylés catalysée à l’or pour la formation de cétone α-CF3 et α-SF5, respectivement. Les groupements fluorés, étant électroattracteurs, jouent le rôle du groupement directeur pour ces transformations et mènent à l’obtention d’un seul régioisomère. De plus, ces travaux représentent le premier exemple d’utilisation d’alcynes- CF3 et -SF5 en catalyse à l’or. Basé sur des travaux antérieurs, le second projet porte sur la réaction d’hydroalcoxylation d’haloalcynes gem-difluorés, ayant donc un substituant difluorométhylène à la position propargylique, catalysée à l’or. Cette étude a permis de déterminer l’influence du groupement fluoré, soit le fragment difluorométhylène, comme étant celui qui dirige l’attaque nucléophile, formant un β, β-difluoroester comme seul régioisomère. La transformation présente une régiosélectivité parfaite et l’origine de cette sélectivité a été étudiée par DFT. / Gold catalysis attracted a lot of attention in the past few years for its ability to selectively activate alkynes over other functionalities towards nucleophilic attack under mild reaction conditions. Relativistic effects would be at the root of those unique properties of gold. While the Markovnikov product is typically obtained when performing reaction on terminal alkynes, the use of internal alkynes generally leads to the formation of regioisomeric mixtures. This regioselectivity issue can be completely or partially solved using electronwithdrawing groups at one of the propargylic positions. In that context, the reactivity of alkynes bearing a fluorinated group at the propargylic position have been explored. During this work, we observed that the nucleophilic attacked preferentially at the carbon distal to the fluorinated group, the latter acting as a strong electron-withdrawing fragment. The first project involves the gold-catalyzed hydration of trifluoromethylated and pentafluorosulfanylated alkynes for the synthesis of α-CF3 et α-SF5 ketones, respectively. In this case, the CF3 and SF5 groups, strong electron-withdrawing fragments, act as the directing groups. This led to the formation of only one regioisomer. Notably, this transformation represents the first use of CF3- and SF5-alkynes in gold catalysis. The second project concerns the gold-catalyzed hydroalkoxylation of gem-difluorides haloalkynes with a difluoromethylene substituent at the propargylic position. The formation of β, β-difluoroester, as only the only regioisomer, was observed. This showed the strong influence of the fluorinated group, the difluoromethylene fragment, as the directing group. DFT calculations were performed and suggested that this unusual regioselectivity originated from the significant electronic bias imposed by the difluoromethylene unit.

La synthèse d'alcynes en utilisant des isoxazolones comme précurseurs a été une méthode développée dans notre laboratoire dans ler dernières années. Nous avons appliqué cette méthodologie pour la synthèse de 3-alkynylamides et leur utilisation pour générer des dihydropyrrolones. Nous avons aussi développé de nouvelles réactions catalysées pour complexes d'or(I): la synthèse de 4-oxazol-2-ones à partir de Boc-ynamides, une séquence de transfert 1,5 d'hydrure et cyclisation pour former des éther cycliques et la formation de dérivés de cinnolines. Nous avons aussi développé un étude mecanistique concernant l'effet de deux contre-ions usuellement utilisés dans la cycloisomérization de 1,6-enynes catalysée à l'or: le NTf2 et SbF6. L'influence de groupes loin de la partie alcène a aussi été remarquée et étudiée en plus grand détail. Également, une première investigation vers l'identification d'un catalyseur permettant l'accès à des cycles à 6-chaînons a été réalisée (Ce qui est le résultat moins souvent observé pour ce type de réaction, où le cycle à 5-chaînons est généralement obtenu).

Après une brève introduction générale sur la catalyse au cobalt et les organozinciques, un court premier chapitre est consacré à l'obtention de solutions de bromures d'arylzinc dans l'acétonitrile, contenant du cobalt, et préparées à partir de complexes de cobalt avec les ligands bipyridine et phénanthroline, qui ont été utilisées durant cette thèse. Sont ensuite présentées deux réactions impliquant ces solutions : la première est le couplage de l'arylzincique avec les halo-alcynes, permettant la préparation d'aryl-alcynes diversement substituées. La seconde est l'arylzincation des alcynes internes, dialkyl-alcynes et dérivés du phénylacétylène, réaction permettant la synthèse de vinylzinciques trisubstitués pouvant être transformés en alcènes tri- et tétra-substitués.

Ce mémoire présente une nouvelle méthode pour la synthèse de 1,3-énynes par dimérisation d’alcynes terminaux. La méthode de synthèse utilisée est la métallaphotorédox, une technologie qui s’est largement développée au cours des dernières années. Celle-ci nécessite l’utilisation de la lumière visible comme source d’énergie, un photocatalyseur qui peut absorber la lumière ainsi qu’un catalyseur métallique qui peut interagir avec le photocatalyseur. La dimérisation d’alcyne peut être achevée en soumettant un alcyne terminal face à de la lumière bleue en présence du photocatalyseur 4CzIPN, du catalyseur Co(BF4)2·6H2O, du ligand DPPP et de la base DIPEA qui fait office d’anode sacrificielle, dans l’acétonitrile. Les réactions d’homo-dimérisation (un alcyne avec un autre alcyne identique) fournissent des rendements de 48 à 90 % avec un rapport E:Z de >99:1 pour l’ényne formé. Des réactions d’hétéro-dimérisation (un alcyne avec un alcyne différent) peuvent également être effectuées entre un alcyne aliphatique ou aromatique et un alcyne de silyle (TMS ou TIPS) et les rendements varient de 47 à 99 % avec un rapport E:Z de >99:1 pour l’ényne formé. Cette méthodologie a ensuite été appliquée pour des réactions de macrocyclisation. Trois macrocycles à 17, 18 et 19 chaînons ont pu être synthétisés de cette manière avec des rendements respectifs de 25, 91 et 37 %. / This thesis presents a new methodology for the synthesis of 1,3-enynes by dimerization of terminal alkynes. The synthetic method used is based on metallaphotoredox, a technology that was largely developed during the last few years. The latter uses visible light as an energy source, a photocatalyst that can absorb the light and a metal-based catalyst that interacts with the photocatalyst. The dimerization of alkyne can be achieved by submitting a terminal alkyne under blue light irradiation in the presence of the photocatalyst 4CzIPN, the catalyst Co(BF4)2·6H2O, the ligand DPPP and the base DIPEA which is used as a sacrificial anode, in acetonitrile. The reactions of homo-dimerization (one alkyne with an identical alkyne) provides yields ranging from 48 to 90 % and a E:Z ratio of >99:1 for the resulting enyne. Reactions of hetero-dimerization (one alkyne with a different alkyne) can also be achieve with an aliphatic or aromatic alkyne and a silyl alkyne (TMS or TIPS) with yields ranging from 47 to 99 % and a E:Z ratio of >99:1 for the resulting enyne. This methodology was then applied for macrocyclization reactions. Macrocycles with 17-, 18- and 19- members ring were synthesized that way, with yield of 25, 91 and 37 % respectively.

De par l’apport de la chimie de synthèse à de nombreux domaines tels que la biologie, la médecine ou les sciences des matériaux, il y a une demande croissante pour la mise au point de procédures efficaces permettant l’assemblage de molécules complexes en un nombre restreint d’étapes et ce à partir de briques élémentaires simples et accessibles. C’est dans ce cadre général que se sont inscrits les travaux que nous avons réalisés au cours de cette thèse pour le développement de nouveaux procédés de synthèse basés sur l’utilisation d’ions cétèniminium. En effet, si la chimie de ces intermédiaires réactionnels, facilement générés au départ des ynamides correspondants, est en plein essor, elle n’est néanmoins encore que trop peu étudiée et ce malgré un potentiel synthétique énorme.Dans cette optique trois nouvelles transformations, toutes faisant intervenir des ions cétèniminium, ont été développées au cours de ce travail. Nous avons, en effet, montré qu’il était possible d’utiliser ces intermédiaires pour la synthèse d’hétérocycles azotés par hydroalkylation intramoléculaire d’ynamides. L’extension asymétrique cette réaction nous a également permis d’obtenir des tétrahydropyridines et pipéridines optiquement enrichies, composés omniprésents en chimie médicinale. Finalement, ces intermédiaires polyvalents ont également pu être utilisés pour le développement d’une nouvelle méthode de synthèse d’amines deutérées. Ces différentes réactions, en plus de fournir des informations sur la réactivité des ions cétèniminium, ont également permis un accès rapide à des composés d’importance en synthèse organique ou en chimie médicinale et ce au départ d’ynamides, composés facilement accessibles. / Doctorat en Sciences / info:eu-repo/semantics/nonPublished

La mise au point de nouvelles stratégies de synthèse, toujours plus efficaces, générales et si possible respectueuses de l’environnement, ainsi que l’obtention de nouvelles briques moléculaires, permettant in fine la construction de molécules complexes sont d’une importance cruciale en synthèse organique. Dans ce contexte, l’étude de méthodes permettant d’une part la fonctionnalisation directe de liaisons C-H et, d’autre part, le développement de nouvelles transformations chimiques, sont des approches particulièrement attrayantes donnant soit accès à des routes synthétiques bien plus efficaces que celles correspondant à des déconnections plus classiques, soit accès à de nouvelles plateformes moléculaires. C’est dans ce cadre général que ce sont inscrits les travaux réalisés au cours de cette thèse qui nous ont permis de développer de nouveaux procédés de fonctionnalisation directe d’hétérocycles azotés et de mettre au point de nouvelles transformations à partir d’alcynes hétérosubstitués, composés qui se sont avérés être d’excellents précurseurs pour la formation de diverses molécules structurellement plus complexes. Ces différentes réactions permettent d’accéder à des composés d’importance en synthèse organique ou en chimie médicinale et également à des composés inédits dont l’étude de la réactivité semble prometteuse. / Doctorat en Sciences / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Le noyau pipéridine est un des motifs les plus courant dans les produits naturels et pharmaceutiques ce qui explique que la synthèse énantiosélective de piperidines polyfonctionnalisées soit un domaine particulièrement dynamique. De par sa capacité à associer une fonction amine à un groupement carbonylé, la réaction de Mannich est un outil efficace pour former une liaison C-C de manière énantiosélective tandis que la réaction d’hydroamination intramoléculaire d’alcynes est pratique pour construire des hétérocycles azotés par formation de liaisons C-N. Dans cette thèse, nous avons combiné ces deux stratégies pour former de manière concise et énantiosélective des pipéridines polysusbstituées. Un couplage énantiosélectif de Mannich anti-sélectif fut employé pour préparer des amines chirales contenant une fonction alcyne connectée à un noyau aromatique riche en électrons. En présence d’acide de Brønsted, une réaction d’hydroamination cyclisante eut lieu démontrant une réactivité arylogue d’ynolethers et d’ynamines, la régiosélectivité de la cyclisation dépendant fortement de la densité électronique de l’alcyne. Ainsi lorsque la densité électronique est insuffisante, des pyrrolidines à cinq chainons furent obtenus tandis que lorsque la densité électronique est élevée des piperidines furent isolées, illustrant la passage d’une activation de triple liaison par liaison hydrogène à sa protonation. A partir des tetrahydropyridines et piperidines, une étude fut lancée dans le but d’achever la première synthèse totale énantiosélective du produit naturel koumine, un alcaloïde de type Gelsemium. / Piperidine ring is one of the most common heterocycles in natural products and the motif is especially well represented in pharmaceuticals. Consequently, enantioselective synthesis of multi-substituted piperidines is an important topic of investigation. For the synthesis of nitrogen-containing compounds, asymmetric Mannich coupling is a useful strategy while intramolecular hydroamination of alkynes is a practical route to construct N-heterocyclic products. In this thesis, the two strategies were combined. anti-Selective enantioselective Mannich reactions were thus employed to prepare chiral arylalkynyl amines. Connected to various aromatics, the reactivity of the triple bond was then studied in the framework of the intramolecular hydroamination reaction promoted with Brønsted acid. It was shown that depending on the electronic density of the alkyne, these adducts were converted into 5- or 6-membered rings, highlighting the balance between H-bonding and protonation. Tetrahydropyridines and piperidines were thus obtained with high regio-, diastereo-, and enantioselectivity and further functionalizations were also investigated in view of the first enantioselective total synthesis of Gelsemium alkaloid koumine.

Les bêta-peptides montrent une grande stabilité métabolique et protéolytique. Ce travail s'est principalement focalisé sur leur utilisation en tant que plateformes multivalentes pour la présentation de "sucres" et en particulier d'antigènes saccharidiques spécifiques des tumeurs, connus sous le nom de TACAs (Tumor-Associated Carbohydrate Antigen). Les TACAs, et parmi eux l'antigène Tn (GalNAc-Alpha-O-Ser/Thr), sont considérés comme des marqueurs des cellules tumorales qui peuvent être intégrés dans des structures synthétiques destinées à mimer la surface des cellules cancéreuses en vue d'induire une réponse immunitaire antitumorale. Dans la première partie de la thèse, nous avons étudié la synthèse de bêta-peptides glycoconjugués, obtenus par cycloaddition 1,3-dipolaire catalysée au cuivre entre un alcyne et un azoture (CuAAC - Copper-catalysed Alkyne-Azide Cycloaddition). Ces glycoconjugués, présentant jusqu'à six unités saccharidiques, ont été élaborés à partir de bêta-peptides fonctionnalisés par des groupes azoture ou alcyne, préparés au départ d'acide aspartique. Les trimères glycoconjugués ont également été couplés à de la biotine, par l'intermédiaire d'un espaceur (d'acide aminocaproïque) et l'antigénécité de ces édifices a été testée. Les bêta-peptides présentent également une tendance prononcée à adopter des structurations secondaires. C'est pourquoi les oligomères synthétisés ont été étudiés d'un point de vue conformationnel afin de déterminer la nature d'une éventuelle préférence conformationnelle