Bei dieser Arbeit handelt es sich um eine retrospektive Studie bezüglich Inzidenz und Therapie von Mundhöhlen- und Oropharynxkarzinomen, welche in dem Zeitraum von 1993 bis 2009 in der HNO-Klinik der Universität Leipzig als „High Volume Center“ behandelt wurden, mit besonderem Augenmerk auf die Stadien III-IV nach UICC/AJCC. In unserer Studie konnten wir eine Zunahme der an der Universität in Leipzig registrierten Patienten mit Mundhöhlen- und Oropharynxkarzinomen über die Jahre 1993 bis 2009 verzeichnen. Männer waren mehr als fünfmal so häufig betroffen wie Frauen. Diese Verteilung hielt sich über den Beobachtungszeitraum konstant. Bei den weiblichen Patientinnen wurden im Durchschnitt niedrigere Tumorstadien bei Erstdiagnose festgestellt. Frauen hatten insgesamt eine höhere 5-Jahresüberlebensrate. Die Stadienverteilung nach UICC/AJCC bei Erstdiagnose eines Mundhöhlen- und Oropharynxkarzinoms blieb über die Jahre hinweg annähernd gleich. Es wurden meist hohe Stadien festgestellt (62,7% Stadium IV). Das mittlere Erkrankungsalter von Mundhöhlen- und Oropharynxkarzinomen sank über den Beobachtungszeitraum. Das Alter bei Rezidivmanifestation blieb allerdings über die Jahre gleich und lag unter dem durchschnittlichen Alter bei Erstdiagnosestellung. In diesem Zeitraum wird in der Literatur eine zunehmende Infektionsrate mit HPV beschrieben, welche gemäß der Literaturdaten mit einem jüngeren Erkrankungsalter einhergeht. Über die Jahre fanden wir in dem von uns untersuchten Patientenkollektiv der Universitätsklinik Leipzig eine stetige Verbesserung der mittleren Überlebensraten. In zeitlicher Assoziation zu dieser Entwicklung fand eine Änderung der Therapiemodalitäten insbesondere mit Einführung der systemischen Chemotherapie ab ca. 2004 in Richtung einer zunehmenden multimodalen Therapie statt. Es konnte ein Vorteil im Gesamtüberleben nach einer kombiniert-operativen Therapie mit adjuvanter Radiochemotherapie gegenüber allen anderen Therapieformen gezeigt werden. Insbesondere im Stadium IV nach UICC/AJCC zeigte sich ebenfalls ein Vorteil der kombinierten Radiochemotherapie gegenüber einer alleinigen Radiotherapie.

Die vorliegende Dissertation umfasst zwei Originalarbeiten zu prognoserelevanten Faktoren von Patienten mit Kopf-Hals-Karzinomen. Zum Einen konnte im Bereich der patientenrelevanten Faktoren gezeigt werden, dass die automatisierte Erfassung und Bewertung von Komorbiditätsdaten nach Zusammenführung unterschiedlich strukturierter Datenbanken möglich ist. Die Ausgabe von extrahierten ICD-10-Codes in Form eines Komorbiditätsindexes (Charlson Score) und Visualisierung mittels Piktogramm bietet dem Behandler einen automatisch generierten strukturierten Überblick inklusive Interpretation und Bewertung der prognostischen Relevanz vorhandener Informationen zur Komorbidität. Damit kann die ärztliche Komorbiditätsanamnese ohne Mehraufwand unterstützt sowie zur evidenzbasierten Entscheidungsfindung im Tumorboard beitragen werden. Voraussetzung ist eine durchgehend hohe Kodierqualität zuvor gesicherter Diagnosen, welche in unserer Klinik gegeben ist, sowie die Beachtung der geltenden Datenschutzregelungen. Andererseits ist es auch möglich, für die Therapie relevante, noch ausstehende Fragestellungen zu identifizieren, um im Kontext der therapeutischen Optionen die erforderliche Freiheit von bspw. Leber- oder Nierenfunktionsstörung sicherzustellen. Mit der Publikation der Ergebnisse in der Fachzeitschrift Laryngo-Rhino-Otologie konnten wir einen Beitrag zur Nutzbarmachung bereits vorhandener Ressourcen durch informationstechnologische Methoden im klinischen Alltag leisten. Weiterhin widmet sich diese Dissertation dem Zusammenwirken der tumorspezifischen Faktoren ECE (extrakapsuläre Ausbreitung von Lymphknotenmetastasen) und dem HPV16-DNA-Status bei Patienten mit chirurgisch therapierten p16-positiven Oropharynxkarzinomen. In dem untersuchten Kollektiv bestehend aus 92 Patienten mit p16-positiven OPSCC sind ECE und HPV16-DNA-Status unabhängige Prädiktoren für das Überleben. Auch bei Betrachtung des kombinierten p16/HPV16-DNA-Status wird das Überleben durch ECE+ negativ beeinflusst. Die Nichtbeachtung dieser Faktoren in der aktuell gültigen TNM-Klassifikation bedingt die unzureichende Abbildung des Überlebens unserer Patientenkohorte nach Tumorstadium und bietet Raum für mögliche Verbesserungen.:Abkürzungsverzeichnis Abbildungen und Tabellen Einleitung Tumore im Kopf-Hals-Bereich Prognose von HNSCC Karzinogenese Staging von HNSCC HPV-assoziierte HNSCC Tabak- und Alkoholkonsum Extrakapsuläre Ausbreitung von Lymphknotenmetastasen Komorbidität bei HNSCC Charlson Score Rationale dieser Arbeit Publikationen Zusammenfassung Literatur Anlagen Erklärung über die eigenständige Abfassung der Arbeit Erklärung zum Eigenanteil an den Publikationen Bestätigung der Koautoren zur Erklärung des Eigenanteils an den Publikationen Lebenslauf Auflistung der Veröffentlichungen Publikationen Poster und Kongressbeiträge Danksagung

Bei dieser Arbeit handelt es sich um eine retrospektive Studie bezüglich Inzidenz und Therapie von Mundhöhlen- und Oropharynxkarzinomen, welche in dem Zeitraum von 1993 bis 2009 in der HNO-Klinik der Universität Leipzig als „High Volume Center“ behandelt wurden, mit besonderem Augenmerk auf die Stadien III-IV nach UICC/AJCC. In unserer Studie konnten wir eine Zunahme der an der Universität in Leipzig registrierten Patienten mit Mundhöhlen- und Oropharynxkarzinomen über die Jahre 1993 bis 2009 verzeichnen. Männer waren mehr als fünfmal so häufig betroffen wie Frauen. Diese Verteilung hielt sich über den Beobachtungszeitraum konstant. Bei den weiblichen Patientinnen wurden im Durchschnitt niedrigere Tumorstadien bei Erstdiagnose festgestellt. Frauen hatten insgesamt eine höhere 5-Jahresüberlebensrate. Die Stadienverteilung nach UICC/AJCC bei Erstdiagnose eines Mundhöhlen- und Oropharynxkarzinoms blieb über die Jahre hinweg annähernd gleich. Es wurden meist hohe Stadien festgestellt (62,7% Stadium IV). Das mittlere Erkrankungsalter von Mundhöhlen- und Oropharynxkarzinomen sank über den Beobachtungszeitraum. Das Alter bei Rezidivmanifestation blieb allerdings über die Jahre gleich und lag unter dem durchschnittlichen Alter bei Erstdiagnosestellung. In diesem Zeitraum wird in der Literatur eine zunehmende Infektionsrate mit HPV beschrieben, welche gemäß der Literaturdaten mit einem jüngeren Erkrankungsalter einhergeht. Über die Jahre fanden wir in dem von uns untersuchten Patientenkollektiv der Universitätsklinik Leipzig eine stetige Verbesserung der mittleren Überlebensraten. In zeitlicher Assoziation zu dieser Entwicklung fand eine Änderung der Therapiemodalitäten insbesondere mit Einführung der systemischen Chemotherapie ab ca. 2004 in Richtung einer zunehmenden multimodalen Therapie statt. Es konnte ein Vorteil im Gesamtüberleben nach einer kombiniert-operativen Therapie mit adjuvanter Radiochemotherapie gegenüber allen anderen Therapieformen gezeigt werden. Insbesondere im Stadium IV nach UICC/AJCC zeigte sich ebenfalls ein Vorteil der kombinierten Radiochemotherapie gegenüber einer alleinigen Radiotherapie.

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Hochriskantes promiskuitives Sexualverhalten und aktiver Oralverkehr mit einer Vielzahl von Partnern gelten als ätiologische Hauptrisikofaktoren für die Entstehung des p16-positiven beziehungsweise HPV-getriebenen Oropharynxkarzinoms. So wird die „Sexuelle Revolution“ seit den 1960er Jahren als möglicher Auslöser der deutlich ansteigenden Inzidenz der Oropharynxkarzinome insbesondere in den westlichen Industrienationen diskutiert. Die am häufigsten zu dieser Thematik zitierte Arbeit ist die Fall-Kontroll-Studie von D’Souza et al. [6], in welcher 100 OPSCC-Patienten mit 200 Krankenhaus-Kontrollpatienten u. a. bezüglich der Anzahl ihrer Sexualpartner verglichen wurden. Die Untersuchungen ermittelten eine höhere Zahl an Vaginalsexpartnern (26 oder mehr) bei Patienten mit OPSCC, die Odds Ratio(OR) betrug 3,1 (95%-CI 1,5–6,5). Außerdem fand sich unter den OPSCC-Patienten eine höhere Zahl an Oralsexpartnern (6 oder mehr) mit einer OR von 3,4 (95%-CI 1,3–8,8). Das OR für OPSCC stieg mit der Anzahl an Vaginal- und Oralsexpartnern. Dieser Effekt war rechnerisch noch höher, wenn Patienten mit HPV-16-positivem Tumor verglichen wurden [6]. Die Ergebnisse dieser Publikation führten in Fachkreisen zur Festigung und weiteren Verbreitung der Einordnung von riskantem Sexualverhalten als wesentlichen Auslöser HPVassoziierter Krebserkrankungen und insbesondere OPSCC bis in die Allgemeinbevölkerung hinein. Derartige Erhebungen zur Genese (HPV-getriebener) Tumoren im Kopf-Hals-Bereich aus Fall-Kontroll-Studien sollten jedoch nicht unkritisch betrachtet werden. Die bislang zum Thema veröffentlichten Studien zeigen teilweise Mängel im Studiendesign (z. B. zu kleine Studienkollektive, Nichtbeachtung von Confounding-Effekten, Auswahl ungeeigneter Kontrollprobanden). Zudem weisen die Studien in ihrer Durchführung selbst, aber auch bezogen auf die jeweiligen Kollektive eine enorme Heterogenität auf, welche eine Vergleichbarkeit und Verallgemeinerung der Ergebnisse nicht zulassen. In einer MetaAnalyse schlussfolgerten Farsi et. al 2015, dass sich die in den Einzelpublikationen beobachteten Zusammenhänge zwischen Sexualverhalten und Karzinomentstehung a. e. auf den ätiologischen Effekt der HPV-Infektion selbst zurückführen ließen [16]. Eine zweifelsfreie Konklusion ließe sich nur durch eine epidemiologische Studie erbringen, welche in ihrem methodischen Ansatz relevante Confounding-Effekte ausschließt. Eine zentrale Frage dabei ist, ob und in welcher Form die Kontrollgruppe hinsichtlich bekannter Störvariablen der Fallgruppe anzupassen ist. Eine derartige Anpassung wird durch verschiedene Formen der Matched-Pair-Analyse (z. B. Propensity Score-Matching) erreicht. Das Matching ermöglicht – bei höherem logistischem Aufwand – eine effizientere und i. d. R. validere Auswertung der Studie, da beispielsweise besonders schwierig zu erhebende Confounder kontrolliert angeglichen werden (können). Der Propensity Score (PS) lässt sich zu diesem Zweck für die Bestimmung von Ähnlichkeit (oder gar Kongruenz) von KovariatenMustern von Individuen in zu vergleichenden Gruppen nutzen. Beim PS-Matching werden für jeden erkrankten Fall ein oder mehrere „statistische Zwillinge“ (oder zumindest möglichst ähnliche Verwandte) selektiert, die nicht von der zu untersuchenden Erkrankung betroffen sind. Zur Schätzung des PS wird ein logistisches Regressionsmodell verwendet. Uns ist es gelungen, im Design einer in eine Kohortenstudie einbeschriebenen Fall-KontrollStudie (nested case-control-within-cohort study) mit Matched-Pair-Analyse gezielt betroffene Patienten mit jenen Kontrollprobanden aus einer repräsentativen Stichprobe derselben Bezugspopulation im Rahmen der LIFE-Adult-Studie zu vergleichen, die in anerkannten Hauptrisikofaktoren (Alter, Geschlecht, Tabakrauchen, Alkoholkonsum) mit den Fällen übereinstimmen. Es erfolgte ein Matching von 94 Fällen mit Oropharynxkarzinom (darunter 66 p16-positiv) und 188 Kontrollen unter Nutzung von Propensity Scores sowohl für die initiale Rekrutierung potenzieller Kontroll-Probanden, als auch für die finale statistische Auswertung. Anhand eines Fragenkatalogs, der die ermittelten Cut-off-Werte zur Anzahl der Sexualpartner aus der Studie von D’Souza et al. nutzte, erfolgte ein Interview mit allen Probanden zur Erfassung der Sexualanamnese. Damit gelang es, Gruppen miteinander zu vergleichen, die sich vorrangig in dem zu untersuchenden Risikofaktor (Sexualverhalten) unterscheiden und sich in den anderen beobachtbaren Merkmalen (Hauptrisikofaktoren Alter, Geschlecht, Tabakrauchen, Alkoholkonsum), den potenziellen Confoundern, möglichst ähnlich sind. Wir fanden keinen statistischen Zusammenhang zwischen dem Vorhandensein eines Oropharynxkarzinoms und riskantem Sexualverhalten; weder für das Ausüben von Oralsex generell (OR 0.479 (0.288–0.796), p = 0.7162), noch für eine erhöhte Anzahl von Oralsexpartnern (≥ 6 Oralsexpartner = OR 0.407 (0.173–0.955), p > 0.9999) sowie Vaginalsexpartnern (> 25 Vaginalsexpartner = OR 1.000 (0.352–2.839), p > 0.9999) oder eine positive Anamnese für Gelegenheitssex (OR 0.854 (0.512–1.425), p = 0.5450). Ein erhöhtes Odds Ratio zeigte sich lediglich, wenn die Kohabitarche vor dem 18. Lebensjahr angegeben wurde (OR 2.272 (1.372–3.764), p = 0.0013) [99]. Die vorliegende Studie konnte somit weder Oralsex/Vaginalsex generell noch eine höhere Anzahl an Oralsex- oder Vaginalsexpartnern als unabhängigen Risikofaktor für die Entstehung von HNSCC bzw. OPSCC (weder OPSCC generell noch p-16-positive OPSCC) in unserem Kollektiv bestätigen. Sie belegt, dass nicht ein risikobehaftetes Sexualverhalten allein ein erhöhtes Risiko für die Entstehung von Oropharynxkarzinomen darstellt – daneben wirken verschiedene weitere Faktoren wie Tabakrauchen, angeborene oder erworbene Immunsuppression (z. B. durch Medikamente, HIV, Marihuana) und regionale Faktoren (z. B. der weltweit unterschiedliche Zugang zu Verhütungsmitteln und medizinischer Versorgung, unterschiedliche Gesamtprävalenz von sexuell übertragbaren Infektionen in verschiedenen Ländern, unterschiedliche HPV16-Subtypen in Nordamerika versus Europa u. a.) mit enormem Einfluss auf die HPV-Transmission und schließlich auf die Entstehung HPV-getriebener Karzinome ein. Von zentraler Bedeutung scheinen außerdem global unterschiedliche, immunologische Besonderheiten zu sein, die zu regionalen Unterschieden in der genetischen Prädisposition führen. Eine pauschale Aussage darüber, dass die Ursache des Anstiegs von Oropharynxkarzinomen, insbesondere in westlichen Industrienationen, in riskantem Sexualverhalten läge, kann daher nicht getroffen werden. Der zentrale Aspekt und relevante wissenschaftliche Beitrag unserer Arbeit ist die durch unsere Daten belegte Schlussfolgerung, dass ein restriktives Sexualverhalten allein keine geeignete Strategie ist, um die Inzidenz von HPV-getriebenen Oropharynxkarzinomen zu senken. In unserer sowie in anderen Studien zuvor konnte eine frühe Kohabitarche als Risikofaktor ermittelt werden. Daher befürworten wir explizit eine rechtzeitige – also im frühen Jugendalter stattfindende – Aufklärung über sexuell übertragbare Erkrankungen und sicheren Geschlechtsverkehr. Auch der Zugang zur HPV-Schutzimpfung vor dem ersten Geschlechtsverkehr für alle Geschlechter kann zur Senkung der Inzidenz HPV-getriebener Karzinome beitragen. 2018 formulierte das Robert Koch-Institut: „Das Ziel der HPV-Impfung von Mädchen und Jungen im Alter von 9 bis 14 Jahren ist die Reduktion der Krankheitslast durch HPV-assoziierte Tumoren.' [52]. Studien belegen, dass die Effektivität der Impfung, bezogen auf die Vermeidung HPV-induzierter Läsionen, am höchsten ist, wenn sie vor dem ersten Geschlechtsverkehr bzw. vor einer HPV-Erstinfektion verabreicht wird [52]. Auch der Aspekt der Herdenprotektion spielt eine wesentliche Rolle. Trotz der nachweisbar hohen Wirksamkeit der HPV-Impfung sind aktuell nur etwa 50 % der 15-jährigen Mädchen und <30 % der 15-jährigen Jungen in Deutschland vollständig geimpft (Stand 2021 [100]). Zusammenfassend zeigen unsere Ergebnisse und die daraus abgeleiteten Schlussfolgerungen eine große Relevanz der Thematik, welche außerdem auf ein breites Interesse der Bevölkerung und mediales Interesse stößt. Weitere Studien zu diesem Thema sollten folgen und die Wichtigkeit von sexueller Aufklärung und der HPV-Schutzimpfung herausstellen, um bestmögliche Prävention gegenüber HPV-assoziierten Tumoren inklusive OPSCC zu erreichen. Eine unreflektierte Übernahme von Studienergebnissen aus anderen, nicht mit dem eigenen Patientengut vergleichbaren Kollektiven einer anderen Population kann zu unangemessener Stigmatisierung spezifischer Verhaltensweisen und Eigenschaften der Patienten führen. Dies wird beispielsweise durch die die annähernd kritiklose Reproduktion der Zuschreibungen durch D’Souza et al. deutlich. Unsere Ergebnisse untermauern die Notwendigkeit eigener Studien zur Klärung kausaler Zusammenhänge bei abweichenden und daher a priori wenig vergleichbaren Patientenkollektiven.:Inhaltsverzeichnis 1 Abkürzungsverzeichnis 1 2 Disclaimer 2 3 Einleitung 3 3.1 Einführung in die Thematik 3 3.2 Das Sexualverhalten im 20. und 21. Jahrhundert in der westlichen Kultur 4 3.3 Das Sexualverhalten als Risikofaktor für sexuell übertragbare Infektionen 5 3.4 Humane Papillomviren 7 3.5 Das Oropharynxkarzinom (OPSCC) 9 3.6 Sexualverhalten als Risikofaktor des HPV-getriebenen Oropharynxkarzinoms 11 3.7 Kofaktoren der oropharyngealen HPV-Transmission und Karzinogenese 14 3.8 Fall-Kontroll-Studien 17 4 Ableitung der Fragestellungen für die publizierte Studie 21 5 Publikationen 22 5.1 Posterbeitrag HNO-Kongress 23 5.2 Publikation in Cancers (MDPI) 25 6 Zusammenfassung 45 7 Literatur 50 8 Anlagen 57 8.1 Erklärung über die eigenständige Abfassung der Arbeit 57 8.2 Erklärung zum Eigenanteil an den Publikationen 58 8.3 Bestätigung der Koautoren zur Erklärung des Eigenanteils an der Publikation 59 8.4 Lebenslauf 61 8.5 Auflistung der Veröffentlichungen 62 8.6 Danksagung 63