Problématique : L'utilisation des immobilisations orthopédiques au membre inférieur est bien reconnue pour permettre au corps de prendre le temps de guérir et cela dans la meilleure position possible. Toutefois, l'impact de ces mécanismes de soutien conçu aussi pour permettre la mise en charge est peu connu, en autre, sur la conduite automobile. Il est donc délicat pour les cliniciens et les législateurs d'éclairer adéquatement les patients bénéficiant de ce type de traitement sur leur aptitude à conduire et d'émettre des recommandations appropriées sur la sécurité routière. Méthodologie. Une étude expérimentale visant à déterminer l'effet des immobilisations orthopédiques au membre inférieur droit a été effectuée au Centre de recherche sur le Vieillissement de l'Université de Sherbrooke. Les forces et les temps de freinage ont été mesurés chez quarante-huit sujets sains (25-60 ans) évalués selon trois conditions, soit en portant leurs chaussures de sport habituelles, une botte de marche plâtrée (Delta-Cast Confoiniable, BSN Medical, Leuven, Belgique) et une botte de marche amovible (Foam pneumatic walker, Aircast, Vista, CA États-Unis). La force et les temps de freinage ont été mesurés à l'aide simulateur de conduite. De plus, un questionnaire sur les variables sociodémographiques, un examen physique sommaire et l'exécution de tests cliniques de"stepping" et de"standing" complétaient l'étude. Chaque sujet accomplissait chacune des évaluations avec les deux types d'immobilisation et ses chaussures habituelles, selon un ordre de passage aléatoire. Résultats. La moyenne de la force maximale exercée sur la pédale de frein par les sujets avec la botte de marche est inférieure aux moyennes obtenues avec la botte de marche amovible et la chaussure de sport (respectivement 275,4 lb, 287,2 lb et 293,8 lb, p = 0,001). Deux différences significatives sont présentes, soit entre la botte de marche et la chaussure de sport (18,4 lb ; p < 0,001) et entre la botte de marche et le Aircast (11,8 lb ; p < 0,001). Les temps de réaction de freinage mesurés sont, en ordre décroissant, de 619 ms, 609 ms et 580 ms pour le Aircast, la botte de marche et la chaussure de sport respectivement. Deux différences significatives sont présentes, soit entre la chaussure de sport et le Aircast (39 ms, p < 0,001) et entre la chaussure de sport et la botte de marche (29 ms, p < 0,001). L'étude confirme aussi une corrélation de faible à modérée entre les tests cliniques de"stepping" et de"standing" et le temps de réaction (p < 0,05). Conclusion. Malgré une différence statistiquement significative entre la force de freinage et le temps de réaction avec le port ou non d'une immobilisation orthopédique, cette différence est jugée cliniquement négligeable chez les sujets sains.

Problématique : L'impact du port d'une immobilisation orthopédique au membre inférieur droit sur l'aptitude à conduire une automobile est peu connu. Jusqu'à ce jour, une seule étude expérimentale réalisée en simulateur de conduite (T REMBLAY et coll. , 2008) en a évalué l'impact chez des sujets sains. Les résultats de ces travaux ont démontré une augmentation statistiquement significative, mais estimée cliniquement négligeable, des temps de freinage d'urgence lors du port d'un Aircast et d'une botte de marche plâtrée en comparaison à une chaussure de sport. Toutefois, afin de préciser l'implication clinique des résultats de ces travaux, il est essentiel de s'assurer que ces résultats soient représentatifs de ce qui est obtenu en conduite réelle. Objectifs. (a) caractériser les effets des immobilisations orthopédiques au membre inférieur droit sur les temps de freinage en conduite réelle, (b) étudier la validité du simulateur de conduite utilisé par TREMBLAY et coll. (2008). Méthodologie. Étude expérimentale en circuit fermé reprenant la même méthodologie que l'étude en simulateur. Les temps de freinage ont été mesurés chez des sujets (n=14) ayant participé à l'étude précédente, qui devaient porter un Aircast, une botte de marche et une chaussure de sport dans un ordre assigné aléatoirement. Les épreuves de freinage ont été réalisées à l'aide d'une voiture instrumentée de cellules de charge à chacune des deux pédales. Lors des épreuves, les participants devaient conduire sur le circuit, d'abord en ligne droite (freinage simple), puis en slalom (freinage avec attention divisée), et effectuer un freinage d'urgence au déclenchement d'un dispositif lumineux sur le tableau de bord. Les données récoltées en conduite réelle ont ensuite été comparées à celles obtenues en conduite simulée. Résultats. Le temps total de freinage avec le port d'une chaussure de sport au membre inférieur droit lors d'un freinage simple en conduite réelle est de 444 ms. Les temps total de freinage obtenus avec le Aircast et la botte de marche sont, respectivement, de 492 ms (p=0,005) et de 499 ms (p=0,002). Lors d'un freinage avec attention divisée, le temps total de freinage avec la chaussure de sport est de 492 ms, alors que les temps obtenus avec le Aircast et la botte de marche sont de 530 ms (p=0,075) et de 525 ms (p=0,060) respectivement. Quant à l'étude de la validité du simulateur, la comparaison des temps total de freinage obtenus en conduite réelle à ceux obtenues en simulateur met en évidence des différences variant entre 70 et 112 ms (p<0,01) selon les variables indépendantes (chaussure de sport, Aircast et botte de marche) et les épreuves de freinage. Conclusion. Le port d'un Aircast et d'une botte de marche au membre inférieur droit allonge de façon minime les temps de freinage en conduite réelle chez des sujets sains. L'impact de ces dispositifs orthopédiques sur la conduite automobile demeure à vérifier chez des sujets pathologiques. Finalement, la validité du simulateur de l'étude précédente doit être améliorée par rapport aux temps de freinage en conduite réelle afin que les futures études se réalisent en simulateur.

Pour la plupart des entreprises, l’innovation est devenue un élément indispensable, garant de la pérennité de l’entreprise.Cependant, durant les phases de développement des produits, le concepteur est confronté lors des principaux jalons du processus à faire des choix de conception. Ces prises de décisions ont par la suite un fort impact sur l’acceptabilité ou non des produits par le marché. Le monde de la conception des implants orthopédiques n’y échappe pas.Le but de ce travail de thèse est de montrer qu’il est possible d’intégrer dans les phases amonts du processus de développement d’implants orthopédiques, un outil d’aide à la décision pour le choix de concepts intégrant des critères techniques, médicaux, chirurgicaux et économiques permettant de réduire les risques pour le patient mais aussi les risques d’un possible échec commercial.La première partie de ce document s’intéresse à l’analyse du contexte de cette étude et en particulier aux dispositifs médicaux. Ensuite, l’état de l’art étudie les différents processus d’innovation et plus spécifiquement les processus de conception dans le secteur médical des implants orthopédiques. Ces travaux nous ont amené à nous questionner et à analyser les méthodes d’évaluation du potentiel d’innovation disponibles au sein de la littérature scientifique, et de leur intégration au sein du secteur des implants.De cette analyse a émergé une question se situant au cœur de nos travaux de recherche : comment concevoir des implants innovants avec un niveau de risques faibles (risque clinique, risque de défaillance, risque d’utilisation) ?La réponse à cette question s’est traduite par la proposition d’un nouvel outil d’aide à la décision (hypothèse1) intégré aux phases amont d’un processus de conception adapté (hypothèse2) au développement d’implants. Celles-ci ont ensuite été vérifiées et validées lors de 3 expérimentations qui ont aboutis à la réalisation d’implants orthopédiques posés sur des patients. / For a majority of companies, innovation has become an essential element of corporate sustainability.However, during the product development phase the designer is forced to make decisions on design. These decisions subsequently have a strong impact on the acceptability of the products by the market. Orthopaedics implants design is no exception.The aim of this thesis is to show that it is possible to integrate, in the early phases of the orthopaedic implant development process, a tool for decision-making; in choosing concepts that incorporate technical, medical, surgical and economic criteria. The goal is to reduce the risk for the patient but also reduce the risk of commercial failure.The first part of this document focuses on analysing the context of this study, particularly for medical devices. Following this, the state of the art studies the various innovation processes and more specifically, the design process of medical orthopaedic implants. This work forced us to question and analyse evaluation methods for potential innovations available in the scientific literature, and integrate them into the implant sector.From this analysis, a question emerged lying at the heart of our research: how to design innovative implants with a low level of risk (clinical risk, default risk, risk of use)?The answer to this question has resulted in the proposal of a new tool for decision-making (Hypothesis 1) integrated within upstream phases of a suitable decision process (Hypothesis 2) for developing implants. These were then checked and validated in three experiments that resulted in the development of orthopaedic implants that were successfully inserted into patients.

Le taux d’infection postopératoires des prothèses orthopédiques peut atteindre jusqu’au 2% des patients ce qui peut provoquer des douleurs persistant ou augmentant après l'intervention, un décèlement précoce et la présence d'un gros hématome. Le développement des prothèses de hanche à libération prolongée locale de médicaments peut prévenir ces complications. Le but est d’optimiser la fonctionnalisation des implants en titane (TiAl6V4) revêtus d’une couche de titane microporeux et d’une couche d’hydroxyapatite de 80 µm (HA) par des cyclodextrines (CDs) afin d’obtenir des propriétés anti-infectieuses améliorées. Le revêtement est également stérilisable et biorésorbable en quelques mois. Ce système permet d’avoir une activité thérapeutique locale, modulable (choix de la molécule bio-active jugé le plus opportun par le chirurgien) et prolongée, ce qui conduira à un dispositif polyvalent d’une nouvelle génération, capable de réduire les infections post opératoires et de favoriser l’intégration de l’implant. / Bacterial infections still presents as a common complication in orthopaedic surgery, the overall infection rate after total hip replacement is 0.5% to 2 %,which may cause many serious problems e.g. morbidity, poor functional outcomes. and become the major barrier for extended use. For preventing such risks, combining antibiotics with implants for increasing local drug concentration at targeted sites could be a solution. This study aims at modifying the HA coated titanium material (Ti-HA) surface with cyclodextrins (CDs) for loading the therapeutic molecules (biodegradable antibiotic carrier system), to achieve a sustained local drug delivery for implant materials. The prolonged antibacterial activity of antibiotic loaded Ti-HA-Me&#946;CD samples confirmed that it could be a promising drug-delivery system for sustained antibiotics release to prevent post-operatory infection or other potential applications e.g. antimitotic agent release.

Les technologies d’assistance jouent un rôle important dans le quotidien des personnes en situation de handicap, notamment dans l’amélioration de leur autonomie de vie. Certaines d’entre elles à l’exemple des fauteuils roulants motorisés et autres bras robotiques articulés, requièrent une interaction au moyen d’interfaces dédiées capables de traduire l’intention de l’utilisateur. Les individus dont le niveau de paralysie confère de bonnes capacités résiduelles arrivent à interagir avec les interfaces de contrôle nécessitant une intervention mécanique et un certain niveau de dextérité (joysitck, boutons de contrôle, clavier, switch, souris etc). Cependant, certains types de handicap (lésion ou malformation médullaire, paralysie cérébrale, traumatismes à la suite d’un accident, absence congénital de membres du haut du corps, etc) peuvent entraîner une perte d’autonomie des doigts, des avant-bras ou des bras, rendant impossibles le recours à ces outils de contrôle. Dès lors, il est essentiel de concevoir des solutions alternatives capables de pallier ce manque. Partout à travers le monde, des chercheurs réalisent des prouesses technologiques et conçoivent des interfaces corps-machine adaptés à des handicaps spécifiques. Certaines d’entre elles utilisent les signaux bio-physiologiques (électromyoraphie (EMG), électroencéphalographie (EEG), électrocorticographie (ECoG), électrocculographie (EOG)), image de l’activité musculaire, cérébrale et occulographique du corps humain, qu’elles traduisent en moyens de contrôle relatifs à un mouvement, une intention formulée par le cerveau, etc. D’autres se servent de capteurs d’image capable d’être robuste dans un environnement donné, pour traduire la direction du regard, la position de la tête ou l’expression faciale en vecteurs de contrôle. Bien qu’ayant fait montre de leur efficacité, ces techniques sont parfois trop coûteuses, sensibles à l’environnement dans lequel elles sont utilisés, peuvent être encombrantes et contre-intuitives, ce qui explique le gap existant entre les besoins réels, la recherche et le marché des solutions de contrôle alternatives disponibles. Ce projet propose un “framework” embarqué, permettant d’interfacer différents types de modalités de mesure des capacités résiduelles des patients, au sein d’un réseau de capteurs corporels sans-fils multimodales. Son architecture est conçue de façon à pouvoir prendre en compte différents types de handicap et octroyer une large gamme de scénarios de contrôle pouvant s’adapter facilement aux aptitudes physiques de son utilisateur. In fine, l’interface corps-machine que ce projet propose, explore des approches nouvelles, se voulant pallier aux limitations des solutions existantes et favoriser l’autonomie de vie des individus en situation de handicap. / Assistive technologies play an important role in the day-to-day lives of people with disabilities, in particular in improving their autonomy. Tools such as motorized wheelchairs, assistive robotic arms, etc, require interaction through dedicated interfaces capable of translating the user’s intention. Individuals whose level of paralysis allows good residual abilities can interact with control interfaces requiring mechanical intervention and a good level of dexterity (joysitck, control buttons, keyboard, switch, mouse etc). However, certain types of disability (spinal cord injury or malformation, cerebral palsy, trauma following an accident, congenital absence of upper body limbs, etc.) may result in loss of autonomy of the fingers, forearms or arms, making it impossible to use these control tools. Therefore, it is essential to design alternative solutions to overcome this lack. Researchers around the world are realizing technological prowess by designing body-machine interfaces adapted to specific handicaps. Some of them use bio-physiological signals (electromyography (EMG), electroencephalography (EEG), electrocorticography (ECoG), electrocculography (EOG)), images of the muscular, cerebral and occulographic activity of the human body, for translation into means of control with respect to a movement, an intention formulated by the brain, etc. Others use image sensors that can be robust in a given environment, to translate the direction of gaze, the position of the head, or facials expressions, into control vectors. Although they were proved to be efficient, these techniques are sometimes too expensive, sensitive to the environment in which they are used, can be cumbersome and counter-intuitive, which explains the gap between existing needs, research and development, and the market of commercially available alternative control solutions. This project provides a "framework" that enables the design of flexible, modular, adaptive and wearable body-machine interfaces for the severely disabled. The proposed system, which implements a wireless and multimodal body sensor network, allows for different types of modalities the measure the residual capacities of individuals with severe disabilities for translation into intuitive control commands. The architecture is designed to accommodate different types of disabilities and provide a wide range of control scenarios. Ultimately, the body-machine interface that this project proposes, explores new approaches, aiming to overcome the limitations of existing solutions and to promote the autonomy of life of individuals with disabilities.

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Introduction & Objectifs : Pour assurer l’analgésie postopératoire, l’anesthésiste dispose, en plus des différentes classes de médicaments administrés par voie orale ou intraveineuse, de diverses techniques pour bloquer l’influx nerveux douloureux en administrant les anesthésiques locaux (AL) de manière centrale ou périphérique. La ropivacaïne (ROP), un AL à longue durée d’action, est un médicament de première intention partout dans le monde, en raison de sa grande efficacité et de son faible risque de toxicité. Contrairement à certains pays, la ROP n'est toujours pas indiquée au Canada pour la rachianesthésie (bloc central) en raison d'un manque de données probantes. Jusqu'à présent, les efforts de recherche ont essentiellement porté sur la sécurité ainsi que sur la durée d’action du médicament lorsqu’administré par voie spinale. De plus, les doses optimales de ROP pour l’anesthésie régionale périphérique ne sont pas encore précisément connues. La posologie devrait être adaptée au site d’administration ainsi qu’à l’intensité et la durée du stimulus produit par la chirurgie. Ultimement, cela permettrait aux cliniciens d’identifier le régime optimal en fonction des facteurs démographiques qui pourraient affecter la pharmacocinétique (PK) et la pharmacodynamie (PD) de l’AL (objectif global de ces travaux). Validation de la Méthode Analytique Manuscrit 1 : Une méthode analytique spécifique et sensible permettant de déterminer les concentrations plasmatiques de ROP a d’abord été optimisée et validée. Validation du Biomarqueur Manuscrit 2 : Nous avons ensuite mis au point et évalué la fiabilité d’une méthode quantitative basée sur la mesure du seuil de perception sensorielle (CPT) chez le volontaire sain. Ce test nécessite l’application d’un courant électrique transcutané qui augmente graduellement et qui, selon la fréquence choisie, est capable de stimuler spécifiquement les fibres nerveuses impliquées dans le cheminement de l’influx nerveux douloureux. Les résultats obtenus chez les volontaires sains indiquent que la mesure CPT est fiable, reproductible et permet de suivre l’évolution temporelle du bloc sensitif. Études cliniques Manuscrit 3 : Nous avons ensuite caractérisé, pendant plus de 72 h, l’absorption systémique de la ROP lorsqu’administrée pour un bloc du nerf fémoral chez 19 patients subissant une chirurgie du genou. Le modèle PK populationnel utilisé pour analyser nos résultats comporte une absorption biphasique durant laquelle une fraction de la dose administrée pénètre rapidement (temps d’absorption moyen : 27 min, IC % 19 – 38 min) dans le flux sanguin systémique pendant que l’autre partie, en provenance du site de dépôt, est redistribuée beaucoup plus lentement (demi-vie (T1/2) : 2.6 h, IC % 1.6 – 4.3 h) vers la circulation systémique. Une relation statistiquement significative entre l’âge de nos patients et la redistribution de l’AL suggère que la perméabilité tissulaire est augmentée avec l’âge. Manuscrit 4 : Une analyse PK-PD du comportement sensitif du bloc fémoral (CPT) a été effectuée. Le modèle développé a estimé à 20.2 ± 10.1 mg la quantité de ROP nécessaire au site d’action pour produire 90 % de l’effet maximal (AE90). À 2 X la AE90, le modèle prédit un début d’action de 23.4 ± 12.5 min et une durée de 22.9 ± 5.3 h. Il s’agit de la première étude ayant caractérisé le comportement sensitif d’un bloc nerveux périphérique. Manuscrit 5 : La troisième et dernière étude clinique a été conduite chez les patients qui devaient subir une chirurgie du genou sous rachianesthésie. Tout comme pour le bloc du nerf fémoral, le modèle PK le plus approprié pour nos données suggère que l’absorption systémique de la ROP à partir du liquide céphalo-rachidien est biphasique; c.à.d. une phase initiale (T1/2 : 49 min, IC %: 24 – 77 min) suivie (délai: 18 ± 2 min) d'une phase légèrement plus lente (T1/2 : 66 min, IC %: 36 – 97 min). L’effet maximal a été observé beaucoup plus rapidement, soit aux environs de 12.6 ± 4.9 min, avant de revenir aux valeurs de base 210 ± 55 min suivant l’administration de l’agent. Ces données ont permis d’estimer une AE50 de 7.3 ± 2.3 mg pour l'administration spinale. Conclusion : En somme, ces modèles peuvent être utilisés pour prédire l’évolution temporelle du bloc sensitif de l’anesthésie rachidienne et périphérique (fémorale), et par conséquent, optimiser l’utilisation clinique de la ROP en fonction des besoins des cliniciens, notamment en ce qui a trait à l’âge du patient. / Background & Objectives: To provide postoperative analgesia, the anesthesiologist has at his disposal a panel of different medications and also regional techniques of neural blockade. Loco-regional analgesia (central or peripheral) blocks conduction of painful influx to the central nervous system by the use of local anesthetics (LA). Among these drugs, ropivacaine (ROP), has an enormous potential given is long-acting efficacy and low incidence of toxicity. Currently, ROP is not licensed for use in spinal anesthesia (central block) in all countries due to a lack of data from controlled clinical trials. So far, research efforts on this topic have mainly focused on safety and dose-finding issues. In addition, the most appropriate dose for a peripheral nerve block has never been estimated empirically. Dosing recommendation for LAs should be site-specific and adapted to the intensity of the stimuli produced by a surgery and to the duration of analgesia required. Ultimately, these should guide clinicians in identifying the most appropriate block for the individual patients by taking into account demographic factors that may affect the pharmacokinetics (PK) and pharmacodynamics (PD) of LA overall objective of the current research) Analytical Method Validation Manuscript 1: First, a specific and sensitive assay has been developed and validated for the determination of ROP in human plasma. Biomarker Validation Manuscript 2: Second, the reliability of a neurostimulator measuring current perception threshold (CPT) was assessed in healthy volunteers. The device uses a constant transcutaneous electrical sine wave stimulus at different frequencies specific to pain-conducting fibers. Our results suggest that CPT are reliable and can be applied to characterize, in a quantitative manner, the sensory onset of a peripheral nerve block in a clinical setting. Clinical Studies Manuscript 3: The systemic absorption of ROP after a femoral nerve block in orthopedic patients was then characterized using extended rich PK-sampling, i.e. up to 4 days post-dosing. Our model used for data analysis confirms that, in a similar manner to neuraxial sites of LAs injection, the systemic absorption of ROP from the femoral space is biphasic, i.e. a rapid initial phase (mean absorption time of 25 min, % CI: 19 – 38 min) followed by a much slower phase (half-life (T1/2) of 3.9 h, % CI: 2.9 – 6.0 h). A significant age-related increase in the permeability of the LA was also observed in our elderly patients (n = 19, age = 62.6 ± 7.1 yr). Manuscript 4: A population PK-PD analysis of the sensory anesthesia (CPT) of ROP using our PK model was also performed. The effect-site amount producing 90% of the maximum possible effect (AE90) was estimated as 20.2 ± 10.1 mg. At 2 x AE90, the sigmoid Emax model predicted an onset time of 23.4 ± 12.5 min and a duration of 22.9 ± 5.3 h. To the best of our knowledge, this is the first PK-PD model developed for a peripheral nerve block. Manuscript 5: In the third and last study, a similar approach was used to characterise the PK-PD relationship of intrathecally administered ROP in patients undergoing minor lower limb surgery. The biphasic release of the agent from the intrathecal space was modeled using a rapid initial absorption phase (T1/2 of 49 min, % CI: 24 – 77 min) followed (lag-time of ~ 18 ± 2 min) by a slightly slower input rate (T1/2 of 66 min, % CI: 36 – 97 min). ROP maximal response was observed within 12.6 ± 4.9 min of dosing, with a subsequent return to baseline 210 ± 55 min after the administration of the LA. The effect-site amount producing 50 % of the Emax (AE50) was estimated at 7.3 ± 2.3 mg. Conclusion: Altogether, the proposed models can be used to predict the time-course of sensory blockade after a femoral nerve block and spinal anesthesia using ROP and to optimize dosing regimen according to clinical needs with regard to important cofactors such as age.

Introduction & Objectifs : Pour assurer l’analgésie postopératoire, l’anesthésiste dispose, en plus des différentes classes de médicaments administrés par voie orale ou intraveineuse, de diverses techniques pour bloquer l’influx nerveux douloureux en administrant les anesthésiques locaux (AL) de manière centrale ou périphérique. La ropivacaïne (ROP), un AL à longue durée d’action, est un médicament de première intention partout dans le monde, en raison de sa grande efficacité et de son faible risque de toxicité. Contrairement à certains pays, la ROP n'est toujours pas indiquée au Canada pour la rachianesthésie (bloc central) en raison d'un manque de données probantes. Jusqu'à présent, les efforts de recherche ont essentiellement porté sur la sécurité ainsi que sur la durée d’action du médicament lorsqu’administré par voie spinale. De plus, les doses optimales de ROP pour l’anesthésie régionale périphérique ne sont pas encore précisément connues. La posologie devrait être adaptée au site d’administration ainsi qu’à l’intensité et la durée du stimulus produit par la chirurgie. Ultimement, cela permettrait aux cliniciens d’identifier le régime optimal en fonction des facteurs démographiques qui pourraient affecter la pharmacocinétique (PK) et la pharmacodynamie (PD) de l’AL (objectif global de ces travaux). Validation de la Méthode Analytique Manuscrit 1 : Une méthode analytique spécifique et sensible permettant de déterminer les concentrations plasmatiques de ROP a d’abord été optimisée et validée. Validation du Biomarqueur Manuscrit 2 : Nous avons ensuite mis au point et évalué la fiabilité d’une méthode quantitative basée sur la mesure du seuil de perception sensorielle (CPT) chez le volontaire sain. Ce test nécessite l’application d’un courant électrique transcutané qui augmente graduellement et qui, selon la fréquence choisie, est capable de stimuler spécifiquement les fibres nerveuses impliquées dans le cheminement de l’influx nerveux douloureux. Les résultats obtenus chez les volontaires sains indiquent que la mesure CPT est fiable, reproductible et permet de suivre l’évolution temporelle du bloc sensitif. Études cliniques Manuscrit 3 : Nous avons ensuite caractérisé, pendant plus de 72 h, l’absorption systémique de la ROP lorsqu’administrée pour un bloc du nerf fémoral chez 19 patients subissant une chirurgie du genou. Le modèle PK populationnel utilisé pour analyser nos résultats comporte une absorption biphasique durant laquelle une fraction de la dose administrée pénètre rapidement (temps d’absorption moyen : 27 min, IC % 19 – 38 min) dans le flux sanguin systémique pendant que l’autre partie, en provenance du site de dépôt, est redistribuée beaucoup plus lentement (demi-vie (T1/2) : 2.6 h, IC % 1.6 – 4.3 h) vers la circulation systémique. Une relation statistiquement significative entre l’âge de nos patients et la redistribution de l’AL suggère que la perméabilité tissulaire est augmentée avec l’âge. Manuscrit 4 : Une analyse PK-PD du comportement sensitif du bloc fémoral (CPT) a été effectuée. Le modèle développé a estimé à 20.2 ± 10.1 mg la quantité de ROP nécessaire au site d’action pour produire 90 % de l’effet maximal (AE90). À 2 X la AE90, le modèle prédit un début d’action de 23.4 ± 12.5 min et une durée de 22.9 ± 5.3 h. Il s’agit de la première étude ayant caractérisé le comportement sensitif d’un bloc nerveux périphérique. Manuscrit 5 : La troisième et dernière étude clinique a été conduite chez les patients qui devaient subir une chirurgie du genou sous rachianesthésie. Tout comme pour le bloc du nerf fémoral, le modèle PK le plus approprié pour nos données suggère que l’absorption systémique de la ROP à partir du liquide céphalo-rachidien est biphasique; c.à.d. une phase initiale (T1/2 : 49 min, IC %: 24 – 77 min) suivie (délai: 18 ± 2 min) d'une phase légèrement plus lente (T1/2 : 66 min, IC %: 36 – 97 min). L’effet maximal a été observé beaucoup plus rapidement, soit aux environs de 12.6 ± 4.9 min, avant de revenir aux valeurs de base 210 ± 55 min suivant l’administration de l’agent. Ces données ont permis d’estimer une AE50 de 7.3 ± 2.3 mg pour l'administration spinale. Conclusion : En somme, ces modèles peuvent être utilisés pour prédire l’évolution temporelle du bloc sensitif de l’anesthésie rachidienne et périphérique (fémorale), et par conséquent, optimiser l’utilisation clinique de la ROP en fonction des besoins des cliniciens, notamment en ce qui a trait à l’âge du patient. / Background & Objectives: To provide postoperative analgesia, the anesthesiologist has at his disposal a panel of different medications and also regional techniques of neural blockade. Loco-regional analgesia (central or peripheral) blocks conduction of painful influx to the central nervous system by the use of local anesthetics (LA). Among these drugs, ropivacaine (ROP), has an enormous potential given is long-acting efficacy and low incidence of toxicity. Currently, ROP is not licensed for use in spinal anesthesia (central block) in all countries due to a lack of data from controlled clinical trials. So far, research efforts on this topic have mainly focused on safety and dose-finding issues. In addition, the most appropriate dose for a peripheral nerve block has never been estimated empirically. Dosing recommendation for LAs should be site-specific and adapted to the intensity of the stimuli produced by a surgery and to the duration of analgesia required. Ultimately, these should guide clinicians in identifying the most appropriate block for the individual patients by taking into account demographic factors that may affect the pharmacokinetics (PK) and pharmacodynamics (PD) of LA overall objective of the current research) Analytical Method Validation Manuscript 1: First, a specific and sensitive assay has been developed and validated for the determination of ROP in human plasma. Biomarker Validation Manuscript 2: Second, the reliability of a neurostimulator measuring current perception threshold (CPT) was assessed in healthy volunteers. The device uses a constant transcutaneous electrical sine wave stimulus at different frequencies specific to pain-conducting fibers. Our results suggest that CPT are reliable and can be applied to characterize, in a quantitative manner, the sensory onset of a peripheral nerve block in a clinical setting. Clinical Studies Manuscript 3: The systemic absorption of ROP after a femoral nerve block in orthopedic patients was then characterized using extended rich PK-sampling, i.e. up to 4 days post-dosing. Our model used for data analysis confirms that, in a similar manner to neuraxial sites of LAs injection, the systemic absorption of ROP from the femoral space is biphasic, i.e. a rapid initial phase (mean absorption time of 25 min, % CI: 19 – 38 min) followed by a much slower phase (half-life (T1/2) of 3.9 h, % CI: 2.9 – 6.0 h). A significant age-related increase in the permeability of the LA was also observed in our elderly patients (n = 19, age = 62.6 ± 7.1 yr). Manuscript 4: A population PK-PD analysis of the sensory anesthesia (CPT) of ROP using our PK model was also performed. The effect-site amount producing 90% of the maximum possible effect (AE90) was estimated as 20.2 ± 10.1 mg. At 2 x AE90, the sigmoid Emax model predicted an onset time of 23.4 ± 12.5 min and a duration of 22.9 ± 5.3 h. To the best of our knowledge, this is the first PK-PD model developed for a peripheral nerve block. Manuscript 5: In the third and last study, a similar approach was used to characterise the PK-PD relationship of intrathecally administered ROP in patients undergoing minor lower limb surgery. The biphasic release of the agent from the intrathecal space was modeled using a rapid initial absorption phase (T1/2 of 49 min, % CI: 24 – 77 min) followed (lag-time of ~ 18 ± 2 min) by a slightly slower input rate (T1/2 of 66 min, % CI: 36 – 97 min). ROP maximal response was observed within 12.6 ± 4.9 min of dosing, with a subsequent return to baseline 210 ± 55 min after the administration of the LA. The effect-site amount producing 50 % of the Emax (AE50) was estimated at 7.3 ± 2.3 mg. Conclusion: Altogether, the proposed models can be used to predict the time-course of sensory blockade after a femoral nerve block and spinal anesthesia using ROP and to optimize dosing regimen according to clinical needs with regard to important cofactors such as age.

Dans ce travail de thèse, la texturation de surface d‟alliages de titane a été étudiée en utilisant un procédé d'écriture directe par laser femtoseconde dans le but d'améliorer la mouillabilité d‟implants dentaires et orthopédiques par les fluides biologiques et la minéralisation de la matrice (formation osseuse) tout en réduisant l'adhésion bactérienne et la formation de biofilmes. Des surfaces de titane (Ti-6Al-4Vet cp Ti) ont été micro-, nano-texturées par laser femtoseconde et une biofonctionnalisation de ces surfaces a été ajoutée ou non par greffage de peptides d'adhésion cellulaire (peptides RGD) en surface de ces différents matériaux. Les textures de surface peuvent être classées comme suit: (a) structures périodiques de surface induites par laser (LIPSS); (b) étalage de nanopiliers (NP); (c) étalage de micro colonnes recouvertes de LIPSS (MC-LIPSS) formant une distribution bimodale de rugosité. Nous avons montré que la texturation de surface par laser améliore la mouillabilité des surfaces avec de l'eau ainsi qu‟une solution saline tamponnée Hank's (HBSS) et amène une anisotropie de mouillage. Une minéralisation cellulaire est observée pour toutes les surfaces des deux alliages de titane lorsque des Cellules Souches Mésenchymateuses humaines (hMSC) sont cultivées dans un milieu ostéogénique. La minéralisation de la matrice et la formation de nodules osseux sont considérablement améliorées sur les surfaces texturées LIPSS et NP. Parallèlement,l'adhésion de Staphylococcus aureus et la formation de biofilmes sont considérablement réduites pour les surfaces texturées LIPSS et NP. La biofonctionnalisation des différentes surfaces texturées (cp Ti) par laser a été réalisée et caractérisée par spectroscopie de photoélectrons (XPS) et par microscopie à fluorescence en utilisant des peptides fluorescents. L‟ensemble des résultats obtenus suggèrent que la texturation de surface d'alliages de titane (Ti-6Al-4V et cp Ti) en utilisant une technique d‟écriture directe par laser femtoseconde est un procédé prometteur pour l'amélioration de la mouillabilité de la surface d'implants dentaires et orthopédiques par les fluides biologiques et leur ostéointégration (différenciation ostéoblastique et minéralisation de la matrice), tout en réduisant l‟adhésion de Staphylococcus aureus et la formation de biofilmes. Enfin, la combinaison de la texturation par laser et du greffage covalent d‟un principe actif (ici un peptide d‟adhésion cellulaire comme le peptide RGD) amènera indéniablement une bioactivité utile pour favoriser l'adhésion des hMSC et faciliter laformation osseuse. / In the present thesis the surface texturing of Ti alloys using femtosecond laser direct writing method is explored as a potential technique to enhance the wettability of dental and orthopaedic implants by biological fluids and matrix mineralisation (bone formation), while reducing bacteria adhesion and biofilmformation. The surface texture was combined with biofunctionalisation by covalent grafting of a RGD peptide sequence as well. The surface textures can be classified as follows: (a) Laser-Induced Periodic Surface Structures-LIPSS; (b) nanopillars arrays(NP); (c) arrays of microcolumns covered with LIPSS (MC-LIPSS), forming a bimodal roughness distribution. Laser texturing enhances surface wettability by water andHank‟s balanced salt solution (HBSS) and introduces wetting anisotropy, crucial incontrolling the wetting behaviour. Matrix mineralisation is observed for all surfaces of both Ti alloys when human mesenchymal stem cells (hMSCs) are cultured in osteogenic medium. Matrix mineralisation and formation of bone-like nodules are significantly enhanced on LIPSS and NP textured surfaces. On the contrary, Staphylococcus aureusadhesion and biofilm formation are significantly reduced for LIPSS and NP textured surfaces. The biofunctionalisation of the laser textured surfaces of cp Ti is sucessfully achieved. In general, these results suggest that surface texturing of Ti alloys using femtosecond laser direct writing is a promising method for enhancing surface wettability of dental and orthopaedic implants by biological fluids and their osseointegration (osteoblastic differentiation and matrix mineralisation), while reducing Staphylococcus aureus adhesion and biofilm formation. Finally, the combination of laser texturing and covalent grafting of a RGD peptide sequence may be potentially useful for increasing cell adhesion and facilitating bone formation.

Il existe différents facteurs pouvant altérer la récupération fonctionnelle de patients souffrant de traumatismes orthopédiques (TO), dont le fait de subir un traumatisme craniocérébral (TCC) concomitant. Le profil de traumatismes combinés (TCC et TO) a principalement été étudié en contexte de blessures jugées sévères (TCC modéré/sévère et multiples fractures), notamment dans un souci de maximiser la récupération de ces patients et le déploiement des ressources médicales. Par ailleurs, la littérature demeure limitée en ce qui a trait à l’impact de subir un TCC en contexte de blessures jugées moins sévères, soit un TCC léger (TCCL) et une fracture isolée (un seul os fracturé), bien qu’il s’agisse de deux blessures à très forte incidence et qu’elles partagent diverses similarités (p.ex. : mécanismes d’accidents et physiologiques communs). Ainsi, la présente thèse s’est spécifiquement intéressée à cette population aux prises avec une fracture isolée avec, ou sans, TCCL concomitant. Dans un premier temps, les travaux de la thèse ont permis d’investiguer la fréquence de TCCL concomitant en contexte de fracture isolée (article 1) ainsi que son impact sur la récupération post-fracture selon diverses mesures cliniques (articles 2, 3, 4). Les résultats ont démontré que le TCCL était fréquent, quoique fortement sous-diagnostiqué, chez des patients vus au département d’urgence (DU) pour une fracture isolée et que sa présence avait un impact significatif sur le niveau de douleur perçu, le délai pour retourner au travail et le risque de développer de l’ossification hétérotopique (forme de complications orthopédiques). Dans un deuxième temps, la présente thèse a utilisé une approche théorique (article 5) et clinique (article 6) afin d’étudier les mécanismes physiologiques sous-tendant la perception de douleur, symptôme clé suite à une fracture, dans un souci de limiter les risques de chronicisation de la douleur et de proposer des méthodes d’intervention ciblées selon la population étudiée. Les travaux ont notamment mis en lumière une association entre l’intensité de douleur rapportée par des patients en phase aiguë post-fracture et le degré d’atteintes des mécanismes d’excitabilité corticale du cortex moteur primaire mesurées par l’entremise de la stimulation magnétique transcranienne (SMT). Enfin, sur la base d’évidences théoriques soulevées dans un article de revue de la présente thèse, il semble y avoir une pertinence dans l’utilisation de la SMT auprès de la population orthopédique comme méthode d’investigation et d’intervention, considérant sa capacité à cibler les mécanismes physiologiques impliqués dans la transition de la douleur aiguë à la douleur chronique. / A variety of factors can affect the functional recovery of patients with an orthopedic trauma (OT), including concomitant traumatic brain injuries (TBI). The recovery profile of patients with combined traumas (OT and TBI) has been studied primarily in the context of severe injuries (moderate/severe TBI and multiple fractures), in order to maximize recovery and medical resources. On the other hand, there is limited evidence on the impact of concomitant TBI in the context of milder injuries, such as in patients sustaining a mild TBI combined with an isolated limb fracture, despite both injuries being highly prevalent and sharing various similarities (e.g., overlapping injury mechanisms and physiological mechanisms). The current thesis sought to bridge this knowledge gap via a multifaceted approach. We first investigated the risk of sustaining a concomitant mild TBI in patients with an isolated limb fracture (article 1) as well as its impact on post-fracture recovery according to various clinical measures (articles 2, 3, 4). The results showed that mild TBI was frequent, although highly underdiagnosed, in patients seeking care for an isolated limb fracture in the emergency department. Moreover, the presence of a concomitant mild TBI had a significant detrimental impact on the level of perceived pain, on return to work delays, and on the risks of developing heterotopic ossification (a type of orthopedic complication). Secondly, this thesis used a theoretical (article 5) and a clinical (article 6) approach to study the physiological mechanisms underlying pain perception, a key symptom following a fracture, in order to limit the risks for pain chronification and to propose intervention methods tailored to the studied population. In particular, results highlighted an association between pain intensity as perceived by patients in the acute phase post-fracture and the degree of cortical excitability impairments of the primary motor cortex, as measured by transcranial magnetic stimulation (TMS). Finally, based on theoretical evidence highlighted in a review article included in this thesis, there are evidence supporting the use of TMS in a traumatically injured population as a method to investigate and intervene given its ability to target key physiological mechanisms involved in the transition from acute to chronic pain.