Lors de l'ostéoporose postménopause, la diminution de la masse osseuse est liée à la réduction de la sécrétion d'oestrogènes. Le tissu osseux est soumis à un renouvellement constant assuré par une résorption (ostéoclastes) et une formation (ostéoblastes) et la perte osseuse provient d'un déséquilibre entre ces deux processus. Les ostéoblastes sont considérés comme les acteurs majeurs de la régulation du remodelage osseux et l'étude de l'effet des oestrogènes sur les fonctions ostéoblastiques est d'une grande importance. La présence des récepteurs oestrogéniques ERα et ERβ a été confirmée par RT-PCR et immunobuvardage, dans la lignée cellulaire ostéoblastique humaine MG-63. Les traitements à l'estradiol n'ont eu aucun effet sur la prolifération ou l'activation de la voie ERK/MAPK des ostéoblastes. Cependant, il a été possible d'observer une entrée de calcium à partir du milieu extracellulaire lorsque les cellules étaient traitées avec 10¯6 M d'estradiol ainsi qu'une régulation dose dépendante de l'expression du récepteur des lipoprotéines de faible densité. Puisque les MG-63 semblent répondre aux oestrogènes, il est possible que cette hormone puisse affecter d'autres voies de signalisation. Les ostéoblastes possèdent de nombreuses protéines de signalisation dans des microdomaines membranaires, les cavéoles, dont la présence est dépendante de la protéine cavéoline-1. Nous nous sommes demandés si l'oestrogène aurait un effet régulateur sur ces unités de signalisation. Au niveau protéique, cette hormone réduit l'expression de la cavéoline-1 selon un schéma biphasique inversé avec une baisse entre 1 et 100 nM. Avec les résultats présentés dans ce mémoire, l'ostéoporose postménopause ne peut être expliquée par une diminution de la prolifération. Il serait donc pertinent de vérifier si cette baisse de la cavéoline-1 se traduit par une réduction du nombre de cavéoles et une modification de l'activité eNOS, enzyme associée aux cavéoles de certains types cellulaires et dont le produit, l'oxyde nitrique, est nécessaire à un métabolisme osseux adéquat.

L’ostéoporose est un problème grandissant de santé publique au Canada, particulièrement dans le contexte d’une population vieillissante. Cette maladie touche jusqu’à une femme sur quatre et un homme sur huit. Elle est caractérisée par une densité osseuse faible qui augmente la fragilité des os. Son développement est souvent asymptomatique et la maladie ne sera détectée qu’à la suite de complications morbides, particulièrement à la suite d’une fracture de fragilisation. Les lignes de conduite publiées recommandent l’utilisation de l’ostéodensitométrie pour la confirmation du diagnostic d’ostéoporose et le suivi de la maladie. Ce test est particulièrement recommandé pour les populations à risque, par exemple pour les femmes âgées de plus de 65 ans ayant subi une fracture de fragilisation. Par contre, les fournisseurs d’ostéodensitométrie sont concentrés dans les régions urbaines et son utilisation varie grandement d’un milieu à l’autre. L’accès à ce service est une contrainte majeure à son utilisation. Le but principal de ce projet est de mesurer l’accessibilité géographique à l’ostéodensitométrie pour la population féminine à risque au Québec. La variable principale est l’indice d’accessibilité adapté de Piché et Côté, basé sur le modèle gravitationnel. La population étudiée est composée des femmes de 65 ans et plus ayant subi une fracture de fragilisation au Québec entre le 1er janvier 1999 et le 31 décembre 2000. Le modèle gravitationnel prend en compte des mesures de l’offre et de la demande de service. Il prend aussi en compte la distance qui sépare les populations des centres de services. Une mesure de distance utilisée est le coût de transport en temps (minutes) du chemin minimal sur le réseau routier entre le centroïde démographique du territoire et le centre de services. Deux découpages territoriaux à deux échelles différentes sont utilisés pour l’agrégation des données, soient les 169 territoires de CLSC et les 18 Régions socio-sanitaires présents en 2000. Les analyses sont de deux ordres. La première série d’analyses vise à décrire les mesures d’accès calculées à partir de l’indice d’accessibilité adapté de Piché et Côté et à les comparer à d’autres variables, telles que l’utilisation réelle des tests ou une mesure de besoin. La seconde série vise à tester la robustesse du modèle gravitationnel utilisé et à estimer sa performance d’un point de vue théorique et logique, au-delà des associations statistiques. Pour y arriver, des simulations de scénarios hypothétiques sont effectuées pour vérifier si le modèle réagit dans le sens attendu. Les résultats démontrent une association statistiquement significative entre la mesure d’accès géographique calculée à partir du modèle gravitationnel et l’utilisation réelle du test d’ostéodensitométrie, ainsi qu’une relation inversement proportionnelle entre l’utilisation réelle du test et la distance qui sépare les populations des centres de services.

La mutation F508del dans la protéine CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator) est considérée comme un facteur de risque indépendant de maladie osseuse liée à la mucoviscidose. Nous avons évalué la densité minérale osseuse et les paramètres histomorphométriques de la formation osseuse et la masse osseuse chez des souris homozygotes F508del-CFTR (F508del) et contrôle(WT), de la même portée, âgées de 6 semaines (pré-pubères), 10 semaines (pubères) et 14 semaines (jeunes adultes), dans deux sexes. L'architecture osseuse des souris F508del et WT a été évaluée par densitométrie osseuse, micro-CT et l'analyse des paramètres dynamiques de la formation osseuse a été réalisée par double marquage, in vivo. Les niveaux de sérum de l'insuline-like growth factor 1 (IGF-1) et l'ostéocalcine ont également été déterminés. Une diminution de la densité minérale osseuse, de la masse osseuse et une altération de l'architecture osseuse trabéculaire fémorale ont été observées chez les souris F508del par rapport aux témoins à 6, 10 et 14 semaines. Une diminution du taux de formation osseuse dans F508del été mise en évidence, par rapport aux souris témoins, indépendamment de l'âge et du sexe. En outre, nous avons observé un taux sérique d'IGF-1 plus faibles chez la souris F508del par rapport aux souris WT tandis que le taux sérique d'ostéocalcine est normal. Nos résultats démontrent que la mutation F508del-CFTR affecte la masse osseuse trabéculaire en réduisant la formation osseuse.Le N-butyldeoxynojyrimicin (NB-DNJ, le miglustat [Zavesca], les Laboratoires Actelion, Suisse) est un médicament approuvé pour le traitement de la pathologie osseuse de la maladie de Gaucher de type I. Il a été montré que le miglustat normalise le transport des ions sodiques et chlorures dépendant de la protéine CFTR au niveau de la muqueuse nasale des souris F508del. La microarchitecture osseuse de la souris F508del par rapport à son contrôle a été évaluée après l'administration du miglustat à une dose de 120 mg / kg / jour par gavage pendant 28 jours. Les niveaux de sérum IGF-1 et 17β-estradiol (E2) ont également été déterminés. Le traitement, de 4 semaines, avec le miglustat, normalise le volume osseux trabéculaire des vertèbres lombaires de la souris F508del. Cette augmentation du volume osseux est associée à une augmentation du taux de formation osseuse et une augmentation sérique de E2, mais pas au taux sérique d'IGF-1 chez la souris F508del traitées par rapport aux souris non traitées F508del.Nos données montrent clairement que l'administration orale de miglustat normalise la masse osseuse par une augmentation de la formation osseuse chez des souris F508del. Ces résultats appuient fortement le potentiel thérapeutique du miglustat chez les patients atteints de la maladie osseuse associée à la mucoviscidose. / The F508del mutation in the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (Cftr) gene is believed to be an independent risk factor for cystic fibrosis-related bone disease.We evaluated the bone mineral density and histomorphometric parameters of bone formation and bone mass in F508del-CFTR homozygous mice (F508del) and littermate (WT) controls at 6 (prepubertal), 10 (pubertal) and 14 (young adult) weeks of age in two genders. The bone architecture of F508del and WT mice was evaluated by bone densitometry, micro-CT and analysis of dynamic parameters of bone formation. Levels of serum insulin-like growth factor 1 (IGF-1) and osteocalcin were also determined. Reduced bone mineral density, lower femoral bone mass and altered trabecular bone architecture were observed in F508del compared to controls at 6, 10, and 14 weeks of age. A decrease in bone formation rate in F508del was evidenced compared to control mice, independently of age and sex. Additionally, we found lower IGF-1 levels in F508del mice compared to WT mice whereas osteocalcin level was normal. Our findings demonstrate that the F508del mutation in CFTR impacts trabecular bone mass by reducing bone formation.N-butyldeoxynojyrimicin (NB-DNJ, miglustat [Zavesca], Laboratoires Actelion, Suisse) an approved drug for treating bone pathology in type I Gaucher disease, was reported to normalizes sodium and Cftr-dependent chloride transport in nasal mucosa of F508del cystic fibrosis mice. The bone microarchitecture of F508del mice relative to WT littermates was evaluated after an administration of 120 mg/kg/day miglustat by oral gavage for 28 days. Levels of serum IGF-1 and 17β-estradiol (E2) were also determined. Once-day treatments with miglustat, over 4 weeks, normalized trabecular bone volume of the lumbar spine in F508del mice. This increase of bone volume was related to both an increased rate of bone formation and increased serum E2 level but not IGF-1 level in miglustat-treated F508del mice compared to untreated F508del mice.Our data provides clear evidence that oral administration of miglustat normalizes bone mass by increasing bone formation in F508del mice; these findings strongly support the therapeutic potential of miglustat in patients with cystic fibrosis related bone disease.Key words : cystic fibrosis, bone disease, miglustat

Avec le vieillissement, on observe plusieurs maladies et conditions qui se développent. Les hommes comme les femmes sont à risque de développer de l’ostéoporose ainsi que la sarcopénie. Or, les mécanismes et les causes menant à la détérioration de la santé musculosquelettique sont nombreux et certains de ceux-ci sont modifiables. Des éléments de la vie quotidienne peuvent venir atténuer le processus de perte osseuse et musculaire, tels que l’exercice physique ainsi que l’alimentation. Il a été démontré que la consommation de calcium et de protéine, ainsi que l’entrainement en résistance ont des effets positifs sur la santé osseuse et également musculaire. Comme les études sont davantage faites chez les femmes en raison de leur risque plus accru, les hommes sont moins conscientisés mais tout autant à risque. L’objet de notre présente étude est de vérifier si une prise de suppléments en protéines et riche en calcium, combinée à un programme d’entrainement en résistance, d’une durée de 16 semaines, aura un impact sur la densité minérale osseuse (DMO) chez des hommes sarcopéniques et de vérifier si une prise de supplément de protéines contenant du calcium de source laitière comparé à un supplément de protéines avec du calcium ajouté, suite à un programme d’entrainement en résistance d’une durée de 16 semaines, aura un impact sur la DMO chez des hommes sarcopéniques. Cette une étude comprenant trois groupes d’hommes âgés sarcopéniques (26 hommes) qui prenaient des suppléments avec des niveaux différents de protéines et de calcium et où la provenance du calcium était différente (contrôle vs suppléments vs aliments), le tout combiné à un programme d’exercice en résistance sur 4 mois. Tous les sujets étaient soumis au même programme d’entrainement à raison de trois fois par semaine et où la collation était prise sur place post-entrainement. Des mesures de compositions corporelles (DXA), un journal alimentaire sur 3 jours ainsi que des prises de sang ont été réalisés au cours du programme. Les résultats n’ont pas démontré une différence significative quant à la consommation de suppléments en calcium avec un programme d’entrainement en résistance au niveau de la DMO. Par contre, il est intéressant de voir une tendance significative négative de la DMO dans le groupe contrôle. Pour ce qui est du type de protéines, soit provenant d’acides aminés essentiels ou du lait de vache, les hommes étant dans le groupe lait de vache ont vu leur DMO du col du fémur s’améliorer. La consommation de calcium en supplément combiné à un entrainement en résistance n’améliore pas la DMO, mais au moins, celle-ci est maintenue. Il est plus bénéfique d’opter pour un produit de source laitière au lieu de suppléments en AAE pour améliorer la DMO sans oublier d’inclure l’entrainement en résistance au quotidien.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Dans le contexte actuel d’allongement de l’espérance de vie, la prévalence des maladies liées à l’âge telles que l’ostéoporose est de plus en plus importante. Le coût de la prise en charge de ces pathologies constitue un problème de santé public majeur et la mise en place de stratégies de prévention nutritionnelle adaptées apparaît comme une excellente solution alternative aux traitements habituels. Pourtant, l’étude des activités biologiques des nutriments reste trop marginale pour certains tissus et certaines catégories de molécules, c’est notamment le cas du tissu osseux et des lipides, en particulier les acides gras.Ces derniers sont pourtant capables de moduler le devenir du tissu osseux que ce soit indirectement par des mécanismes systémiques ou directement au niveau de la cellule osseuse. La perte osseuse liée au vieillissement est souvent associée à l’établissement progressif d’une inflammation chronique à bas bruit à l’échelle de l’organisme. Dans ce contexte, les niveaux de cytokines pro-inflammatoires telles que l’interleukine 6 ou le Tumor Necrosis Factor α sont augmentés et ces composés, qui sont connus pour induire la résorption osseuse, pourraient contribuer à la dégradation du squelette. Notre hypothèse de travail était que certains Acides Gras Poly-Insaturés (AGPI) à propriétés anti-inflammatoires pouvaient éventuellement limiter l’inflammation chronique associée au vieillissement et ainsi contribuer à préserver le capital osseux. Dans cette optique, nous avons utilisé la souris SamP8 qui est un modèle de progeria présentant, à douze mois, un phénotype ostéoporotique. Dans ce modèle, l’administration d’un régime délétère à base d’huile de tournesol (ratio acide gras ω6 /ω3 très important) aggrave la perte osseuse en association avec une augmentation des marqueurs inflammatoires systémiques et osseux ainsi qu’une augmentation des marqueurs de la résorption osseuse. La supplémentation de ce régime tournesol avec de l’huile de bourrache ou de l’huile de poisson permet d’apporter des quantités importantes d’AGPI anti-inflammatoires (acide γ-linoléique pour l’huile de bourrache et ω3 pour l’huile de poisson). De manière intéressante, ces deux régimes supplémentés permettent, en plus de réduire les paramètres inflammatoires, de s’opposer à l’augmentation des marqueurs de résorption osseuse et de limiter la diminution de la densité minérale de l’os chez ces souris. Cette étude met donc en évidence le potentiel santé de certains AGPI au regard de la préservation du capital osseux et suggère un rôle déterminant de leurs propriétés anti-inflammatoires systémiques. En parallèle, la description des effets directs des acides gras au niveau cellulaire par l’activation de récepteurs spécifiques occupent une place croissante dans la littérature. Récemment, le récepteur membranaire GPR40 (G Protein coupled Receptor 40) a été mis en évidence pour ses interactions avec les acides gras libres à longues chaînes et nous avons pu montrer son expression dans les précurseurs ostéoclastiques. Nous avons donc émis l’hypothèse que ce récepteur pourrait jouer un rôle dans la médiation des effets des acides gras sur les paramètres du remodelage osseux. Ce travail a permis de mettre en évidence l’existence d’un phénotype ostéoporotique chez la souris invalidée pour le GPR40. L’effet protecteur de ce récepteur semble lié principalement à un effet inhibiteur de son activation sur la différenciation des ostéoclastes. En effet, l’utilisation de l’agoniste spécifique du GPR40 empêche in vitro la différenciation ostéoclastique par RANKL de deux modèles cellulaires de manière GPR40-dépendante. De surcroit, cet agoniste est également capable in vivo de s’opposer à une perte osseuse induite chez la souris. Ces résultats révèlent pour la première fois l’implication du récepteur GPR40 dans la physiologie osseuse et apportent la connaissance d’une nouvelle possibilité de modulation directe des cellules osseuses par les acides gras. / With increasing lifespan, prevalence of age-related complications has grown including skeletal defects such as osteoporosis. Socio-economic consequences of these disorders represent a major public health problem worldwide and in this context, nutritional prevention strategies may be considered as a good option to be associated with usual therapies. However, biological activities of some nutrients have been too poorly deciphered in regards to their bone health potential. This is notably true concerning fatty acids and both their direct and indirect relationships with the skeleton. Age-related bone complications are often associated with a gradual establishment of a systemic low-grade inflammatory condition. This leads to high levels of pro-inflammatory cytokines such as interleukin 6 or tumor necrosis factor α which are known to favour osteoclast-induced bone resorption. Then, these high pro-inflammatory cytokines levels may contribute to age associated bone loss. We hypothesize that in this context, poly-unsaturated fatty acids (PUFA) with known anti-inflammatory properties may counteract both the low-grade inflammation establishment and the associated bone loss. Thus, animals from the progeria mouse model SamP8 were used and were shown to exhibit osteoporosis at twelve months. Feeding these mice with a deletary (very high ω6/ω3 ratio) sunflower oil-based diet results in an exacerbated bone loss, associated with increased systemic and bone inflammation parameters as well as increased bone resorption markers. Either borage or fish oil supplementation of the sunflower oil-based diet result in high amounts of anti-inflammatory PUFAs in the diet (γ-linoleic acid with borage oil and ω3 with fish oil). Interestingly, mice fed with the two “supplemented” diets show reduced inflammatory parameters but also reduced levels of bone resorption markers and preserved bone mineral density. In this work, the bone health potential of some PUFAs was established and was linked to their systemic anti-inflammatory properties. Besides, fatty acids are increasingly studied as signalling molecules, able to modulate cell signalling by their interactions with specific receptors. A few years ago, long chain fatty acids were shown to be ligands of the membrane bound fatty acid receptor GPR40 (G Protein coupled Receptor 40). As we showed GPR40 expression in osteoclast precursors, we hypothesized that it may be involved in fatty acid-induced bone remodelling regulation. In this study, an osteoporotic phenotype was found in GPR40-deficient mice. This GPR40- mediated bone protection seems to involve an anti-osteoclastogenic effect. As a matter of fact, a GPR40 specific agonist led to blunted RANKL-induced osteoclastic differentiation in a GPR40-dependant way. In addition, this agonist was also able in vivo to counteract ovariectomy-induced bone loss in mice. Thus, involvement of GPR40 in bone remodelling was established for the first time in this work, bringing to light a new mechanism in the fatty acid-induced modulation of bone metabolism.

Plusieurs études rapportent que les personnes ayant un taux élevé de LDL et souffrants d'athérosclérose ont un risque accru de développer l'ostéoporose. Le remodelage osseux est effectué par deux types de cellules. Les ostéoblastes sont responsables de la synthèse de la matrice osseuse et de la régulation de sa dégradation par les ostéoclastes. L'altération de ce processus de renouvellement mène à diverses pathologies osseuses. L'ostéoporose est caractérisée par une faible densité minérale du tissu osseux et une microarchitecture de piètre qualité augmentant les risques de fractures. Les LDL en forte concentration dans le plasma des patients athérosclérotiques subissent une oxydation progressive, ce qui accroit leur réactivité et les rend athérogéniques. Ainsi, le principal objectif de l'étude a été d'évaluer les effets des LDL oxydés (oxLDL), des oxystérols 7β-hydroxycholestérol et 7ketocholestérol et de la Iysophosphatidylcholine (IysoPC) sur les pré-ostéoblastes humains MG-63. Considérant la variété des effets induits par les oxLDL qui étaient rapportés dans la littérature, nous avons émis l'hypothèse que la réponse des ostéoblastes à des concentrations croissantes de oxLDL ne serait pas monophasique. L'exposition des MG-63 à des hox-LDL (LDL fortement oxydées) et au 7β-hydroxycholestérol pendant 48 heures produit une réponse de type hormèse lors des essais de viabilité cellulaire (activité réductrice MTT). Ainsi, il y a augmentation de l'activité réductrice cellulaire à faibles concentrations, effet perdu à fortes concentrations de hox-LDL et de 7β-hydroxycholestérol. Les nLDL (LDL natives) et les mox-LDL (LDL moyennement oxydées) induisent aussi une stimulation de l'activité MTT. Toutefois, celle-ci n'est pas de type hormèse, car il n'y a pas de chute de l'activité MTT à fortes concentrations. Par contre, le 7ketocholestérol réduit l'activité MTT de manière dose-dépendante et la lysoPC n'influence pas l'activité MTT. Contrairement aux nLDL, la stimulation de l'activité MTT par les hox-LDL et les mox-LDL est plus élevée que l'augmentation du nombre de cellules et le taux de division cellulaire (déterminé par la réduction de fluorescence du CFSE mesurée au cytofluoromètre) dans les mêmes conditions. De plus, aucune différence significative de taille cellulaire, de masse mitochondriale ni de l'état lysosomal n'a été observée. Cependant, l'exposition aux hox-LDL provoque une augmentation du potentiel membranaire mitochondrial et la production de ROS. Nous avions comme hypothèse que la stimulation d'activité MTT reflétait les niveaux de ROS cellulaire. Toutefois, une incubation avec l'antioxydant NAC n'a pas d'effet sur l'activité MTT et l'agent pro-oxydant BSO, qui favorise une augmentation de ROS cellulaire, diminue plutôt l'activité MTT. Par contre, nous avons démontré l'expression de l' ARNm d'une f1avoenzyme, la NADPH oxydase NOX-4. Cette enzyme est connue pour produire le radical superoxyde et être stimulée par les hox-LDL. L'inhibition des flavoenzymes avec le DPI a réduit l'activité MTT. De plus, l'analyse de l'autofluorescence des cellules au microscope confocale a permis de constater une augmentation de la fluorescence associée au NAD(P)H. Ces résultats démontrent que les enzymes réductrices dépendantes du NAD(P)H du type flavoenzymes, possiblement NOX-4, jouent un rôle dans l'augmentation du potentiel réducteur cellulaire. Nous voulions aussi vérifier l'hypothèse selon laquelle l'augmentation de la production de ROS induit un stress oxydatif pouvant être dommageable pour les ostéoblastes. Cette hypothèse est appuyée par nos résultats montrant une diminution des groupements thiols réduits (SH-) intracellulaires, de l'activité phosphatase alcaline et l'augmentation de l'expression de l'ARNm de l'enzyme de détoxification métallothionéine en présence de faibles concentrations de oxLDL. Nous proposons le mécanisme suivant: les oxLDL stimulent la production de ROS et des mécanismes intracellulaires associés aux thiols sont enclenchés afin de contrecarrer les effets de ces ROS. Il en découle un stress oxydatif qui oriente l'énergie cellulaire vers la production de NAD(P)H. Le NAD(P)H participe aux activités de flavoenzymes servant à régénérer les groupements thiols, mais il peut aussi être utilisé par la flavoenzyme NOX-4, qui contribue aussi à la production de ROS. Ainsi, les fonctions ostéoblastiques sont perturbées par le stress oxydatif et la réorientation de l'utilisation de l'énergie cellulaire, ce qui contribue à affaiblir la structure osseuse et mène à l'ostéoporose. En effet, les altérations de la prolifération, de la différenciation et de la migration cellulaire témoignent en ce sens. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : Athérosclérose, Ostéoporose, oxLDL, Essais MTT, ROS, NADPH, Flavoenzyme, NADPH oxydase, NOX-4, Stress oxydatif, Thiols, Métallothionéine.

Les fractures associées à l'ostéoporose constituent un problème de santé publique majeur, affectant chaque année un nombre croissant d'individus. Le fardeau de ces fractures est non seulement important en raison de la mortalité et de la morbidité associées à ces fractures, mais aussi à cause des coûts de soins de santé qui y sont reliés. Dans ce contexte, le développement d'outils en matière de surveillance de ces fractures s'est révélé essentiel. Les travaux de cette thèse de doctorat ont pour but d'évaluer la faisabilité de l'utilisation des données recueillies dans le fichier des services rémunérés à l'acte de la Régie de l'assurance maladie du Québec (RAMQ) pour l'identification des cas incidents de fracture, d'établir un portrait populationnel des fractures chez les femmes de 50 ans et plus et de quantifier leurs impacts en termes de mortalité et d'utilisation des ressources des soins de santé. Pour atteindre cet objectif, une première étude rétrospective utilisant le fichier des services rémunérés à l'acte de la RAMQ nous a permis de vérifier et de comparer l'exactitude de plusieurs algorithmes utilisés pour l'identification des cas incidents de fracture. Les résultats de cette étude montrent que l'utilisation de ce fichier pour identifier les cas incidents de fracture est réalisable. De plus, l'excellente validité de l'algorithme sélectionné permet d'obtenir des estimateurs précis et valides de l'occurrence des fractures dans la population. À l'aide de l'algorithme validé et le jumelage des données provenant des fichiers médico-administratifs, deux autres études ont été réalisées afin de quantifier les taux d'incidence des fractures, d'évaluer leurs impacts sur la survie des patientes de 50 ans et plus, et d'estimer l'utilisation des ressources médicales dans l'année suivant la fracture. Selon les résultats de ces études, les fractures de fragilisation sont fréquentes chez les femmes de 50 ans et plus. Les fractures de la hanche, du fémur et du bassin sont plutôt rares avant l'âge de 70 ans, mais augmentent substantiellement après cet âge. Tel que prévisible, ces fractures ont un impact important sur la survie des patientes, lequel peut persister plusieurs années après la fracture. De plus, ces fractures nécessitent le recours à de nombreuses ressources médicales puisqu'une grande proportion des femmes présentant ce type de fracture sont hospitalisées. Finalement, nous avons également observé que les autres fractures périphériques surviennent fréquemment après l'âge de 50 ans et que certaines de ces fractures ont aussi un impact sur la survie des patientes. De plus, l'utilisation des ressources médicales associées aux traitements des fractures périphériques est non négligeable tant sur le plan des soins cliniques liés aux traitements chirurgicaux et aux consultations médicales, que sur le plan des hospitalisations. En conclusion, les résultats de nos travaux montrent qu'il est possible d'utiliser le fichier des services rémunérés à l'acte de la RAMQ pour effectuer le repérage des cas incidents de fracture dans la population. L'algorithme développé permet d'élargir la surveillance des fractures pour englober non seulement les fractures de la hanche, mais aussi l'ensemble des sites de fractures associées à l'ostéoporose. De plus, la méthodologie utilisée, qui repose sur l'utilisation de l'algorithme validé et le jumelage des données médico-administratives, permet non seulement d'obtenir des indicateurs sur la prévalence, l'incidence et la mortalité, mais offre également l'opportunité d'élargir la surveillance à d'autres indicateurs tels que ceux qui concernent l'utilisation des services de santé. Par conséquent, nous pouvons conclure que cette méthode permet d'obtenir, de manière efficace et peu coûteuse, des indicateurs d'une grande qualité, tout en offrant l'opportunité d'effectuer de façon continue une surveillance populationnelle des fractures au Québec.

Les maladies complexes sont des maladies multifactorielles dans lesquelles plusieurs gènes et facteurs environnementaux peuvent intervenir et interagir. De nombreuses études ont identifié des locus (gènes ou régions chromosomiques), avec ou sans effets marginaux, qui interagissent pour contribuer au risque de la maladie. Pour les études d'association par polymorphismes, plusieurs méthodes ont été développées récemment pour évaluer l'interaction gène-gène. Cependant, les études d'association par haplotypes donnent parfois une meilleure puissance pour détecter l'association. Mais, la majorité de ces dernières ne permet pas d'évaluer les interactions entre les haplotypes de deux gènes et celles qui le permettent présentent des restrictions, comme l'utilisation du phénotype de la maladie en dichotomique (présence ou absence de la maladie) ou encore n'ajustent pas pour les facteurs environnementaux. Cette thèse traite cette problématique en deux volets : méthodologique et appliqué. Au niveau méthodologique, cette thèse rapporte une nouvelle méthode statistique pour effectuer l'analyse simultanée et l'analyse conditionnelle de deux régions indépendantes (gènes ou régions chromosomiques) dans les études d'associations par haplotypes des maladies complexes. Une étude de simulation a été effectuée pour confirmer sa validité. En présence d'un effet d'interaction entre les haplotypes de deux gènes avec ou sans effets marginaux, les résultats de l'étude de simulation ont montré que notre modèle d'analyse conditionnelle a plus de puissance pour détecter l'association et donne une estimation plus précise des effets comparativement aux méthodes alternatives disponibles actuellement. Au niveau appliqué, l'approche de la cartographie fine dans un premier échantillon de Québec avec une réplication dans un échantillon indépendant de Toronto a été mise à profit pour raffiner l'étude de deux gènes candidats de l'ostéoporose : ESRRG (estrogen receptor-related gamma) et ESRRA (estrogen receptor-related alpha). Pour ESRRG, cette approche combinée aux deux méthodes d'analyse, par polymorphismes ou par haplotypes, confirma son implication dans l'étiologie de la maladie chez les femmes d'origine européenne, tandis que pour ESRRA, elle a constitué une investigation approfondie révélant une association dans un premier échantillon de femmes préménopausées de Québec, mais sans réplication dans un deuxième échantillon indépendant de femmes préménopausées de Toronto. Puisque les deux gènes étudiés appartiennent au même sentier métabolique, l'effet conditionnel de ESRRA sachant ESRRG a été évalué par notre méthode. Cette analyse a révélé une association dans un premier échantillon, mais, encore une fois, sans réplication dans le deuxième échantillon. Ces résultats suggèrent que le premier gène est un gène de susceptibilité de l'ostéoporose. Toutefois, notre étude n'était pas concluante en ce qui concerne l'effet du deuxième gène ainsi que son effet conditionnel sachant l'effet du premier. Ainsi, une réplication dans un échantillon indépendant, de même taille ou plus grande que celle de l'échantillon de Québec, s'avère nécessaire pour confirmer ou infirmer les résultats observés chez les femmes provenant de la région métropolitaine de Québec.

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