Inaugural-Dissertation--Berlin, 1897. / Vita.

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Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

A highly convergent strategy for the synthesis of the antitubulin polyketide disorazole C1 is proposed based around the alkyne precursor I, featuring a novel Evans-Tishchenko/ring closing alkyne metathesis approach. Due to the inherent symmetry of the molecule this retrosynthesis leads to two fragments: a β- hydroxyketone II and the oxazole C(1)-(9) fragment III. A review of previous syntheses of disorazole C1 and established structure activity relationships (SARs) highlights a gap in current knowledge relating to the role of the oxazole in tubulin binding. Therefore, the focus of this research has been towards developing new routes for the synthesis of the C(1)-C(9) fragment that can be adapted to the synthesis of heterocyclic analogues to further establish the SAR of disorazole C1. Chapter 2 focuses on a disconnection at the C(5)-C(6) bond and a novel synthesis of the racemic C(1)-C(9) fragment has been achieved via a lithiation of methyl 2- methyl-1,3-oxazole-4-carboxylate and coupling to aldehyde V. First generation asymmetric routes to the C(1)-C(9) fragment centred on i. a biomimetic amino acid condensation route via an oxazoline intermediate based on the precedent of Meyers et al. and ii. a C(4)-C(5) disconnection approach based around the epoxide VII; are discussed in chapter 3. A second generation C(4)-C(5) disconnection centred on the novel tosylate VIII is discussed in chapter 4. Attempts to synthesise the parent C(1)- C(9) oxazole fragment using the tosylate VIII via i. a palladium catalysed C-H activation of ethyl 4-oxazole carboxylate and ii. lithiation of oxazole are reported. Coupling of fragment VIII (X = OTs) with ethyl 1H-pyrazole-4-carboxylate and a CuAAC coupling of the azide derived from tosylate VIII with methyl propiolate has allowed the successful completion of the synthesis of pyrazole and triazole analogues of this fragment.

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Ce travail a eu pour objectif l’étude d’une nouvelle méthodologie de fonctionnalisation aromatique basée sur la déprotonation par les bases magnésiates (alkyl- et/ou amidomagnésiates de lithium) à température ambiante encore très peu étudiée et l’examen de la réactivité nucléophile et dans le couplage croisé catalysé par un métal de transition des complexes (hétéro)arylmagnésiates générés. La première partie a été centrée sur la déprotonation des hétérocycles à 5 chaînons (furane, thiophène, benzoxazole et oxazole) qui a été réalisée avec succès en utilisant essentiellement la base Bu3MgLi. Les complexes hétéroarylmagnésiates dont les formes ouvertes issues de la déprotonation de l’oxazole et du benzoxazole ont révélé d’une part une bonne réactivité nucléophile vis à vis d’agents de deutération, d’halogénation, de sylilation et des aldéhydes aromatiques pour conduire aux hétérocycles substitués avec de bons rendements. D’autre part les complexes magnésiates ont été engagés avec succès dans le couplage croisé avec des partenaires bromo(hétéro)aromatiques catalysé par PdCl2(dppf). La seconde partie a été consacrée à l’étude de l’ortho-fonctionnalisation des dérivés benzéniques. Les conditions d’ortho-magnésiation par les bases tri(tétra)alkylmagnésiates de (di)lithium des oxazolyl-, carboxamido-, pivaloylamino-, et alkoxybenzènes ainsi que du benzène sulfoxyde ont été mises au point. Les complexes arylmagnésiates générés ont révélé d’une part une bonne réactivité nucléophile vis à vis d’agent de deutération, d’halogénation, de sylilation et du méthyloxirane. Seule la réactivité vis-à-vis des aldéhydes s’est révélée moindre mettant à jour deux réactions compétitives, l’addition d’un groupement butyle et la réduction concurrente de la fonction carbonyle. D’autre part, les nouveaux complexes arymagnésiates à l’exception de ceux issus de la déprotonation du benzène sulfoxyde ont été couplés avec succès avec des dérivés (hétéro)aromatiques bromés. De façon plus générale, la méthodologie de fonctionnalisation par déprotonation par les bases magnésiates s’est révélée efficace et apporte de nouveaux avantages par rapport aux méthodes classiques tels que d’une part la déprotonation au voisinage de la température ambiante pour les applications industrielles et d’autre part l’utilisation d’une nouvelle classe de réactifs organométalliques utilisables aussi bien pour le piégeage électrophile que pour le couplage croisé catalysé par un métal de transition. / This present work reports the development of a novel versatile aromatic functionnalization methodology based upon deprotonation with magnesiate bases (lithium alkyl- and /or amidomagnesiates) at room temperature, currently poorly studied and the use of the novel arylmagnesiates complexes formed as nucleophilic agents and organometallic partners in the cross-coupling reaction. The deprotonation of the five-membered heterocycles (furan, thiophene, benzoxazole and oxazole) was first successfully accomplished using mainly Bu3MgLi as base. The arylmagnesiates thus obtained, including the expected ring-opened magnesiate complexes obtained from deprotonation of benzoxazole and oxazole, proved to be effective in several reactions as deuteration, halogenation, silylation and nucleophilic addition on aromatic aldehydes leading to the corresponding substituted heterocycles. Futhermore the heteroarylmagnesiates complexes revealed to be efficient in cross-coupling reaction with bromo(hetero)aromatics catalyzed by PdCl2(dppf). In a second part, works were directed toward the study of the ortho-functionnalization of benzene derivatives. Thus, the deprotonation of oxazolyl-, carboxamido-, pivaloylamino- and methoxybenzenes as well as benzene sulfoxyde was achieved using mainly (di)lithium tri(tetra)magnesiate bases. The arylmagnesiates complexes showed a good nucleophilic reactivity toward deuterative, halogenative and silylative agents and methyloxirane whereas reactions with aromatic aldehydes occurred in more moderate yields due to two side processes, addition of a butyle group and reduction of the aldehyde function. The arylmagnesiates excepted from benzene sulfoxyde could be coupled with bromo(hetero)aromatics under PdCl2(dppf)-catalysis. In summary, the novel aromatic functionnalization based upon the use of magnesiate bases proved to be particularly efficient and represents many advantages compared to classical methods such as metalation at room temperature for direct industrial application as well as the use of a new class of organometallic reagents possessing a good nucleophilic reactivity and directly valuable in the transition metal-catalyzed cross-coupling reaction.

This project has been part of an ongoing interest in metabolites with a cyclic tricarbonyl motif 1, usually enolised. Coleophomones A C have a unique architecture with the cyclic tricarbonyl motif embedded in an 11-membered ring: A & B exist in aldol equilibrium, B & C are geometric isomers, and D lacks the macrocycle.1,2 Antifungal & antibiotic activity, and inhibition of human heart chymase & bacterial cell-wall transglycosylase, has generated synthetic interest. In an approach distinct from reported studies,3 we propose 4-carbonyl-substituted isoxazoles, from dipolar cycloaddition of nitrile oxides, as building blocks for the tricarbonyl framework. During this investigation precursors to the macrocycles of coleophomones A, B, C and analogues were developed. En route to these precursors we have uncovered and probed a facile and highly unusual benzisoxazole to oxazole rearrangement. *Schemes and figures relating to the abstract can be found within the document proper.

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