Heterocycles play an important role in many biological processes and are widespread among natural products. Oxazole-containing natural products possess a broad range of bioactivities and are of great interest in the pharmaceutical and agrochemical industries. Herein, the biosynthetic routes to the oxazole-containing phthoxazolins and the bis(benzoxaozle) AJI9561, were investigated. Phthoxazolins A-D are a group of oxazole trienes produced by a polyketide synthase-nonribosomal peptide synthetase (PKS-NRPS) pathway in Streptomyces sp. KO-7888 and Streptomyces sp. OM-5714. The phthoxazolin pathway was used as a model to study 5-oxazole and primary amide formation in PKS-NRPS pathways. An unusually large gene cluster for phthoxazolin biosynthesis was identified from the complete genome sequence of the producer strains and various gene deletions were performed to define the minimal gene cluster. PhoxP was proposed to encode an ATP-dependent cyclodehydratase for 5-oxazole formation on an enzyme-bound N-formylglycylacyl-intermediate, and its deletion abolished phthoxazolin production. In vitro reconstitution of the early steps of phthoxazolin biosynthesis was attempted to validate the role of PhoxP, but was unsuccessful. Furthermore, Orf3515, a putative flavin-dependent monooxygenase coded by a remote gene, was proposed to hydroxylate glycine-extended polyketide-peptide chain(s) at the α-position to yield phthoxazolins with the primary amide moiety. On the other hand, an in vitro approach was employed to establish the enzymatic logic of the biosynthesis of AJI9561, a bis(benzoxazole) antibiotic isolated from Streptomyces sp. AJ9561. The AJI9561 pathway was reconstituted using the precursors 3-hydroxyanthranilic acid and 6-methylsalicylic acid and five purified enzymes previously identified from the pathway as key enzymes for benzoxazole formation, including two adenylation enzymes for precursor activation, an acyl carrier protein (ACP), a 3-oxoacyl-ACP synthase and an amidohydrolase-like cyclase. Intermediates and shunt products isolated from enzymatic reactions containing different enzyme and precursor combinations were assessed for their competence for various steps of AJI9561 biosynthesis. Further bioinformatic analysis and in silico modelling of the amidohydrolase-like cyclase shed light on the oxazole cyclisation that represents a novel catalytic function of the amidohydrolase superfamily.

High-intensity light — for instance that from a laser — can be destructive, not only to the human eye, but also to equipment such as imaging sensors and optical communication devices. Therefore, effective protection against such light is desirable. A protection device should ideally have high transmission to non-damaging light, and should also be fast-acting in order to effectively stop high-intensity light. In working towards a protection device, there is a need to conduct fundamental research in order to understand the processes involved. One of the photophysical processes of special interest in the field of optical power limiting (OPL) is reverse saturable absorption, where a compound in an excited state absorbs light more strongly than it does in its ground state. In this work, several novel organoplatinum compounds for OPL, rationally designed to have a strong reverse saturable absorption, have been synthesized. The compounds have been analyzed using linear and nonlinear absorption spectroscopy, luminescence spectroscopy, and quantum chemistry calculations to gain further knowledge regarding their photophysical properties. In addition to this fundamental research, the absorption capabilities of some of these compounds indicate that they can be used for OPL applications. Consequently, compounds from these studies have been incorporated into a sol–gel glass that could be used in optical systems. / <p>Finansiellt stöd från Kempestiftelsen.</p>

Les méthodes de synthèse d'hétérocycles fonctionnalisés suscitent un vif intérêt de la part de l'industrie pharmaceutique et sont d'une grande importance pour la synthèse de produits naturels et le développement des nano-sciences. La chimie organométallique a révolutionné les approches de fonctionnalisation d'hétérocycles et actuellement le développement de méthodes alternatives aux couplages croisés basées sur la fonctionnalisation directe de la liaison C-H catalysées par un métal de transition, qui sont plus attractives en terme d'économie d'atomes et de chimioselectivité, est fortement étudié. Toutefois une réelle valorisation de ces techniques repose essentiellement sur un accroissement de la diversité et des techniques de contrôle du site de la substitution. Ce travail s'inscrit dans ce programme de développement en série oxazolique dont l'une des principales difficultés réside dans la compétitivité des positions 2 et 5 du noyau oxazole. Le projet a été centré en particulier sur l'étude de la fonctionnalisation directe régiosélective de l'oxazole-4-carboxylate d'éthyle qui a été sélectionné en raison de sa haute valeur ajoutée en synthèse totale, la modularité chimique apportée par la fonction ester et une plus grande discrimination électronique et environnementale des positions 2 et 5 par rapport à l'oxazole nu. La première partie du travail a été axée sur l'établissement d'un nouveau procédé d'hétéroarylation pallado-catalysé régiosélectif en position 2 de l'oxazole-4-carboxylate d'éthyle avec une large gamme d'(hétéro)aromatiques iodés, bromés et chlorés, basé sur l'emploi spécifique de deux ligands, le Cy-JohnPhos et la tri-o-tolylphosphine dans deux solvants, le dioxane et le toluène. Dans le cadre d'une collaboration avec le Dr Doucet de l'Université de Rennes portant sur le développement de systèmes catalytiques plus "éco-compatibles", une étude préliminaire de remplacement du toluène par le diéthylcarbonate a également été réalisée avec succès. Une procédure étendue de vinylation, de benzylation et de méthylation directes régiosélectives en position 2 de l'oxazole-4-carboxylate d'éthyle a également été développée. Les méthodologies de fonctionnalisation directes de l'oxazole-4-carboxylate d'éthyle ont ensuite été mises à profit pour accéder aux oxazoles 2-mono- et 2,5-difonctionnalisés. Trois nouvelles synthèses totales de la balsoxine, de la texaline et de l'annulonine ont ainsi pu être proposées. De plus, dans le contexte actuel du développement de nouveaux fluorophores pour la chimie de détection, un panel d'analogues DPO-4-carboxylates et POPOP-4-dicarboxylates a été obtenu. Trois analogues possédant un déplacement de Stokes amélioré tout en conservant un très bon rendement quantique ont été identifiés. La dernière partie de ce travail a été consacrée à un examen détaillé de trois paramètres du processus d'arylation directe pallado-catalysé de l'oxazole-4-carboxylate d'éthyle, la demande électronique, la force basique mesurée par incorporation de deuterium, et l'influence de la base sur la réussite du couplage. Il a permis de dégager deux modes d'activation principaux, la déprotonation/métallation ortho-dirigée (ODM) et la métallation/déprotonation concertée (CMD), dont le site d'action dépend essentiellement de la nature du solvant.

Les méthodes de synthèse d’hétérocycles fonctionnalisés suscitent un vif intérêt de la part de l’industrie pharmaceutique et sont d’une grande importance pour la synthèse de produits naturels et le développement des nano-sciences. La chimie organométallique a révolutionné les approches de fonctionnalisation d’hétérocycles et actuellement le développement de méthodes alternatives aux couplages croisés basées sur la fonctionnalisation directe de la liaison C-H catalysées par un métal de transition, qui sont plus attractives en terme d’économie d’atomes et de chimioselectivité, est fortement étudié. Toutefois une réelle valorisation de ces techniques repose essentiellement sur un accroissement de la diversité et des techniques de contrôle du site de la substitution. Ce travail s’inscrit dans ce programme de développement en série oxazolique dont l’une des principales difficultés réside dans la compétitivité des positions 2 et 5 du noyau oxazole. Le projet a été centré en particulier sur l’étude de la fonctionnalisation directe régiosélective de l’oxazole-4-carboxylate d’éthyle qui a été sélectionné en raison de sa haute valeur ajoutée en synthèse totale, la modularité chimique apportée par la fonction ester et une plus grande discrimination électronique et environnementale des positions 2 et 5 par rapport à l’oxazole nu. La première partie du travail a été axée sur l’établissement d’un nouveau procédé d’hétéroarylation pallado-catalysé régiosélectif en position 2 de l’oxazole-4-carboxylate d’éthyle avec une large gamme d’(hétéro)aromatiques iodés, bromés et chlorés, basé sur l’emploi spécifique de deux ligands, le Cy-JohnPhos et la tri-o-tolylphosphine dans deux solvants, le dioxane et le toluène. Dans le cadre d’une collaboration avec le Dr Doucet de l’Université de Rennes portant sur le développement de systèmes catalytiques plus "éco-compatibles", une étude préliminaire de remplacement du toluène par le diéthylcarbonate a également été réalisée avec succès. Une procédure étendue de vinylation, de benzylation et de méthylation directes régiosélectives en position 2 de l’oxazole-4-carboxylate d’éthyle a également été développée. Les méthodologies de fonctionnalisation directes de l’oxazole-4-carboxylate d’éthyle ont ensuite été mises à profit pour accéder aux oxazoles 2-mono- et 2,5-difonctionnalisés. Trois nouvelles synthèses totales de la balsoxine, de la texaline et de l’annulonine ont ainsi pu être proposées. De plus, dans le contexte actuel du développement de nouveaux fluorophores pour la chimie de détection, un panel d’analogues DPO-4-carboxylates et POPOP-4-dicarboxylates a été obtenu. Trois analogues possédant un déplacement de Stokes amélioré tout en conservant un très bon rendement quantique ont été identifiés. La dernière partie de ce travail a été consacrée à un examen détaillé de trois paramètres du processus d’arylation directe pallado-catalysé de l’oxazole-4-carboxylate d’éthyle, la demande électronique, la force basique mesurée par incorporation de deuterium, et l’influence de la base sur la réussite du couplage. Il a permis de dégager deux modes d’activation principaux, la déprotonation/métallation ortho-dirigée (ODM) et la métallation/déprotonation concertée (CMD), dont le site d’action dépend essentiellement de la nature du solvant. / Development of versatile synthetic routes towards functionalized heterocycles is of main importance for pharmaceutical, total synthesis and materials. The organometallic chemistry has revolutionized the access to functionalized heterocycles and the development of more practical, chimioselective and atom-economy transition metal-catalyzed direct C-H functionalization methodology is currently actively examined as alternatives to the experimentally restrictive and highly used cross-coupling reactions. However, a possible valorisation of such synthetic approach in several fields of chemistry dramatically depends on the development of novel methods for controlling the site and the nature of the substitution. The project is concerned with the challenging oxazole serie for which the 2 and 5 positions are highly competitive, and has been first focused on the study of the direct C-H bond heteroarylation of the selected ethyl oxazole-4-carboxylate which is a ready available and highly valuable in total synthesis scaffold. Moreover interestingly this model exhibits a more electronically and environmental difference between the 2 and 5 competitive sites coupling than the naked oxazole. Thus, the first part of the work lead to the development of a novel regioselective direct C-H bond heteroarylation of ethyl oxazole-4-carboxylate with broad iodo-, bromo- and chloroheteroaromatics using specifically both Cy-JohnPhos and tri-otolylphosphine ligands in dioxane and toluene as solvents. Moreover, the use of the more biodegradable diethylcarbonate as an alternative to toluene as solvent was successfully accomplished through a partnership with Dr Doucet of Université de Rennes concerned with the development of green catalysts. An extended protocol for regioselective direct C-H vinylation, benzylation and methylation of ethyl oxazole-4-carboxylate protocol was also proposed. The previous developed direct C-H heteroarylation methodologies in oxazole-4-carboxylate serie were then first applied to the preparation of 2-mono- and 2,5-difunctionalized oxazoles. Three novel total syntheses of balsoxin, texaline and annulonine, were achieved. In a current context of the designing of original fluorophores for the field of molecular interactions detection, a library of DPO-4-carboxylates and POPOP-4-dicarboxylates was prepared. Interestingly, three novel analogs exhibit a much more better Stokes-shift than DPO and POPOP references with a high-preserved quantum yield. The last part of this work was devoted to the examination of three parameters of the palladium-catalyzed direct C-H arylation in oxazole-4-carboxylate serie, the electronic demand, the basic strength measured by deuterium incorporation and its influence on the success of the direct coupling, allowed us to highlight two main activation pathways, the ortho-directed deprotonation métallation (ODM) and the concerted metallation deprotonation (CMD), that act differently and at different sites depending mainly on the nature of the solvent.

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Abstract Die Phorbazole und Diazonamide sind Naturstoffe marinen Ursprungs. Als strukturelle Gemeinsamkeiten zeichnen sie sich durch einen oder mehrere Oxazol-Ringe sowie durch das Vorhandensein von Chloratomen aus. In der vorliegenden Arbeit wurde erstmals eine Totalsynthese von Phorbazol C entwickelt, ausgehend von p-Hydroxybenzaldehyd und 2- Methylpyrrol-5-carbonsäureethylester. In den Schlüsselschritten wurden die Bausteine über eine Amidbindung verknüpft und der Oxazolring durch Cyclodehydratisierung aufgebaut. Für das 4-Chloroxazol-haltige Phorbazol A wurde ein alternativer Syntheseweg gewählt. Dieser führte jedoch wegen einer unerwarteten Umlagerungsreaktion zu einem neuem Konstitutionsisomeren der Zielstruktur. Für das komplex aufgebaute Diazonamid A wurde eine Retrosynthese entwickelt und entsprechende Modellreaktionen durchgeführt. Dabei wurden Indolyl-4-Chloroxazole mit verschiedenen Substituenten synthetisiert. Für die Synthese von 2,2-Diarylessigsäureestern erwiesen sich Chromarenkomplexe als geeignete Elektrophile. Die Einführung eines weiteren Substituenten zum Aufbau des quartären Kohnelstoffatoms gelang in nur mäßigen Ausbeuten. Hier führten Bleiarylverbindungen zum Erfolg. / Abstract Phorbazoles and Diazonamides are marine natural products. They share one or more oxazole rings and the presence of chloro atoms as common structural features. The present thesis describes the first total synthesis of Phorbazole C, starting from p-hydroxybenzaldehyde and 2-methylpyrrol-5-ethylcarboxylate. As key step the building blocks were connected as amide. The oxazole-ring was formed via cyclo- dehydration. An alternative synthetic approach was chosen for Phorbazole A that contains a 4-chloro- oxazole. This led to a new constitutional isomer of the lead structure due to an usual rearrangement. For the complex structure of Diazonamide A a retrosynthetic approach was developed. Different key structures were examined by model reactions. As a result, indolyl-4- chlorooxazoles with various substituents were synthesized. A second arene ring was introduced into 2-aryl-acetic acid by chromium fluoroarene complexes as electrophiles. The introduction of another substituent in order to establish the quaternary carbon atom was accomplished in low yields. Lead aryl compounds turned out to be advantageous in this reaction.

Gegenstand dieser Arbeit ist die Synthese und Charakterisierung von Bis-1,3-azol-Derivaten insbesondere im Hinblick auf ihre potentielle Einsatzfähigkeit als chemisches Sensormaterial. Nach bereits bekannten Methoden gelang es, zehn neue Bisoxazol-Derivate sowie zehn neue Dicarbonsäurediester herzustellen. Weiterhin wurden 13 neue Bisimidazol- und vier neue Lophin-Derivate synthetisiert. Die erhaltenen Röntgeneinkristallstrukturanalysen zeigen, dass vor allem lineare Bisimidazol- und Bisoxazol-Derivate gute Eigenschaften als Clathratbildner aufweisen. Die Bisoxazol-Derivate mit Pyridin als Spacerelement eignen sich vorwiegend zur Komplexierung von Nickel(II)-, Kupfer(II)- und Kobalt(II)-ionen. Aus den fluoreszenzspektroskopischen Untersuchungen geht hervor, dass verschiedene Analytdämpfe unterschiedliche Auswirkungen auf die Festkörperfluoreszenz ausüben. Somit erscheint der Einsatz von Derivaten dieser Verbindungsklasse in chemischen Fluoreszenzsensoren erfolgversprechend.

Gegenstand dieser Arbeit ist die Synthese und Charakterisierung von Bis-1,3-azol-Derivaten insbesondere im Hinblick auf ihre potentielle Einsatzfähigkeit als chemisches Sensormaterial. Nach bereits bekannten Methoden gelang es, zehn neue Bisoxazol-Derivate sowie zehn neue Dicarbonsäurediester herzustellen. Weiterhin wurden 13 neue Bisimidazol- und vier neue Lophin-Derivate synthetisiert. Die erhaltenen Röntgeneinkristallstrukturanalysen zeigen, dass vor allem lineare Bisimidazol- und Bisoxazol-Derivate gute Eigenschaften als Clathratbildner aufweisen. Die Bisoxazol-Derivate mit Pyridin als Spacerelement eignen sich vorwiegend zur Komplexierung von Nickel(II)-, Kupfer(II)- und Kobalt(II)-ionen. Aus den fluoreszenzspektroskopischen Untersuchungen geht hervor, dass verschiedene Analytdämpfe unterschiedliche Auswirkungen auf die Festkörperfluoreszenz ausüben. Somit erscheint der Einsatz von Derivaten dieser Verbindungsklasse in chemischen Fluoreszenzsensoren erfolgversprechend.

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