No description available.

Parkinson's disease (PD) is a progressive neurodegenerative disorder of unknown cause that afflicts about 1.5 million Americans. The characteristic feature of PD is a deficiency of dopamine in the terminals of nigrostriatal neurons. Two enzyme systems, the neuronal form of nitric oxide synthase (nNOS) and monoamine oxidase B (MAO-B), have been linked to neurodegenerative pathways leading to PD. Several MAO-B and nNOS inhibitors have been evaluated for their neuroprotective properties in the mouse model of neurodegeneration which employs the parkinsonian inducing neurotoxin 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP). One such compound is 7-nitroindazole (7-NI), a compound which is reported to inhibit both enzymes. This thesis focuses on the synthesis and biological evaluation of a potential prodrug form of 7-NI and related indazolyl containing compounds which are designed to release the active drugs following a metabolic bioactivation process. These studies have led to a detailed description of the nucleophilic aromatic substitution reactions between 4-chloro-1-methylpyridinium iodide and the indazolyl reactants that were employed as the initial step in the synthesis of the target compounds. The MAO-B substrate and inhibition properties of these "prodrugs" as well as the parent indazolyl compounds were examined. The results are discussed in relation to a previously developed active site model of MAO-B. / Master of Science

Les maladies du système nerveux central (SNC) comme la sclérose en plaques, les accidents vasculaires cérébraux et les maladies neurodégénératives (Alzheimer et Parkinson) entraînent une réponse inflammatoire au niveau cérébrale appelée neuroinflammation. Ce phénomène peut avoir pour conséquence la limitation de la propagation de la maladie mais aussi la réparation et la régénération des tissus touchés. La microglie, principale défense du SNC, passe à un stade activé lors de phénomènes neuroinflammatoires et va libérer de nombreux facteurs neuroprotecteurs mais aussi pro-inflammatoires. Cette dualité d’action va ainsi maintenir un cercle vicieux, pouvant conduire à la mort neuronale. Il serait donc intéressant de comprendre le mécanisme de la neuroinflammation pour diagnostiquer et traiter au mieux les pathologies du SNC. Il existe plusieurs cibles moléculaires, parmi elles se trouvent la CycloOXygénase 2 (COX-2), une enzyme qui permet la formation de prostaglandines à partir de l'acide arachidonique, qui apparaît précocement et est fortement surexprimée en cas de neuroinflammation. Cette enzyme serait donc une cible de choix pour le développement d’outils d’imagerie dans le but de diagnostiquer les pathologies dans lesquelles les processus inflammatoires centraux sont présents et ce afin d’améliorer la prise en charge du patient. La tomographie d’émission de positons (TEP) est une technique d’imagerie fonctionnelle très sensible qui permet de quantifier de manière fine les variations d’activités métaboliques ou moléculaires. Cette technique requiert l’utilisation de radiotraceurs marqués avec un émetteur béta+. / Central nervous system (CNS) disorders as multiple sclerosis, stroke and neurodegenerative diseases (Alzheimer’s and Parkinson’s) lead to inflammatory response in the brain called neuroinflammation. This phenomenon usually should result in limiting the spread of the disease but also repair and regeneration of the affected tissues. Microglia, the main defense of the SNC, which is activated during a neurodegenerative event leading to the production of many factors including neuroprotectors but also pro-inflammatories. This duality of actions will thereby maintain endless vicious circle leading to neuronal death. It would be interesting to understand the neuroinflammation mechanism to better diagnose and treat CNS diseases. There are several molecular targets, among them are the CycloOXygenase 2 (COX-2), an enzyme which allows the formation of prostaglandins from arachidonic acid, which appears early and it is significantly overexpressed in case of neuroinflammation. This enzyme is therefore a good biological target for the development of imaging tools in order to diagnose pathologies in which central inflammatory processes are present in order to improve patient care. Postiron emission tomography (PET) is a very sensitive functional imaging technique that quantifies minute variations in metabolic or molecular activities. This technique requires the use of radiotracers labeled with a beta + emitter.

La formation de cancers est liée à des dérèglements de la progression du cycle cellulaire ou de l’apoptose. L’identification des acteurs cellulaires mis en jeu dans la maladie et l’élucidation des mécanismes responsables de ces dysfonctionnements sont à la base de nouveaux traitements anticancéreux. Ainsi, en vue du développement de thérapies ciblées, les kinases Pim et les protéines anti-apoptotiques de la famille des Bcl-2, surexprimées dans de nombreux types de cancers et associées à des phénomènes de chimiorésistance, constituent des cibles pertinentes. Les kinases Pim (Pim-1,-2 et -3) sont une famille de sérine / thréonine kinases qui jouent un rôle fondamental dans les processus de survie, de prolifération ou de différenciation cellulaire. Bien qu’elles possèdent un substrat commun avec les autres protéines kinases, l’ATP, des différences structurales permettent de les différencier et de les inhiber sélectivement. En tenant compte de ces spécificités, nous nous sommes intéressés à la synthèse de nouveaux inhibiteurs sélectifs des kinases Pim, compétitifs de l’ATP. Parmi les autres agents impliqués dans la formation de tumeurs, les protéines de la famille des Bcl-2, responsables du phénomène d’apoptose ou mort cellulaire programmée, font l’objet d’un domaine d’étude récent. Elles se classent en deux familles selon leur fonction : les protéines pro-apoptotiques et les protéines anti-apoptotiques dont la surexpression est observée dans de nombreux cancers. Nous avons poursuivi l’étude de relations structure-activité initiée au laboratoire à partir de trimères d’alkoxyquinoléines, inhibiteurs micromolaires des protéines anti-apoptotiques Bcl-2 et Bcl-xL, en préparant de nouveaux analogues. / Cancer development is associated with dysfunctions in cell cycle progression or apoptosis. The identification of cellular agents involved in this disease, and the elucidation of mechanisms responsible for these dysfunctions provide the basis for the development of novel anti-cancer drugs.Thus, Pim kinases and Bcl-2 anti-apoptotic proteins which are overexpressed in many malignancies and contribute significantly to chemoresistance are of great interest for the development of targeted cancer therapy. Pim kinases (Pim-1,-2 and -3) belong to a family of serine / threonine kinases which play a key role in cell survival, proliferation and differenciation. Although all protein kinases share ATP as a common substrate, the structure of the ATP-binding pocket of Pim kinases is unique and offers an opportunity for a selective inhibition. Taking account of these specificities, we were interested in the synthesis of novel selective ATP competitive Pim kinase inhibitors. Among the other agents involved in tumorigenesis, Bcl-2 family proteins, which govern apoptosis (or programmed cell death), are subject of a recent interest. These proteins are divided in two classes depending on their function : pro-apoptotic and anti-apoptotic members that are overexpressed in a variety of cancers. In a preliminary work in the laboratory, alkoxyquinoline trimers have demonstrated micromolar inhibition against antiapoptotic proteins Bcl-2 and Bcl-xL. Therefore, we carried on this structure-activity relationship study with the synthesis of novel analogues.

No description available.

La formation de cancers est liée à des dérèglements de la progression du cycle cellulaire ou de l'apoptose. L'identification des acteurs cellulaires mis en jeu dans la maladie et l'élucidation des mécanismes responsables de ces dysfonctionnements sont à la base de nouveaux traitements anticancéreux. Ainsi, en vue du développement de thérapies ciblées, les kinases Pim et les protéines anti-apoptotiques de la famille des Bcl-2, surexprimées dans de nombreux types de cancers et associées à des phénomènes de chimiorésistance, constituent des cibles pertinentes. Les kinases Pim (Pim-1,-2 et -3) sont une famille de sérine / thréonine kinases qui jouent un rôle fondamental dans les processus de survie, de prolifération ou de différenciation cellulaire. Bien qu'elles possèdent un substrat commun avec les autres protéines kinases, l'ATP, des différences structurales permettent de les différencier et de les inhiber sélectivement. En tenant compte de ces spécificités, nous nous sommes intéressés à la synthèse de nouveaux inhibiteurs sélectifs des kinases Pim, compétitifs de l'ATP. Parmi les autres agents impliqués dans la formation de tumeurs, les protéines de la famille des Bcl-2, responsables du phénomène d'apoptose ou mort cellulaire programmée, font l'objet d'un domaine d'étude récent. Elles se classent en deux familles selon leur fonction : les protéines pro-apoptotiques et les protéines anti-apoptotiques dont la surexpression est observée dans de nombreux cancers. Nous avons poursuivi l'étude de relations structure-activité initiée au laboratoire à partir de trimères d'alkoxyquinoléines, inhibiteurs micromolaires des protéines anti-apoptotiques Bcl-2 et Bcl-xL, en préparant de nouveaux analogues.

As of today, synthetic cannabinoids are one of the biggest groups of new psychoactive substances.These substances can be used as substitutes for the psychoactive drug cannabis, avoiding the legalrestrictions on cannabis. Furthermore, a variety of synthetic cannabinoids are synthesized with eithersignificant or very minor structural differences, making the detection of said novel drugs hard to keepup with and is therefore of great importance to have standards which help in the identification of theintake of the parent synthetic cannabinoid. In this project, several metabolites ofsynthetic cannabinoids with indole/indazole cores with differentside chains was synthesized. The general strategy used in this project was to N-alkylate the desiredcore followed by amide coupling with L-tert-leucine methyl ester or L-Valine methyl esterhydrochloride which resulted in 8 potential synthetic cannabinoid metabolites.

Dissertation (Ph.D. )--University of South Florida, 2006. / Includes vita. Includes bibliographical references. Also available online.