La formation de cancers est liée à des dérèglements de la progression du cycle cellulaire ou de l'apoptose. L'identification des acteurs cellulaires mis en jeu dans la maladie et l'élucidation des mécanismes responsables de ces dysfonctionnements sont à la base de nouveaux traitements anticancéreux. Ainsi, en vue du développement de thérapies ciblées, les kinases Pim et les protéines anti-apoptotiques de la famille des Bcl-2, surexprimées dans de nombreux types de cancers et associées à des phénomènes de chimiorésistance, constituent des cibles pertinentes. Les kinases Pim (Pim-1,-2 et -3) sont une famille de sérine / thréonine kinases qui jouent un rôle fondamental dans les processus de survie, de prolifération ou de différenciation cellulaire. Bien qu'elles possèdent un substrat commun avec les autres protéines kinases, l'ATP, des différences structurales permettent de les différencier et de les inhiber sélectivement. En tenant compte de ces spécificités, nous nous sommes intéressés à la synthèse de nouveaux inhibiteurs sélectifs des kinases Pim, compétitifs de l'ATP. Parmi les autres agents impliqués dans la formation de tumeurs, les protéines de la famille des Bcl-2, responsables du phénomène d'apoptose ou mort cellulaire programmée, font l'objet d'un domaine d'étude récent. Elles se classent en deux familles selon leur fonction : les protéines pro-apoptotiques et les protéines anti-apoptotiques dont la surexpression est observée dans de nombreux cancers. Nous avons poursuivi l'étude de relations structure-activité initiée au laboratoire à partir de trimères d'alkoxyquinoléines, inhibiteurs micromolaires des protéines anti-apoptotiques Bcl-2 et Bcl-xL, en préparant de nouveaux analogues.

La formation de cancers est liée à des dérèglements de la progression du cycle cellulaire ou de l’apoptose. L’identification des acteurs cellulaires mis en jeu dans la maladie et l’élucidation des mécanismes responsables de ces dysfonctionnements sont à la base de nouveaux traitements anticancéreux. Ainsi, en vue du développement de thérapies ciblées, les kinases Pim et les protéines anti-apoptotiques de la famille des Bcl-2, surexprimées dans de nombreux types de cancers et associées à des phénomènes de chimiorésistance, constituent des cibles pertinentes. Les kinases Pim (Pim-1,-2 et -3) sont une famille de sérine / thréonine kinases qui jouent un rôle fondamental dans les processus de survie, de prolifération ou de différenciation cellulaire. Bien qu’elles possèdent un substrat commun avec les autres protéines kinases, l’ATP, des différences structurales permettent de les différencier et de les inhiber sélectivement. En tenant compte de ces spécificités, nous nous sommes intéressés à la synthèse de nouveaux inhibiteurs sélectifs des kinases Pim, compétitifs de l’ATP. Parmi les autres agents impliqués dans la formation de tumeurs, les protéines de la famille des Bcl-2, responsables du phénomène d’apoptose ou mort cellulaire programmée, font l’objet d’un domaine d’étude récent. Elles se classent en deux familles selon leur fonction : les protéines pro-apoptotiques et les protéines anti-apoptotiques dont la surexpression est observée dans de nombreux cancers. Nous avons poursuivi l’étude de relations structure-activité initiée au laboratoire à partir de trimères d’alkoxyquinoléines, inhibiteurs micromolaires des protéines anti-apoptotiques Bcl-2 et Bcl-xL, en préparant de nouveaux analogues. / Cancer development is associated with dysfunctions in cell cycle progression or apoptosis. The identification of cellular agents involved in this disease, and the elucidation of mechanisms responsible for these dysfunctions provide the basis for the development of novel anti-cancer drugs.Thus, Pim kinases and Bcl-2 anti-apoptotic proteins which are overexpressed in many malignancies and contribute significantly to chemoresistance are of great interest for the development of targeted cancer therapy. Pim kinases (Pim-1,-2 and -3) belong to a family of serine / threonine kinases which play a key role in cell survival, proliferation and differenciation. Although all protein kinases share ATP as a common substrate, the structure of the ATP-binding pocket of Pim kinases is unique and offers an opportunity for a selective inhibition. Taking account of these specificities, we were interested in the synthesis of novel selective ATP competitive Pim kinase inhibitors. Among the other agents involved in tumorigenesis, Bcl-2 family proteins, which govern apoptosis (or programmed cell death), are subject of a recent interest. These proteins are divided in two classes depending on their function : pro-apoptotic and anti-apoptotic members that are overexpressed in a variety of cancers. In a preliminary work in the laboratory, alkoxyquinoline trimers have demonstrated micromolar inhibition against antiapoptotic proteins Bcl-2 and Bcl-xL. Therefore, we carried on this structure-activity relationship study with the synthesis of novel analogues.

Depuis la mise en évidence de l’existence des protéines kinases vers la fin des années 1950 cette famille d’enzymes s’est vu attribuer d’importants rôles dans divers mécanismes pathologiques notamment dans des processus de cancérisations. Plus récemment ces enzymes ont été identifiées comme potentiellement impliquées dans d’autres types de maladies telles que les maladies neurodégénératives.Deux projets de recherche seront présentés. Le premier projet expose la conception et la synthèse de nouveaux composés tricycliques de la famille des pyrido[3,4-g]quinazolines. Les propriétés inhibitrices de kinases des premiers dérivés ont été évaluées sur un panel de cinq kinases (CDK5, CK1, GSK3, CLK1 and DYRK1A) connues pour leurs implications dans la maladie d’Alzheimer. L’intérêt de ces nouveaux squelettes tricycliques comme inhibiteurs de kinases a été validé par des activités inhibitrices nanomolaire à l’encontre des kinases DYRK1A et CLK1. D’autre part l’obtention de structures co-crystallographiques d’interaction de deux dérivés avec le site ATP de la kinase CLK1 a permis de rationnaliser la substitution du motif pyrido[3,4-g]quinazoline. Le second projet présente le développement d’un nouveau dérivé de la staurosporine aglycone (K252c) dans lequel la partie lactame a été remplacée par un noyau pyrazole. Une étude préliminaire des propriétés biologiques de l’indolopyrazolocarbazole obtenu met en avant une cytotoxicité, du même ordre de grandeur que K252c, contre les lignées cellulaires K562 (leucémie humaine) et HCT116 (carcinome du colon). En revanche, le composé chef de file s’est révélé être un faible inhibiteur de cibles connues de K252c, les isoformes α and γ de la protéine kinase C et présente un bon potentiel inhibiteur des kinases Pim 1-3. Ce nouveau chemotype pourrait être un inhibiteur de kinases prometteur. / In 1950’s protein kinases were found to play a critical role in cell signaling, rising strong research potential for this enzyme family. Initially investigated for their implications in cancerogenesis they were more recently found to be involved in a wide variety of diseases including neurodegenerative pathologies. Herein will be presented two research projects that offer bright new perspectives for the inhibition of kinases involved whether in neurodegenerative diseases or cancers.First, the design and synthesis of new pyrido[3,4-g]quinazoline derivatives will be described as well as their protein kinase inhibitory potencies toward five CMGC family members (CDK5, CK1, GSK3, CLK1 and DYRK1A) that are known to play a potential role in Alzheimer’s disease. The interest for this original tricyclic heteroaromatic scaffold as modulators of CLK1/ DYRK1A activity was validated by nanomolar potencies. CLK1 co-crystal structures with two inhibitors revealed the binding mode of these compounds within the ATP-binding pocket and led to the synthesis of new diversely substituted pyrido[3,4-g]quinazolines.Then the synthesis of a new derivative of the staurosporine aglycon (K252c), in which the lactam ring was replaced by a pyrazole moiety, will be depicted. The resulting indolopyrazolocarbazole inhibited Pim isoforms 1–3 whereas it did not impair the activity of two known targets of K252c, protein kinase C isoforms α and γ . The lead compound exhibited same cytotoxic activity as K252c toward both human leukemia and colon carcinoma cell lines (K562 and HCT116), strongly suggesting that this new scaffold deserves further investigations for treatment of malignancies associated with kinases activities.