Thesis (Ph. D.)--University of Wisconsin--Madison, 1968. / Typescript. Vita. eContent provider-neutral record in process. Description based on print version record. Includes bibliographical references.

La synthèse d'alcynes en utilisant des isoxazolones comme précurseurs a été une méthode développée dans notre laboratoire dans ler dernières années. Nous avons appliqué cette méthodologie pour la synthèse de 3-alkynylamides et leur utilisation pour générer des dihydropyrrolones. Nous avons aussi développé de nouvelles réactions catalysées pour complexes d'or(I): la synthèse de 4-oxazol-2-ones à partir de Boc-ynamides, une séquence de transfert 1,5 d'hydrure et cyclisation pour former des éther cycliques et la formation de dérivés de cinnolines. Nous avons aussi développé un étude mecanistique concernant l'effet de deux contre-ions usuellement utilisés dans la cycloisomérization de 1,6-enynes catalysée à l'or: le NTf2 et SbF6. L'influence de groupes loin de la partie alcène a aussi été remarquée et étudiée en plus grand détail. Également, une première investigation vers l'identification d'un catalyseur permettant l'accès à des cycles à 6-chaînons a été réalisée (Ce qui est le résultat moins souvent observé pour ce type de réaction, où le cycle à 5-chaînons est généralement obtenu).

La thèse aborde différentes questions de chimie prébiotique dans le contexte de l’origine de la vie par une approche de chimie systémique. La première partie est dédiée à l’étude de processus d’activation chimique important non seulement pour la formation de polymères, mais aussi pour alimenter le système en énergie de manière à le maintenir dans un état éloigné de l’équilibre, un prérequis pour l’auto-organisation. Il a été suggéré que les intermédiaires 5(4H)-oxazolones formés par l’activation de l’extrémité C-terminale des peptides pourrait être impliquée dans l’auto-organisation du vivant. Dans ce but, nous avons évalué la réactivité de réactifs pertinents dans un contexte prébiotique et décrits dans la littérature comme capables d’activer des acides α-aminés. Aucun d’entre eux n’a manifesté une activité satisfaisante pour l’activation C-terminale des peptides, montrant qu’une voie possible pour alimenter un protométabolisme des peptides en énergie n’est pas identifiée à ce jour à l’exception notable des N-carboxyanhydrides (NCA) qui peuvent être formé par des voies prébiotiquement plausibles. Nous avons par ailleurs démontré que les carbodiimides sont aussi efficaces pour l’activation des N-carbamoylamino acides que pour celle du carboxyle terminal des peptides en milieu aqueux dilué. La seconde partie du document expose de nouveaux résultats en faveur d’un processus de coévolution peptides-nucléotides. D’abord, une étude de la réactivité d’agents d’aminoacylation de l’extrémité 3’ de l’ARN est présentée. Ensuite, nous évaluons des co-polymères acides α-aminés-nucléotides liés par des enchaînements phosphoramidate et esters comme partenaires éventuels de l’évolution chimique. La pertinence cinétique de ces structures est démontrée ainsi que des voies chimiques permettant leur formation. / The thesis addresses several issues in prebiotic chemistry in the context of the origins of life through a systems chemistry approach. The first part is devoted to the study of chemical activation processes that are not only important in the formation of polymers, but also to feed the system with energy in order that a far from equilibrium state is maintained, a prerequisite for self-organization. It has been suggested that 5(4H)-oxazolones intermediates formed by C-terminus peptide activation could be involved in self-organization of life. To this aim, we have checked the reactivity of relevant prebiotic reagents previously proposed to activate α-amino acids. None of them led to a satisfactory C-terminus activation of peptides, showing that no general process for feeding a protometabolism of peptides with energy is identified yet, with the notable exception of N-carboxyanhydrides (NCAs) that can be formed through prebiotically relevant pathways. Additionally, we demonstrated that carbodiimides reagents are as efficient in the activation of N-carbamoyl amino acids as in that of the C-terminus of peptides in diluted aqueous media. The second part of the dissertation discloses new results in support of a process of coevolution of peptides and nucleotides. Firstly, a study of non-enzymatic aminoacylation reagents of the 3’-terminus of RNA is presented. Secondly, we assessed co-polymers of α-amino acids and nucleotides bound by phosphoramidate and ester linkages as potential players in chemical evolution. The kinetic relevance of these structures was demonstrated as well as potential chemical processes that allow their formation.

4, 4'-Dihydroxybenzophenone-2, 4-dinitrophenylhydrazone (A-007) has recently completed a phase-I clinical trial, and objective responses were seen in advanced breast cancer, lung cancer, ovarian cancer, melanoma, skin cancer and non-Hodgkin's lymphoma. Despite the promising results in the clinical trials, the major disadvantage to using A-007 as a broad-scale therapeutic is its poor water solubility. To make use of this promising anticancer drug either orally or intravenously, the short-term obstacle must be to overcome the limited solubility of A-007 in water. There are several approaches to overcome this obstacle. The first approach is to make hydrolysable prodrugs of A-007. The second approach is to make an A-007 complex with a water soluble host, such as cyclodextrin. We used a combination of these two previously described methods, i.e. transforming A-007 into a more water soluble prodrugs and then further increasing the prodrug water solubility by making their cyclodextrin inclusion complexes. Our syntheses and spectroscopic explorations of A-007 prodrugs are presented in this dissertation. Tetramic acid (2, 4 pyrrolidine-2, 4-dione ring system) containing compounds have been found to display a remarkable diversity of biological activities and have attracted the interest of medicinal and synthetic chemists. Magnesidin (1-acetyl-3-octanoyl-5-ethylidene tetramic acid) has strong antimicrobial activity against bacteria that cause gingivitis and dental plaque. Current efforts toward the synthesis of Magnesidin are discussed along with the plans for the completion of synthesis.