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Identification de nouvelles cibles pro-apoptotiques dans les leucémies aiguës myéloblastiques

Piedfer, Marion 12 November 2012 (has links) (PDF)
Les leucémies aiguës myéloblastiques (LAM) sont des maladies hématopoïétiques caractérisées par une prolifération incontrôlée de précurseurs myéloïdes bloqués à divers stades de différenciation. Le pronostic des LAM reste sombre à cause de la résistance aux traitements et des rechutes après rémission. En conséquence, des thérapies moins intensives et mieux tolérées doivent être développées ; ceci nécessite le développement de stratégies combinatoires associant des molécules avec des modes d'action différents pour augmenter l'efficacité des traitements. Plusieurs approches sont en cours d'étude préclinique et clinique [inhibiteurs des voies de signalisation PI3K/Akt/mTOR, anticorps monoclonaux couplés à une drogue (Mylotarg®), inhibiteurs du protéasome (bortezomib)...] Des travaux récents ont relancé l'intérêt de l'étude des molécules d'origine naturelle pour le traitement des cancers. Ainsi, l'acide flavone-8-acétique (FAA) a suscité de nombreux espoirs au vu de son action sur les tumeurs greffées chez la souris ; il s'est néanmoins révélé inactif chez l'homme du fait d'une métabolisation différente de celle de la souris. L'objectif de ma thèse a été d'étudier les effets d'anticorps monoclonaux dirigés contre l'antigène tumoral CD13 (aminopeptidase-N) et de deux dérivés de FAA, la 2',3-Dinitroflavone-8-acétique (DNFAA ; inhibiteur de l'activité enzymatique de CD13) et la 3,3'-Diamino-4'-méthoxyflavone (DD1) dans les LAM. Mon étude a montré que DNFAA n'affecte ni la prolifération ni la survie des cellules de LAM (lignées et cellules primaires). Cependant, le traitement de ces cellules par les anticorps anti-CD13, (MY7, SJ1D1, WM15 ; reconnaissant ou non le site enzymatique) induit l'apoptose en activant les voies extrinsèque et intrinsèque. Dans la voie intrinsèque, les anti-CD13 régulent négativement l'expression des protéines anti-apoptotiques Bcl-2 et Mcl-1 et positivement l'expression de la protéine pro-apoptotique Bax. De plus, l'activation de la voie PI3K/Akt apparaît associée au processus apoptotique. Mon étude sur les effets du 3,3'-Diamino-4'-méthoxyflavone dans les cellules de LAM montre une induction d'apoptose résultant de la convergence de l'inhibition du protéasome et de l'activation des voies extrinsèque et intrinsèque. Les cibles de DD1 sont le protéasome, la kinase p70S6K (kinase en aval de mTOR), et les protéines pro-apoptotiques Bad et Bax. De plus, j'ai mis en évidence la dégradation de p70S6K sous l'action de la caspase 3, par le traitement avec DD1, nouvelle propriété partagée par DD1 et le bortezomib. En conclusion, mon travail a permis de mettre en évidence les capacités à induire in vitro des voies d'apoptose déficientes dans les cellules de LAM, d'anticorps monoclonaux anti-CD13 et de la flavone originale, 3,3'-Diamino-4'-methoxyflavone, en tant que nouvel inhibiteur du protéasome. Les propriétés de ces agents pro-apoptotiques méritent d'être analysées de façon plus approfondie.
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Le traductome induit par le récepteur FSH et l'implication des B-arrestines dans le contrôle de la traduction des ARNm 5' TOP / Translatome induced by FSH receptor and beta-arrestins implications involved in translation control of 5'Top mRNA

Tréfier, Aurelie 21 December 2017 (has links)
La FSH est une des hormones clés qui régule la reproduction chez les mammifères. Chez le mâle, elle cible les cellules de Sertoli, qui expriment le RFSH. La cellule de Sertoli a un rôle trophique important pour le bon développement de la spermatogenèse. Dans cette thèse, nous avons établi le premier traductome, c’est-à-dire l’ensemble des ARNm en cours de traduction, dépendant du RFSH. La traduction de certains ARNm significativement modulés par la FSH exercerait un rétrocontrôle sur la signalisation FSH-dépendante. L’analyse du protéome nous a permis de valider ce traductome au niveau systémique. Nous avons également démontré l’implication des β-arrestines dans la traduction d’ARNm dépendante de la FSH. Les β-arrestines forment un assemblage moléculaire avec le module de traduction p70S6K/rpS6. Cet assemblage est impliqué dans la traduction des ARNm 5’TOP, qui encodent la machinerie traductionnelle. C’est l’activation FSHdépendante des protéines G qui promeut l’activation de p70S6K au sein du module β-arrestines/ p70S6K/ rpS6. Ce travail constitue une nouvelle avancée sur les mécanismes grâce auxquels la FSH exerce sa fonction biologique de dans ses cellules-cibles naturelles de la gonade mâle. / FSH is one of the key hormones that regulate the reproductive function in mammals. In the male, FSH targets Sertoli cells, which express the FSHR. Sertoli cells play an important trophic role in the development of spermatogenesis. Here, we have provided the first FSHR-induced translatome, that encompasses all the mRNA being actively translated. The translation of some mRNAs significantly modulated by FSH may exert a feedback control on FSH-dependent signaling. The analysis of the proteome has validated the FSHR translatome at the systems level. We also demonstrated the involvement of β-arrestins in the FSH-stimulated translation of mRNA. β-arrestins form a molecular assembly with the p70S6K / rpS6 translation module. This molecular assembly is involved in the translation of 5'TOP mRNA, which encode proteins of the translational machinery. FSH-activated G proteins leads to p70S6K activation within the β-arrestins/ p70S6K/ rpS6 module. This work provides new advance on the mechanisms whereby FSH exerts its biological function in its natural target cells of the male gonad.
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Investigarion of Activated Phosphaidylinositol 3’ Kinase Signaling in Stem Cell Self-renewal and Tumorigenesis

Ling, Ling 31 August 2012 (has links)
The phosphatidylinositol 3' kinase (PI3K) pathway is involved in many cellular processes including cell proliferation, survival, and glucose transport, and is implicated in various disease states such as cancer and diabetes. Though there have been numerous studies dissecting the role of PI3K signaling in different cell types and disease models, the mechanism by which PI3K signaling regulates embryonic stem (ES) cell fate remains unclear. It is believed that in addition to proliferation and tumorigenicity, PI3K activity might also be important for self-renewal of ES cells. Paling et al. (2004) reported that the inhibition of PI3K led to a reduction in the ability of leukemia inhibitory factor (LIF) to maintain self-renewal causing cells to differentiate. Studies in our lab have revealed that ES cells completely lacking GSK-3 remain undifferentiated compared to wildtype ES cells. GSK-3 is negatively regulated by PI3K suggesting that PI3K may play a vital role in maintaining pluripotency in ES cells through GSK-3. By using a modified Flp recombinase system, we expressed activated alleles of PDK-1 and PKB to create stable, isogenic ES cell lines to further study the role of the PI3K signaling pathway in stem cell fate determination. In vitro characterization of the transgenic cell lines revealed a strong tendency towards maintenance of pluripotency, and this phenotype was found to be independent of canonical Wnt signal transduction. To assess growth and differentiation capacity in vivo, the ES cell lines were grown as subcutaneous teratomas. The constitutively active PDK-1 and PKB ES cell lines were able to form all three germ layers when grown in this manner – in contrast to ES cells engineered to lack GSK-3. The resulting PI3K pathway activated cells exhibited a higher growth rate which resulted in large teratomas. In summary, PI3K signaling is sufficient to maintain self-renewal and survival of stem cells. Since this pathway is frequently mutationally activated in cancers, its effect on suppressing differentiation may contribute to its oncogenicity.
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Investigarion of Activated Phosphaidylinositol 3’ Kinase Signaling in Stem Cell Self-renewal and Tumorigenesis

Ling, Ling 31 August 2012 (has links)
The phosphatidylinositol 3' kinase (PI3K) pathway is involved in many cellular processes including cell proliferation, survival, and glucose transport, and is implicated in various disease states such as cancer and diabetes. Though there have been numerous studies dissecting the role of PI3K signaling in different cell types and disease models, the mechanism by which PI3K signaling regulates embryonic stem (ES) cell fate remains unclear. It is believed that in addition to proliferation and tumorigenicity, PI3K activity might also be important for self-renewal of ES cells. Paling et al. (2004) reported that the inhibition of PI3K led to a reduction in the ability of leukemia inhibitory factor (LIF) to maintain self-renewal causing cells to differentiate. Studies in our lab have revealed that ES cells completely lacking GSK-3 remain undifferentiated compared to wildtype ES cells. GSK-3 is negatively regulated by PI3K suggesting that PI3K may play a vital role in maintaining pluripotency in ES cells through GSK-3. By using a modified Flp recombinase system, we expressed activated alleles of PDK-1 and PKB to create stable, isogenic ES cell lines to further study the role of the PI3K signaling pathway in stem cell fate determination. In vitro characterization of the transgenic cell lines revealed a strong tendency towards maintenance of pluripotency, and this phenotype was found to be independent of canonical Wnt signal transduction. To assess growth and differentiation capacity in vivo, the ES cell lines were grown as subcutaneous teratomas. The constitutively active PDK-1 and PKB ES cell lines were able to form all three germ layers when grown in this manner – in contrast to ES cells engineered to lack GSK-3. The resulting PI3K pathway activated cells exhibited a higher growth rate which resulted in large teratomas. In summary, PI3K signaling is sufficient to maintain self-renewal and survival of stem cells. Since this pathway is frequently mutationally activated in cancers, its effect on suppressing differentiation may contribute to its oncogenicity.

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