Les paraplégies spastiques héréditaires (PSH) sont des maladies cliniquement et génétiquement hétérogènes, qui se manifestent par la présence de signes pyramidaux (spasticité, réflexes myotatiques vifs et diffusés) et d’un déficit moteur des membres inférieurs. On distingue des formes pures et complexes de PSH, ces dernières étant associées à la présence de signes additionnels tels que troubles cognitifs, neuropathie périphérique, signes cérébelleux, etc. Les mécanismes physiopathologiques des PSH sont également hétérogènes, incluant une anomalie du transport axonal (SPG3A, SPG4, SPG10, SPG20), du métabolisme mitochondrial (SPG7, SPG13), une anomalie de la formation de la myéline (SPG1) ou un dysfonctionnement du développement neuronal (SPG2). Elles peuvent se transmettre selon le mode autosomique dominant (AD), récessif (AR), ou récessif lié au chromosome X. Actuellement, 13 loci dont 9 gènes de PS-AD sont connus, mais seulement 5 gènes responsables de PS-AR ont été identifiés, alors que 14 loci sont connus. De par leur hétérogénéité clinique, génétique et physiopathologique, les PSH sont encore des maladies mal connues. Une meilleure connaissance du phénotype associé à chaque locus/gène permettrait aux cliniciens de mieux orienter les analyses moléculaires pour un diagnostic rapide. L’établissement de corrélations génotype-phénotypes et de la fréquence des gènes impliqués dans les PSH permettrait tant aux cliniciens qu’aux biologistes de cibler les gènes, les exons à analyser ou les mutations à rechercher en priorité. L’identification des mécanismes physiopathologiques des mutations est une première étape vers des études fonctionnelles et des traitements spécifiques. Nous avons montré que la forme de PS AD liée à des mutations dans le gène SPG3A était caractérisée par un début très précoce, avant l’âge de 10 114 ans. Cette forme en générale pure de PS peut se compliquer, notamment par une neuropathie périphérique ou un syndrome cérébelleux après une longue durée d’évolution de la maladie. Ces résultats permettent d’orienter les analyses moléculaires vers le gène SPG3A avant le gène SPG4, devant tout patient qui a débuté la maladie précocement, quelque soit le tableau clinique. Nous avons montré que les mutations dans le gène SPG3A, dont les mutations récurrentes p.R239C et p.R495W dans les exons 7 et 12 peuvent apparaître de-novo, justifiant l’analyse de ce gène chez des patients isolés. Nous avons étendu le phénotype des PS AD liées à des mutations dans le gène SPG4, qui doit être analysé chez les patients présentant une PS associée à un retard mental sans malformation cérébrale. De plus, nous avons montré que les délétions de ce gène ne sont pas rares, atteignant une fréquence de 20% chez les patients présentant une PS-AD sans mutation retrouvée par DHPLC. Ceci entraîne un changement des stratégies d’analyses moléculaires utilisées chez les patients atteints de PS, avec l’instauration systématique d’un MLPA chez chaque patient. Nous avons précisé le tableau clinique des paraplégies spastiques AR liées aux loci SPG26 et 27. Nous avons réduit l’intervalle génomique de ces loci. L’identification d’autres familles liées à ces loci permettra de réduire encore plus leurs intervalles génomiques, voire d’identifier les gènes responsables de ces maladies.

Les paraplégies spastiques héréditaires (PSH) font partie d’un groupe plus large de pathologies neurodégénératives associant une spasticité. J’ai exploré la variabilité clinique et moléculaire de ces pathologies à l’aide d’une cohorte de familles soudanaises. Nous avons recruté 41 familles soudanaises [337 individus/106 atteints de PSH]. J’ai extrait l’ADN génomique et constitué une banque. Le criblage de gènes candidats a été réalisé dans 4 familles en fonction du phénotype des patients. La technologie de séquençage de nouvelle génération (SNG) appliquée à 74 gènes de PSH a ensuite été appliquée aux 37 cas restants. Enfin, le séquençage de l’exome a permis de rechercher les gènes en cause dans les cas négatifs. Dans certains cas, des études fonctionnelles ont été utilisées afin de valider l’effet biologique des mutations. J’ai pu identifier la cause génétique dans 17 familles. Dans 12 familles, la mutation concernait un gène de PSH connu. Dans 3 familles, un nouveau gène a été identifié. 5 gènes candidats restent à départager dans 2 familles. Il est à noter que parfois, de multiple mutations ou maladies génétiques ségrégaient dans nos familles, dans la même branche ou dans des branches séparées. La complexité de ces familles fortement consanguines a rendu l’analyse des données du SNG difficile. Une autre particularité a été l’hétérogénéité clinique associée à des mutations du même gène entre patients de la même famille ou en comparaison avec la littérature. Ce travail est la première étude à grande échelle de patients soudanais avec PSH et rapporte de nouveaux gènes en cause, prérequis pour mieux comprendre dans le futur les mécanismes sous-jacents. / Hereditary spastic paraplegias (HSP), a heterogeneous group of spastic neurodegenerative disorders which impose diagnostic challenges. I explored the clinical varieties and genetic pathways of spastic neurodegeneration in a familial Sudanese cohort. We recruited 41 Sudanese families [337 individuals/106 HSP patients]. I have established a genomic DNA bank and when necessary, skin biopsies and fibroblasts were also obtained. A phenotype-based candidate gene approach was followed in 4 families. A targeted next generation sequencing (NGS) for 74 HSP-related genes was the main screening strategy in all-remaining 37 families. Whole exome sequencing (WES) was done in search for novel mutations in new genes in families with negative screening results. Occasionally, functional studies were conducted when feasible and relevant. I identified the genetic cause in 17/41 families. In 12 families, the mutated genes were known HSP genes. In 3 families, novel genes were identified mutated. 5 candidate genes segregated with disease in 2 other families with more experiments needed to conclude. Analysis of the NGS screening panel and of WES data imposed certain challenges as multiple genetic disorders were sometimes found running in parallel in the same/different branches of highly inbred families. We could expand the phenotypic heterogeneity of these disorders due to clinical differences observed between Sudanese patients and patients of other origins even when caused by mutations by the same gene/variant. This is the first genetic screening in a large set of HSP families in Sudan. It describes new causative genes, paving the way for further deciphering of the underlying mechanisms.