Percutaneous delivery of drugs promises many advantages over oral or intravenous administration, such as a better control of blood levels, a reduced incidence of systemic toxicity, an absence of hepatic first-pass metabolism, better patient compliance, etc. However, the dermal drug transport is limited by the unsuitable physicochemical properties of most drugs and the efficient barrier function of the skin. Thus, numerous attempts have been reported to improve topical absorption of drugs, concentrating mainly on the barrier function of the stratum corneum by use of penetration enhancers and/or skin warming. An alternative and interesting possibility for improved dermal permeability is the synthesis of derivatives or analogues with the aim of changing the physicochemical properties in favour of skin permeation, efficacy and therapeutic value. Cyclizine (I) is an anti-emetic drug primarily indicated for the prophylaxis and treatment of nausea and vomiting associated with motion sickness, post operation and Meniere's disease. It acts both on the emetic trigger zone and by damping the labyrinthine sensitivity. Pharmacologically it has anti-histaminic, antiserotonergic, local anaesthetic and vagolytic actions. It is widely used and also suitable for children from six year of age. Percutaneous absorption of (I) can, among others, avoid the "first-pass" effect and the discomfort of injection. The main objective of this study was to explore the feasibility of percutaneous absorption of (I) and its alkyl analogues via physicochemical characterization and assessment of their permeation parameters. The intent was also to establish a correlation between the physicochemical properties of these compounds and their percutaneous rate of absorption. To achieve these objectives, the study was undertaken by synthesizing the alkyl analogues and determining the physicochemical parameters relevant to skin transport. Identification and level of purity for the prepared analogues were confirmed by mass spectrometry (MS), nuclear magnetic resonance (NMR) spectrometry and infrared (IR) spectrometry. Experimental aqueous solubility (25 °c & 32 °C) and partition coefficient for each compound were determined. In vitro permeation studies were performed at pH 7.4, using Franz diffusion cells with human epidermal membranes. Diffusion experiments were conducted over a period of 24 hours maintaining a constant temperature (37 DC) by means of water bath. All samples were analysed by high pressure liquid chromatography (HPLC). Cyclizine (I) has a methyl group at N-4. Increasing the alkyl chain length on N-4 of the piperazine ring resulted' in compounds with lower melting points and higher water solubility than (I). (II) exhibited 3-fold increase in water solubility, followed by (IV) with about 2.5 fold increase. The water solubility of (III) was almost the same as that of (I). Log partition coefficients increased linearly with increasing alkyl chain length. The analogues therefore, possessed more favourable physicochemical properties to be delivered percutaneously. Indeed, the in vitro skin permeation data proved that these analogues could be delivered more easily than (I) itself. The flux of (I) was 0.132 ug/cm2/h in a saturated aqueous solution. Compound (II) resulted in a 53-fold (6.952 ug/cm2/h) increase in permeation compared to (I). (III) and (IV) resulted in a 2- and 5fold enhancement of permeation respectively. Based on the results of the study, it seems that increased aqueous solubility and low level of crystallinity play a vital role in optimizing percutaneous absorption of (I) and its alkyl analogues. But the importance of the effect of increased lipophilicity cannot be ignored. The low percutaneous• absorption of (I) might be attributed to its low aqueous solubility and increased crystallinity, as is evident from the higher melting point than the analogues. From all the permeability data using aqueous solutions, it is clear that compound (II) is the best permeant of this series and in addition it is known that this compound antagonizes the effects of histamine. / Thesis (M.Sc. (Pharm.))--North-West University, Potchefstroom Campus, 2004.

A reposição estrogênica na pós-menopausa revela-se através de benefícios na melhora da qualidade de vida, prevenção e cura da osteoporose, bem como na diminuição da incidência de doenças cardiovasculares. A via percutânea apresenta grande interesse devido a fatores como, manutenção de níveis plasmáticos e eliminação da primeira passagem hepática, responsável pelo surgimento de efeitos colaterais adversos, aliados a relativa simplicidade de desenvolvimento e produção, facilidade na aplicação e versatilidade. Neste trabalho foram viabilizadas formulações de géis hidroalcoólicos contendo estradiol com diferentes bases, adaptando e desenvolvendo metodologias para determinação de características físicas, químicas e tecnológicas, como espalhabilidade, consistência, liodisponibilidade, teor da substância ativa e conservantes, bem como ensaios preliminares de penetração na pele, e em membranas artificiais e de estabilidade física e química de estradiol e dos conservantes. Verificou-se que dois dos gíss desenvolvidos, com bases de carbômero (Carbopol 940®) e hidroxietilcelulose (Cellosize QP 100®), apresentaram características apropriadas no que diz respeito a consistência, espalhabilidade e promoção da penetração de estradiol através da pele. Esta foi avaliada através do desenvolvimento ponderal uterino de ratas castradas e determinação dos níveis séricos de estradiol por fluorimunoensaio, não havendo diferença significativa entre os produtos neste ensaio. Ambas as formulações mostraram-se estáveis fisicamente, porém, o produto desenvolvido com base de hidroxietilcelulose apresentou degradação significativa de estradiol. Os ensaios de absorção de estradiol em membranas artificiais não diferenciou significativamente as formulações quanto ao tipo de base e tempo de exposição, observou-se entretanto, que existe uma relação entre a quantidade aplicada de gel e de estradiol absorvido. / The hormonal replacement therapy for menopausal symptoms intents the healing and prevention of osteoporosis, the decrease of the incidence of cardiovascular diseases as well the improvement of life quality, affording relief from any of a long list of subjective complaints. The election of a transdermal estradiol formulation is due to its abilities to bypass the liver resulting adequate hormonal plasmatic levels. In addition, it is considerably simple to manufacture and to adapt to individual dosages. This research aims the formulation of estradiol as an hydroalcoholic gel using different gelformers. The development and adaptation of methodologies to perform the physical, chemical and biological characterization of the formulated products were also realized. Two of the formulated gels showed appropriate characteristics of consistence, spreading and skin permeation. They were prepared with carbomer (Carbopol 940) and hydroxiethylcellulose (Cellosize QP 100). Biological evaluation was performed by the essay of the uterusweight of castrated rats and by immunofluorescence assay. The statistical analysis showed no differences between the methods and gels. The stability test for the two formulations yielded good physical stability results but the hydroxyethylcellulose gel showed significant estradiol degradation. Although the gels artificial membrane absorptions didn't differ when submeted to difference contact times, it was detected a kind of relationship between the applied gel amount and the absorbed estradiol.

A reposição estrogênica na pós-menopausa revela-se através de benefícios na melhora da qualidade de vida, prevenção e cura da osteoporose, bem como na diminuição da incidência de doenças cardiovasculares. A via percutânea apresenta grande interesse devido a fatores como, manutenção de níveis plasmáticos e eliminação da primeira passagem hepática, responsável pelo surgimento de efeitos colaterais adversos, aliados a relativa simplicidade de desenvolvimento e produção, facilidade na aplicação e versatilidade. Neste trabalho foram viabilizadas formulações de géis hidroalcoólicos contendo estradiol com diferentes bases, adaptando e desenvolvendo metodologias para determinação de características físicas, químicas e tecnológicas, como espalhabilidade, consistência, liodisponibilidade, teor da substância ativa e conservantes, bem como ensaios preliminares de penetração na pele, e em membranas artificiais e de estabilidade física e química de estradiol e dos conservantes. Verificou-se que dois dos gíss desenvolvidos, com bases de carbômero (Carbopol 940®) e hidroxietilcelulose (Cellosize QP 100®), apresentaram características apropriadas no que diz respeito a consistência, espalhabilidade e promoção da penetração de estradiol através da pele. Esta foi avaliada através do desenvolvimento ponderal uterino de ratas castradas e determinação dos níveis séricos de estradiol por fluorimunoensaio, não havendo diferença significativa entre os produtos neste ensaio. Ambas as formulações mostraram-se estáveis fisicamente, porém, o produto desenvolvido com base de hidroxietilcelulose apresentou degradação significativa de estradiol. Os ensaios de absorção de estradiol em membranas artificiais não diferenciou significativamente as formulações quanto ao tipo de base e tempo de exposição, observou-se entretanto, que existe uma relação entre a quantidade aplicada de gel e de estradiol absorvido. / The hormonal replacement therapy for menopausal symptoms intents the healing and prevention of osteoporosis, the decrease of the incidence of cardiovascular diseases as well the improvement of life quality, affording relief from any of a long list of subjective complaints. The election of a transdermal estradiol formulation is due to its abilities to bypass the liver resulting adequate hormonal plasmatic levels. In addition, it is considerably simple to manufacture and to adapt to individual dosages. This research aims the formulation of estradiol as an hydroalcoholic gel using different gelformers. The development and adaptation of methodologies to perform the physical, chemical and biological characterization of the formulated products were also realized. Two of the formulated gels showed appropriate characteristics of consistence, spreading and skin permeation. They were prepared with carbomer (Carbopol 940) and hydroxiethylcellulose (Cellosize QP 100). Biological evaluation was performed by the essay of the uterusweight of castrated rats and by immunofluorescence assay. The statistical analysis showed no differences between the methods and gels. The stability test for the two formulations yielded good physical stability results but the hydroxyethylcellulose gel showed significant estradiol degradation. Although the gels artificial membrane absorptions didn't differ when submeted to difference contact times, it was detected a kind of relationship between the applied gel amount and the absorbed estradiol.

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Estudos in vitro de absorção percutânea são uma importante ferramenta para avaliação de formulações semissólidas e transdérmicas. Embora haja um grande número de agências reguladoras preocupadas com a harmonização metodológica, em muitos parâmetros elas permanecem flexíveis e isto é possível verificar na ampla variedade e divergências encontradas na literatura. O objetivo do trabalho foi avaliar parâmetros ainda flexíveis a respeito dos estudos in vitro como modo de separação das camadas da pele, permeabilidade da pele congelada (tempo de armazenamento) e diferença de permeabilidade dos locais anatômicos. Os estudos foram conduzidos utilizando células de Franz, pele suína como membrana e formulações (comercializada e inovadora) contendo penciclovir. Inicialmente, nanoemulsões foram preparadas utilizando técnica de homogeneização a alta pressão, caracterizadas, incorporadas em gel de carbômero 940 e avaliadas quanto à liberação tópica em pele suína. Simultaneamente ao desenvolvimento da formulação foi desenvolvido e validado método analítico para quantificação do fármaco nas formulações e nas camadas da pele suína. As nanoemulsões apresentaram-se monodispersas com diâmetro de gotícula em torno de 180-200 nm, potencial zeta de -27 mV e teor de penciclovir de 98% mantendo sua estrutura após a incorporação em carbômero 940. A metodologia analítica demonstrou ter alta sensibilidade (LoQ 0,05 μg/mL), especificidade e uma adequada recuperação do fármaco a partir das matrizes biológicas (90 – 104%). Quanto aos estudos in vitro de comparação de metodologias, foi possível observar que, dependendo da solubilidade do fármaco em água e das características da formulação, o método clássico de separação das camadas da pele por imersão em água não é o mais indicado. Já para permeabilidade da pele suína congelada, os resultados obtidos indicam um aumento significativo na penetrabilidade e permeabilidade após um mês de congelamento. Dentre os locais anatômicos testados, não houve diferença entre abdômen e orelha suína desde que obtidos antes do procedimento de escaldo. / In vitro percutaneous absorption studies are an important tool for evaluation of semisolid and transdermal formulations. Although there are a large number of official guides concerned with methodological harmonization in many parameters they remain flexible and it is possible to see the wide variety and differences reported in the literature. The aim of study was to evaluate some parameters regarding the in vitro studies as the mode of skin layers separation, skin frozen stability and permeability difference of anatomical sites. These studies were conducted with porcine skin and formulations (conventional and novel) using penciclovir as model drug. Initially, nanoemulsions were prepared using high pressure homogenization, characterized and incorporated into carbomer 940 gel and evaluated for topical delivery using porcine skin. Simultaneously with the development of the formulation, analytical method for quantification of the drug in the formulations and porcine skin layers was developed and validated. The nanoemulsions presented themselves monodisperse with droplet diameter of 180-200 nm, zeta potential of about -27 mV and penciclovir content of 98% maintaining their structure after incorporation into carbomer 940. The analytical methodology was shown to have high sensitivity (LOQ 0.05 μg/mL), specificity and adequate recovery of drug from the biological matrices (90-104%). Regarding the in vitro comparison methodologies, it was observed that, depending on the solubility of the drug in water and the characteristics of the formulation, the classical separation is not the most suitable for separation of the skin layers. For the stability of frozen porcine skin, the results indicate a significant increase in permeability and penetrability after one month of freezing. Within the anatomical sites tested, there was no difference between the abdomen and ear porcine skin since obtained before the scald procedure.

Estudos in vitro de absorção percutânea são uma importante ferramenta para avaliação de formulações semissólidas e transdérmicas. Embora haja um grande número de agências reguladoras preocupadas com a harmonização metodológica, em muitos parâmetros elas permanecem flexíveis e isto é possível verificar na ampla variedade e divergências encontradas na literatura. O objetivo do trabalho foi avaliar parâmetros ainda flexíveis a respeito dos estudos in vitro como modo de separação das camadas da pele, permeabilidade da pele congelada (tempo de armazenamento) e diferença de permeabilidade dos locais anatômicos. Os estudos foram conduzidos utilizando células de Franz, pele suína como membrana e formulações (comercializada e inovadora) contendo penciclovir. Inicialmente, nanoemulsões foram preparadas utilizando técnica de homogeneização a alta pressão, caracterizadas, incorporadas em gel de carbômero 940 e avaliadas quanto à liberação tópica em pele suína. Simultaneamente ao desenvolvimento da formulação foi desenvolvido e validado método analítico para quantificação do fármaco nas formulações e nas camadas da pele suína. As nanoemulsões apresentaram-se monodispersas com diâmetro de gotícula em torno de 180-200 nm, potencial zeta de -27 mV e teor de penciclovir de 98% mantendo sua estrutura após a incorporação em carbômero 940. A metodologia analítica demonstrou ter alta sensibilidade (LoQ 0,05 μg/mL), especificidade e uma adequada recuperação do fármaco a partir das matrizes biológicas (90 – 104%). Quanto aos estudos in vitro de comparação de metodologias, foi possível observar que, dependendo da solubilidade do fármaco em água e das características da formulação, o método clássico de separação das camadas da pele por imersão em água não é o mais indicado. Já para permeabilidade da pele suína congelada, os resultados obtidos indicam um aumento significativo na penetrabilidade e permeabilidade após um mês de congelamento. Dentre os locais anatômicos testados, não houve diferença entre abdômen e orelha suína desde que obtidos antes do procedimento de escaldo. / In vitro percutaneous absorption studies are an important tool for evaluation of semisolid and transdermal formulations. Although there are a large number of official guides concerned with methodological harmonization in many parameters they remain flexible and it is possible to see the wide variety and differences reported in the literature. The aim of study was to evaluate some parameters regarding the in vitro studies as the mode of skin layers separation, skin frozen stability and permeability difference of anatomical sites. These studies were conducted with porcine skin and formulations (conventional and novel) using penciclovir as model drug. Initially, nanoemulsions were prepared using high pressure homogenization, characterized and incorporated into carbomer 940 gel and evaluated for topical delivery using porcine skin. Simultaneously with the development of the formulation, analytical method for quantification of the drug in the formulations and porcine skin layers was developed and validated. The nanoemulsions presented themselves monodisperse with droplet diameter of 180-200 nm, zeta potential of about -27 mV and penciclovir content of 98% maintaining their structure after incorporation into carbomer 940. The analytical methodology was shown to have high sensitivity (LOQ 0.05 μg/mL), specificity and adequate recovery of drug from the biological matrices (90-104%). Regarding the in vitro comparison methodologies, it was observed that, depending on the solubility of the drug in water and the characteristics of the formulation, the classical separation is not the most suitable for separation of the skin layers. For the stability of frozen porcine skin, the results indicate a significant increase in permeability and penetrability after one month of freezing. Within the anatomical sites tested, there was no difference between the abdomen and ear porcine skin since obtained before the scald procedure.