A reposição estrogênica na pós-menopausa revela-se através de benefícios na melhora da qualidade de vida, prevenção e cura da osteoporose, bem como na diminuição da incidência de doenças cardiovasculares. A via percutânea apresenta grande interesse devido a fatores como, manutenção de níveis plasmáticos e eliminação da primeira passagem hepática, responsável pelo surgimento de efeitos colaterais adversos, aliados a relativa simplicidade de desenvolvimento e produção, facilidade na aplicação e versatilidade. Neste trabalho foram viabilizadas formulações de géis hidroalcoólicos contendo estradiol com diferentes bases, adaptando e desenvolvendo metodologias para determinação de características físicas, químicas e tecnológicas, como espalhabilidade, consistência, liodisponibilidade, teor da substância ativa e conservantes, bem como ensaios preliminares de penetração na pele, e em membranas artificiais e de estabilidade física e química de estradiol e dos conservantes. Verificou-se que dois dos gíss desenvolvidos, com bases de carbômero (Carbopol 940®) e hidroxietilcelulose (Cellosize QP 100®), apresentaram características apropriadas no que diz respeito a consistência, espalhabilidade e promoção da penetração de estradiol através da pele. Esta foi avaliada através do desenvolvimento ponderal uterino de ratas castradas e determinação dos níveis séricos de estradiol por fluorimunoensaio, não havendo diferença significativa entre os produtos neste ensaio. Ambas as formulações mostraram-se estáveis fisicamente, porém, o produto desenvolvido com base de hidroxietilcelulose apresentou degradação significativa de estradiol. Os ensaios de absorção de estradiol em membranas artificiais não diferenciou significativamente as formulações quanto ao tipo de base e tempo de exposição, observou-se entretanto, que existe uma relação entre a quantidade aplicada de gel e de estradiol absorvido. / The hormonal replacement therapy for menopausal symptoms intents the healing and prevention of osteoporosis, the decrease of the incidence of cardiovascular diseases as well the improvement of life quality, affording relief from any of a long list of subjective complaints. The election of a transdermal estradiol formulation is due to its abilities to bypass the liver resulting adequate hormonal plasmatic levels. In addition, it is considerably simple to manufacture and to adapt to individual dosages. This research aims the formulation of estradiol as an hydroalcoholic gel using different gelformers. The development and adaptation of methodologies to perform the physical, chemical and biological characterization of the formulated products were also realized. Two of the formulated gels showed appropriate characteristics of consistence, spreading and skin permeation. They were prepared with carbomer (Carbopol 940) and hydroxiethylcellulose (Cellosize QP 100). Biological evaluation was performed by the essay of the uterusweight of castrated rats and by immunofluorescence assay. The statistical analysis showed no differences between the methods and gels. The stability test for the two formulations yielded good physical stability results but the hydroxyethylcellulose gel showed significant estradiol degradation. Although the gels artificial membrane absorptions didn't differ when submeted to difference contact times, it was detected a kind of relationship between the applied gel amount and the absorbed estradiol.

O desenvolvimento de fitoterápicos coloca em evidência a interligação de conhecimentos botânicos, fotoquímicos, farmacológicos e tecnológicos visando obter medicamentos com eficiência terapêutica e viabilidade industrial. Desse modo, com base em pesquisas anteriores realizadas com a Achyrocline satureioldes (Lam.) DC. Compositae, as quais relatam, entre outras, atividades antiviral e antiinflamatória tópica, foi desenvolvida forma farmacêutica plástica contendo extrato concentrado deste vegetal. Foram desenvolvidas e adaptadas metodologias de avaliação da qualidade que fossem viáveis tanto pare a matéria-prima vegetal quanto para os produtos intermediários e final. Para a análise qualitativa a cromatografia em papel preencheu estes pré-requisitos. A determinação quantitativa foi efetuada através do doseamento de queratina por cromatografia em papel associada a espectrofotometria no ultravioleta (CP/UV) e do doseamento de flavonóides totais. A inviabilidade técnica de incorporação às bases monoestearato de glicerina e hidrofílica, do macerado hidroalcoélico a 7,5% (m/V) das sumidades floridas, conduziu a sua concentração e posterior tratamento com polissorbato 80. A incorporação do extrato concentrado tratado causou alterações nas características das bases verificadas através do índice de óleo, espalhabilidade e comportamento reológico. Para a avaliação da liodisponibilidade de constituintes do extrato, foi desenvolvido dispositivo de liberação multicompartimental, dotado de membrana sintética, que propiciou resultados reprodutíveis, demonstrando sue adequabilidade em ensaios comparativos. Estudo preliminar de estabilidade da pomada monoestearato de glicerina, efetuado pelo método da degradação térmica acelerada, detectou alterações nas suas características reológicas sem comprometimento do perfil cromatográfico, da concentração de queratina e da liodisponibilidade. / The development of phytotherapeutic frugs involves ethnopharmacological, botanical, phytochemical, pharmacological and technological knowledges. It aims the obtaintion of a therapeutical efficient and industrial viable product. Based on prior researchs performed with Achyrocline satureioides (Lam.) DC., Compositae, which confirm its antiviral and antiinflammatory properties, it was developed a plastic phasmaceutical dosage form containing a concentrated extract of this plant. The methods for the quality evaluation were choosen in order to improve its viability in the analysis of both plant raw material so as of intermediary and final products. For the qualitative analyisis, paper chromatography fulfilled these purpouses. The quantitative determinations of quercetinthrougt paper chromatography associated to ultraviolet spectrophotometry so as the total flavonoids assay showed to be applicable in this study. The technical problematic incorporation of an hydroalcoholic macerate at 7,5 % (w/v) of the floral summits to the glyceryl monostearate and hydrophilic bases led to its concentration and subsequent treatment with polysorbate 80. The incorporation of the treated extract caused alteration in the oil index, spreading and rheological behavior of the ointment bases. For the "in vitro" release sudies a multicompartimental device with two chambers separated by a synthetic membrane was developed. The results showed reproducibility and adequacy in comparatives assays.Preliminary studey of the stability under accelerated thermal conditions detected alteration in the rheological bahavior, without modification of the chromatographic profile, of the concentration of quercetin and of the lyoavailability of the glyceryl monostearate ointment.

A reposição estrogênica na pós-menopausa revela-se através de benefícios na melhora da qualidade de vida, prevenção e cura da osteoporose, bem como na diminuição da incidência de doenças cardiovasculares. A via percutânea apresenta grande interesse devido a fatores como, manutenção de níveis plasmáticos e eliminação da primeira passagem hepática, responsável pelo surgimento de efeitos colaterais adversos, aliados a relativa simplicidade de desenvolvimento e produção, facilidade na aplicação e versatilidade. Neste trabalho foram viabilizadas formulações de géis hidroalcoólicos contendo estradiol com diferentes bases, adaptando e desenvolvendo metodologias para determinação de características físicas, químicas e tecnológicas, como espalhabilidade, consistência, liodisponibilidade, teor da substância ativa e conservantes, bem como ensaios preliminares de penetração na pele, e em membranas artificiais e de estabilidade física e química de estradiol e dos conservantes. Verificou-se que dois dos gíss desenvolvidos, com bases de carbômero (Carbopol 940®) e hidroxietilcelulose (Cellosize QP 100®), apresentaram características apropriadas no que diz respeito a consistência, espalhabilidade e promoção da penetração de estradiol através da pele. Esta foi avaliada através do desenvolvimento ponderal uterino de ratas castradas e determinação dos níveis séricos de estradiol por fluorimunoensaio, não havendo diferença significativa entre os produtos neste ensaio. Ambas as formulações mostraram-se estáveis fisicamente, porém, o produto desenvolvido com base de hidroxietilcelulose apresentou degradação significativa de estradiol. Os ensaios de absorção de estradiol em membranas artificiais não diferenciou significativamente as formulações quanto ao tipo de base e tempo de exposição, observou-se entretanto, que existe uma relação entre a quantidade aplicada de gel e de estradiol absorvido. / The hormonal replacement therapy for menopausal symptoms intents the healing and prevention of osteoporosis, the decrease of the incidence of cardiovascular diseases as well the improvement of life quality, affording relief from any of a long list of subjective complaints. The election of a transdermal estradiol formulation is due to its abilities to bypass the liver resulting adequate hormonal plasmatic levels. In addition, it is considerably simple to manufacture and to adapt to individual dosages. This research aims the formulation of estradiol as an hydroalcoholic gel using different gelformers. The development and adaptation of methodologies to perform the physical, chemical and biological characterization of the formulated products were also realized. Two of the formulated gels showed appropriate characteristics of consistence, spreading and skin permeation. They were prepared with carbomer (Carbopol 940) and hydroxiethylcellulose (Cellosize QP 100). Biological evaluation was performed by the essay of the uterusweight of castrated rats and by immunofluorescence assay. The statistical analysis showed no differences between the methods and gels. The stability test for the two formulations yielded good physical stability results but the hydroxyethylcellulose gel showed significant estradiol degradation. Although the gels artificial membrane absorptions didn't differ when submeted to difference contact times, it was detected a kind of relationship between the applied gel amount and the absorbed estradiol.

A reposição estrogênica na pós-menopausa revela-se através de benefícios na melhora da qualidade de vida, prevenção e cura da osteoporose, bem como na diminuição da incidência de doenças cardiovasculares. A via percutânea apresenta grande interesse devido a fatores como, manutenção de níveis plasmáticos e eliminação da primeira passagem hepática, responsável pelo surgimento de efeitos colaterais adversos, aliados a relativa simplicidade de desenvolvimento e produção, facilidade na aplicação e versatilidade. Neste trabalho foram viabilizadas formulações de géis hidroalcoólicos contendo estradiol com diferentes bases, adaptando e desenvolvendo metodologias para determinação de características físicas, químicas e tecnológicas, como espalhabilidade, consistência, liodisponibilidade, teor da substância ativa e conservantes, bem como ensaios preliminares de penetração na pele, e em membranas artificiais e de estabilidade física e química de estradiol e dos conservantes. Verificou-se que dois dos gíss desenvolvidos, com bases de carbômero (Carbopol 940®) e hidroxietilcelulose (Cellosize QP 100®), apresentaram características apropriadas no que diz respeito a consistência, espalhabilidade e promoção da penetração de estradiol através da pele. Esta foi avaliada através do desenvolvimento ponderal uterino de ratas castradas e determinação dos níveis séricos de estradiol por fluorimunoensaio, não havendo diferença significativa entre os produtos neste ensaio. Ambas as formulações mostraram-se estáveis fisicamente, porém, o produto desenvolvido com base de hidroxietilcelulose apresentou degradação significativa de estradiol. Os ensaios de absorção de estradiol em membranas artificiais não diferenciou significativamente as formulações quanto ao tipo de base e tempo de exposição, observou-se entretanto, que existe uma relação entre a quantidade aplicada de gel e de estradiol absorvido. / The hormonal replacement therapy for menopausal symptoms intents the healing and prevention of osteoporosis, the decrease of the incidence of cardiovascular diseases as well the improvement of life quality, affording relief from any of a long list of subjective complaints. The election of a transdermal estradiol formulation is due to its abilities to bypass the liver resulting adequate hormonal plasmatic levels. In addition, it is considerably simple to manufacture and to adapt to individual dosages. This research aims the formulation of estradiol as an hydroalcoholic gel using different gelformers. The development and adaptation of methodologies to perform the physical, chemical and biological characterization of the formulated products were also realized. Two of the formulated gels showed appropriate characteristics of consistence, spreading and skin permeation. They were prepared with carbomer (Carbopol 940) and hydroxiethylcellulose (Cellosize QP 100). Biological evaluation was performed by the essay of the uterusweight of castrated rats and by immunofluorescence assay. The statistical analysis showed no differences between the methods and gels. The stability test for the two formulations yielded good physical stability results but the hydroxyethylcellulose gel showed significant estradiol degradation. Although the gels artificial membrane absorptions didn't differ when submeted to difference contact times, it was detected a kind of relationship between the applied gel amount and the absorbed estradiol.

O desenvolvimento de fitoterápicos coloca em evidência a interligação de conhecimentos botânicos, fotoquímicos, farmacológicos e tecnológicos visando obter medicamentos com eficiência terapêutica e viabilidade industrial. Desse modo, com base em pesquisas anteriores realizadas com a Achyrocline satureioldes (Lam.) DC. Compositae, as quais relatam, entre outras, atividades antiviral e antiinflamatória tópica, foi desenvolvida forma farmacêutica plástica contendo extrato concentrado deste vegetal. Foram desenvolvidas e adaptadas metodologias de avaliação da qualidade que fossem viáveis tanto pare a matéria-prima vegetal quanto para os produtos intermediários e final. Para a análise qualitativa a cromatografia em papel preencheu estes pré-requisitos. A determinação quantitativa foi efetuada através do doseamento de queratina por cromatografia em papel associada a espectrofotometria no ultravioleta (CP/UV) e do doseamento de flavonóides totais. A inviabilidade técnica de incorporação às bases monoestearato de glicerina e hidrofílica, do macerado hidroalcoélico a 7,5% (m/V) das sumidades floridas, conduziu a sua concentração e posterior tratamento com polissorbato 80. A incorporação do extrato concentrado tratado causou alterações nas características das bases verificadas através do índice de óleo, espalhabilidade e comportamento reológico. Para a avaliação da liodisponibilidade de constituintes do extrato, foi desenvolvido dispositivo de liberação multicompartimental, dotado de membrana sintética, que propiciou resultados reprodutíveis, demonstrando sue adequabilidade em ensaios comparativos. Estudo preliminar de estabilidade da pomada monoestearato de glicerina, efetuado pelo método da degradação térmica acelerada, detectou alterações nas suas características reológicas sem comprometimento do perfil cromatográfico, da concentração de queratina e da liodisponibilidade. / The development of phytotherapeutic frugs involves ethnopharmacological, botanical, phytochemical, pharmacological and technological knowledges. It aims the obtaintion of a therapeutical efficient and industrial viable product. Based on prior researchs performed with Achyrocline satureioides (Lam.) DC., Compositae, which confirm its antiviral and antiinflammatory properties, it was developed a plastic phasmaceutical dosage form containing a concentrated extract of this plant. The methods for the quality evaluation were choosen in order to improve its viability in the analysis of both plant raw material so as of intermediary and final products. For the qualitative analyisis, paper chromatography fulfilled these purpouses. The quantitative determinations of quercetinthrougt paper chromatography associated to ultraviolet spectrophotometry so as the total flavonoids assay showed to be applicable in this study. The technical problematic incorporation of an hydroalcoholic macerate at 7,5 % (w/v) of the floral summits to the glyceryl monostearate and hydrophilic bases led to its concentration and subsequent treatment with polysorbate 80. The incorporation of the treated extract caused alteration in the oil index, spreading and rheological behavior of the ointment bases. For the "in vitro" release sudies a multicompartimental device with two chambers separated by a synthetic membrane was developed. The results showed reproducibility and adequacy in comparatives assays.Preliminary studey of the stability under accelerated thermal conditions detected alteration in the rheological bahavior, without modification of the chromatographic profile, of the concentration of quercetin and of the lyoavailability of the glyceryl monostearate ointment.

O desenvolvimento de fitoterápicos coloca em evidência a interligação de conhecimentos botânicos, fotoquímicos, farmacológicos e tecnológicos visando obter medicamentos com eficiência terapêutica e viabilidade industrial. Desse modo, com base em pesquisas anteriores realizadas com a Achyrocline satureioldes (Lam.) DC. Compositae, as quais relatam, entre outras, atividades antiviral e antiinflamatória tópica, foi desenvolvida forma farmacêutica plástica contendo extrato concentrado deste vegetal. Foram desenvolvidas e adaptadas metodologias de avaliação da qualidade que fossem viáveis tanto pare a matéria-prima vegetal quanto para os produtos intermediários e final. Para a análise qualitativa a cromatografia em papel preencheu estes pré-requisitos. A determinação quantitativa foi efetuada através do doseamento de queratina por cromatografia em papel associada a espectrofotometria no ultravioleta (CP/UV) e do doseamento de flavonóides totais. A inviabilidade técnica de incorporação às bases monoestearato de glicerina e hidrofílica, do macerado hidroalcoélico a 7,5% (m/V) das sumidades floridas, conduziu a sua concentração e posterior tratamento com polissorbato 80. A incorporação do extrato concentrado tratado causou alterações nas características das bases verificadas através do índice de óleo, espalhabilidade e comportamento reológico. Para a avaliação da liodisponibilidade de constituintes do extrato, foi desenvolvido dispositivo de liberação multicompartimental, dotado de membrana sintética, que propiciou resultados reprodutíveis, demonstrando sue adequabilidade em ensaios comparativos. Estudo preliminar de estabilidade da pomada monoestearato de glicerina, efetuado pelo método da degradação térmica acelerada, detectou alterações nas suas características reológicas sem comprometimento do perfil cromatográfico, da concentração de queratina e da liodisponibilidade. / The development of phytotherapeutic frugs involves ethnopharmacological, botanical, phytochemical, pharmacological and technological knowledges. It aims the obtaintion of a therapeutical efficient and industrial viable product. Based on prior researchs performed with Achyrocline satureioides (Lam.) DC., Compositae, which confirm its antiviral and antiinflammatory properties, it was developed a plastic phasmaceutical dosage form containing a concentrated extract of this plant. The methods for the quality evaluation were choosen in order to improve its viability in the analysis of both plant raw material so as of intermediary and final products. For the qualitative analyisis, paper chromatography fulfilled these purpouses. The quantitative determinations of quercetinthrougt paper chromatography associated to ultraviolet spectrophotometry so as the total flavonoids assay showed to be applicable in this study. The technical problematic incorporation of an hydroalcoholic macerate at 7,5 % (w/v) of the floral summits to the glyceryl monostearate and hydrophilic bases led to its concentration and subsequent treatment with polysorbate 80. The incorporation of the treated extract caused alteration in the oil index, spreading and rheological behavior of the ointment bases. For the "in vitro" release sudies a multicompartimental device with two chambers separated by a synthetic membrane was developed. The results showed reproducibility and adequacy in comparatives assays.Preliminary studey of the stability under accelerated thermal conditions detected alteration in the rheological bahavior, without modification of the chromatographic profile, of the concentration of quercetin and of the lyoavailability of the glyceryl monostearate ointment.

Made available in DSpace on 2015-08-19T13:52:55Z (GMT). No. of bitstreams: 2 3.pdf: 1059229 bytes, checksum: 39be1eda6ee4a190cf2e3aaa8add3d0d (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2012 / Fundação Oswaldo Cruz. Instituto de Tecnologia em Fármacos/Farmanguinhos. Rio de Janeiro, RJ, Brasil. / O processo de desenvolvimento de um medicamento (PD) é vital para a funcionalidade do insumo farmacêutico ativo (IFA), pois estabelece a forma farmacêutica, a formulação e o processo de produção, viabilizando sua função terapêutica. Cabe pontuar a íntima relação que o PD tem com a etapa de solicitação de registro do medicamento junto à Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA), visto que o mesmo subsidia a produção de lotes piloto, indispensáveis a esta solicitação, e diversas informações necessárias à estruturação documental.Entretanto, ainda que dotado de tais importâncias, em âmbito nacional, o setor regulado não dispõe de qualquer diretriz específica que oriente a condução do PD. Logo, o PD é norteado pelas exigências contidas nas regulamentações direcionadas à solicitação de registro. Esta dissertação objetiva avaliar, para o PD, a extensão da adesão das regulamentações sanitárias, emanadas pela ANVISA, que dispõem sobre a concessão de registro de medicamentos novos, genéricos e similares, atualmente vigentes, com os reques itos internacionais apresentados pela International Conference on Harmonization (ICH). Para tanto, é realizada uma comparação e contextualização por assunto (IFA, excipientes, formulação, processo produtivo, sistema de acondicionamento, atributos microbiológicos e compatibilidade com diluentes de reconstituição) das regulamentações mencionadas, com o Guia da ICH, especificamente, direcionado ao PD –Guia ICH Q8(R2). O princípio do Guia ICH Q8(R2), denominado Qualiy by Design(QbD), usado para a condução do PD, consiste na estruturação do mesmo segundo uma metodologia sistemática, científica, baseada na avaliação do risco, que parte da definição das características ideais de qualidade para o medicamento. Esta estruturação prevê o pleno conhecimento do medicamento, de seu processo de obtenção e controles. Este Guia também fomenta a construção do Design Space (DS), que se estabelece pela avaliação multivariada dos insumos e parâmetros do processo e a influência da variação sobre as características de qualidade do medicamento. Os resultados provenientes da comparação das regulamentações nacionais tratadas nesta dissertação com o Guia ICH Q8(R2), evidenciam que o QbD e a construção do DS não figuram nestas regulamentações. Assim , as divergências entre o Guia ICH Q8(R2) e as regulamentações superam em quantidade e qualidade as coincidências, evidenciando significativo distanciamento, no que tange o PD, entre as regulamentações nacionais de registro considerada se o pensamento internacional, representado pela ICH. / The process of developing a product (PD) is vital to the functionality of the active pharmaceutical ingredient (API), for determining the dosage form, formulation and production process, allowing their therapeutic function. It punctuate the close relationship that the PD has with the step of applying for registration of the drug by Agência Nacional de Vigilância Sanitária(ANVISA -Brazilian equivalent to FDA), since it subsidizes the production of pilot batches, which are essential to this request, and various information necessary for structuring documents. However, although endowed with such sums,the regulated sector has no specific guidelines to conduct of the PD. Therefore, the PD is guided by the requirements contained in regulations aimed at the registration request. This thesis aims to evaluate, for the PD, the extent of adherence of health regulations, issued by ANVISA, which provide for the granting of registration of new drugs, generic and similar currently in force, with the international requisites established by the International Conference on Harmonization (ICH). Therefore,it was done a comparison by subject (API, excipients, formulation, production process, packaging system, microbiological attributes and compatibility with diluents for reconstitution) of the regulations m entioned, with the ICH guide, specifically directed to PD -ICH Q8(R2). The principle of the ICH Q8(R2), called the Quality by Design (QbD), used to drive the PD, consists on scientific systematic methodology and risk assessment based on the definition of ideal drug quality characteristics. This structure provides the knowledge of medicine, of the production process and controls. This guide also encourages the construction of the Design Space (DS), which is established by multivariate assessment of inputs and process parameters and the influence of variation on the product quality.The results from the comparison of national regulations in this dissertation dealt with the Guide ICH Q8(R2), shown that the QBD and construction of the DS are not included in these regulations. Thus, the differences between the Guide ICH Q8(R2) and the regulations exceed in quantity and quality of the matches, showing a significant gap in relation to PD, between the national record and considered international thought, represented by the ICH.