Die Alzheimer – Krankheit (AD) ist gekennzeichnet durch neurodegenerative Prozesse des zentralen Nervensystems. Histopathologisch ist die Erkrankung durch die Präsenz von extrazellulären β – Amyloid – Plaques (Aβ) und intrazellulären neurofibrillären Tangles (NFTs) charakterisiert. Der Hauptbestandteil der NFTs besteht dabei aus dem Mikrotubuli – assoziierten Protein Tau (MAPT). Tau stabilisiert im gesunden Hirn die Funktion und den Aufbau der Mikrotubuli und verursacht in seiner pathologischen Form durch Hyperphosphorylierung eine Depolymerisation von den Mikrotubuli und damit auch den Abbau der synaptischen Konnektivität und Plastizität. Durch die Aggregation von Tau entstehen sogenannte paired helical filaments (PHF), die sich histopathologisch erkennbar zu neurofibrillären Tangles zusammenlagern. Der Phosphorylierungsgrad des Tau-Proteins ist entwicklungsabhängig reguliert und bei der AD stark erhöht. Im menschlichen Gehirn kommen 6 verschiedene Isoformen vor, die in bestimmten Proportionen vorhanden sind. Diese Isoformen entstehen durch alternatives Spleißen der prä-mRNA des MAPT - Gens. Gibt es ein Übergewicht an einer bestimmten Isoform, zum Beispiel ein zu viel an Exon - 10 - haltigen Isoformen, wird das Gleichgewicht an Mikrotubulibinderegionen gestört (3R/4R) und somit die Wahrscheinlichkeit einer Hyperphosphorylierung erhöht. Im zentralen Nervensystem sind die Tau – Isoformen gut untersucht. Ich beschäftige mich in dem vorliegenden Projekt mit den Tau-Isoformen im peripheren Nervensystem. Dabei untersuchten wir Nervi ischiadici und Gewebe mit neuronaler Innervation, wie skelettales Muskelgewebe, Pankreas, Brust und Parotis. Durch RT-PCR, Klonierung und Sequenzierung des Isoformenspektrums in den Geweben konnten verschiedene Isoformen nachgewiesen werden. Bei einigen dieser Isoformen ließ sich eine gewebeabhängige Häufung erkennen. Weitere Isoformen, wie ein trunkiertes Tau-Protein ohne Mikrotubulibindungsregion, sind in der gefundenen Exonkombination bisher nicht in der Literatur beschrieben. Die Fragestellung der Arbeit war es die Tau - Isoformen der peripheren Nerven zu untersuchen und hinsichtlich der Spleißvarianten eine Häufung oder Kombinationstendenz zu detektieren.

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Neureguline (NDF, Heregulin, GGF ARIA, oder SMDF) sind EGF-ähnliche, extrazelluläre Signalmoleküle, die mit transmembranären Tyrosinkinaserezeptoren der ErbB-Familie interagieren. Neuregulin-1/ErbB Signale steuern während der Embryonalentwicklung und im adulten Organismus vielfältige zelluläre Prozesse, wie z. B. Proliferation, Migration und Differenzierung. In der vorliegenden Arbeit wurde die Rolle des Neuregulin-1/ErbB Signalsystems in der Entwicklung von Neuralleistenzellen und sich daraus entwickelnden Komponenten des peripheren Nervensystems (sympathisches Nervensystem und periphere Glia) untersucht. Neuregulin-1 Signale werden in Neuralleistenzellen und ihren Gliaderivaten durch ErbB2/ErbB3 Rezeptor-Heterodimere übertragen. Mit Hilfe von Mäusen mit gezielter Mutation (knock-out) des Neuregulin-1, ErbB2 oder ErbB3 Gens wurde gezeigt, daß Neuregulin-1/ErbB2/3 Signale die Migration sympathogener Neuralleistenzellen steuern. Mutante Tiere entwickeln daher eine hochgradige Hypoplasie des sympathischen Nervensystems. Neuregulin-1 Signale kontrollieren darüber hinaus die Entwicklung von Schwann Zellen. Die Unterbrechung des Neuregulin-1/ErbB2/3 Signalwegs in mutanten Mäusen führt zum Verlust von Schwann Zellen während der Embryogenese. Es wurde außerdem gezeigt, daß der Transkriptionsfaktor Sox10 die Expression von ErbB3 in Neuralleistenzellen kontrolliert. Sox10 und ErbB3 Mutanten besitzen daher übereinstimmende Defekte in der Neuralleistenzellentwicklung. Neben den ErbB3-abhängigen Funktionen von Sox10 wurde eine ErbB3-unabhängige Schlüsselfunktion von Sox10 bei der Differenzierung von Neuralleistenzellen zu peripherer Glia identifiziert. Das Neuregulin-1/ErbB2/3 Signalsystem und der Transkriptionsfaktor Sox10 besitzen also gemeinsam zentrale Funktionen in der Entwicklung peripherer Glia, steuern diesen Prozess aber über unterschiedliche Mechanismen und während unterschiedlicher Entwicklungsphasen. Sox10, ErbB2 und ErbB3 mutante Mäuse entwickeln neben dem Verlust von Schwann Zellen eine sekundäre Degeneration begleitender sensorischer und motorischer Neurone. Dies zeigt, daß periphere Glia Signale generiert, die essentiell sind für Integrität und Überleben begleitender Neurone. / Neuregulins (NDF, heregulin, GGF ARIA, or SMDF) are EGF-like growth and differentiation factors that signal through tyrosine kinase receptors of the erbB family. The neuregulin-1 proteins and their receptors play essential roles during embryonic development and in the adult. Functions of the neuregulin/erbB signaling system in developing neural crest cells and their derivatives (sympathetic nervous system, peripheral glial cells) were analyzed in mice with targeted mutations in the erbB2, erbB3, or neuregulin-1 genes. All three mutations cause severe hypoplasia of the primary sympathetic ganglion chain, and migration of sympathogenic neural crest cells to their target sites, where they differentiate into sympathetic neurons, depends on neuregulin-1 and its receptors. Neuregulin-1 signals are also essential for the development of Schwann cells. As a consequence, mice with targeted mutations in the neuregulin-1/erbB signaling system completely lack Schwann cells. Moreover, the HMG-box transcription factor sox10 is shown to control expression of erbB3 in neural crest cells. In accordance, sox10 and erbB3 mutant mice share phenotypes in the developing neural crest. Additionally, a novel, erbB3-independent developmental function of sox10 was identified: Sox10 is a key regulator for glial fate determination in undifferentiated neural crest cells. Thus, the transcription factor sox10 and the neuregulin-1/erbB signalling system both serve critical functions during development of peripheral glial cells. However, they act via different cellular mechanisms and during different developmental stages. At later developmental stages lack of peripheral glial cells in sox10, erbB2 and erbB3 mutant mice results in a severe degeneration of sensory and motor neurons. The comparison of the mutant phenotypes demonstrates, that peripheral glial cells generate essential signals for the survival and maintenance of accompanying neurons.