Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Texte remanié de: Thèse de doctorat--Philosophie--Lyon 3, 2006. / Bibliogr. p. 309-319. Index.

L'industrie forestière du Québec abandonne annuellement environ 10 millions de mètres cube de résidus forestiers sur les parterres de coupe. Les travaux de recherche ont été effectués à l'UQAC. Les travaux présentés dans ce mémoire tentent d'identifier par le truchement de l'analyse phytochimique de nouvelles substances bioactives à valoriser à même ces rejets de coupe. Au total, 11 espèces d'essences ligneuses de la forêt boréale, réparties sur deux récoltes, ont été testées pour l'activité anticancéreuse, antibiotique, antioxydante et antifongique de leurs bois. Les résultats d'analyse nous ont amené à concentrer l'effort sur le Pinus banksiana qui démontrait une très bonne réponse aux tests anticancéreux. Au cours des travaux, dix molécules comprenant entre autre des flavonoïdes (la pinobanksine ainsi que sont dérivé acétate, la pinocembrine), et des acides résiniques faydroxylé ont été isolées par diverses techniques chromatographiques, identifiées par résonance magnétique nucléaire et testées sur des cultures de cellules pour déterminer la ou les molécules responsables de l'activité anticancéreuse observée sur les extraits bruts.

Les produits naturels sont reconnus depuis longtemps comme une source de médicaments importante. Par exemple, entre 1940 et 2002, 40% des nouveaux anticancéreux étaient d'origine naturelle ou dérivée de produit naturel. Jusqu'à maintenant moins de 10 % des espèces du règne végétal ont été testées pour leur activité biologique. La plupart des espèces végétales de la forêt boréale n'ont jamais fait l'objet d'études approfondies sur les produits naturels bioactifs. Pourtant, les amérindiens utilisaient plusieurs de ces plantes pour traiter des maux très variés. Le Ledum groendlandicum {L. groenlandicum) est une de ces espèces et était utilisé pour traiter différentes pathologies impliquant des mécanismes d'oxydation ou d'inflammation comme l'asthme, les rhumatismes et les brûlures. Les espèces réactives de l'oxygène et de l'azote contribuent significativement à ces pathologies. Malheureusement, très peu d'études scientifiques ont été effectuées pour démontrer l'activité biologique de cette plante. Dans ce travail, les activités antioxydante, anti-inflammatoire et anticancéreuse d'extraits méthanoliques des branches et des feuilles de cette espèce ont été évaluées. Les deux extraits ont montré une activité antioxydante déterminée avec le test ORAC et un test sur cellule. De plus, les extraits ont démontré une activité anti-inflammatoire significative en inhibant le relâchement d'oxyde nitrique par 28% pour les tiges et par 17% pour les feuilles (25 ug/ml) dans les macrophages de souris (RAW 264.7) stimulé au LPS ce qui est comparable à l'effet du N-omega-nitro-L-arginine, un inhibiteur de l'oxyde nitrique synthétase, à une dose similaire. L'extrait de branche a aussi démontré une activité anticancéreuse significative avec une IC50 de 43±1 ^g/ml sur les carcinomes du colon (DLD-1) et de 65±8 ug/ml sur l'adénocarcinome du poumon (A-549). Une isolation guidée par l'activité anticancéreuse a permis d'isoler un triterpène bien connu, l'acide ursolique. Cette molécule était active contre les DLD-1 (IC50: 9,3 ± 0,3 |^M) et contre les A-549 (IC50: 8,9 ± 0,2 uM) suggérant qu'elle serait responsable, du moins en partie, de l'activité anticancéreuse de l'extrait de branches de L. groenlandicum.

Th.--Méd.--Paris, 1908-1909. / Paris, 1908-1909, tome 38, n ° 253.

Made available in DSpace on 2014-06-12T15:53:41Z (GMT). No. of bitstreams: 2 arquivo5157_1.pdf: 8018238 bytes, checksum: 52fa3ddf77f265552b0b53471c950b6e (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2005 / A inflamação representa uma condição de morbidade que acompanha todos os processos infecciosos que acometem o homem, inclusive o câncer e as doenças crônicas, como a artrite. Por outro lado, a clínica médica não dispõe atualmente de medicamentos adequados para melhorar a qualidade de vida dos pacientes, sobretudo aquelas condições crônicas. Os fármacos disponíveis são, via de regra, possuidores de sérios efeitos secundários, sobretudo aos níveis gastrintestinal e renal. Neste contexto, torna-se imperioso a busca de novas alternativas terapêuticas para combate à inflamação. Com esta finalidade e através do conhecimento da diversificada ação biológica do anel imidazolidínico, realizamos a síntese de novas moléculas candidatas a fármacos antiinflamatórios, as 3-(benzil ou fenacil)-5- benzilideno-2-(benzilsulfanil ou 2-fenil-2-oxo-etilsulfanil)-3,5-dihidro-imidazol-4-onas, dentre as quais três foram testadas para esta atividade e duas para a atividade analgésica. A síntese destes novos compostos foi realizada em quatro etapas: i) inicialmente foram obtidos ésteres a partir de uma condensação do tipo Knoevenagel; ii) estes ésteres reagiram na posição 5 da 2-tioxo-imidazolidin-4-ona, por meio de adição do tipo Michael; iii) em seguida, esses derivados foram Nalquilados na posição 3 do anel imidazolidínico com cloretos de benzil ou fenacil substituídos; iv) finalmente esses derivados foram S-alquilados, utilizando os mesmos haletos. Após a comprovação estrutural pelos métodos espectroscópicos convencionais de ressonância magnética nuclear de hidrogênio, infravermelho e espectrometria de massas, foram realizados os testes biológicos de toxicidde aguda, atividade antiinflamatória (modelo do bolsão inflamatório e do edema de pata induzido por carragenina) e atividade analgésica (método da chapa qunte). Constatou-se que o pré-tratamento com as substâncias testadas, em doses baixas, suprime a migração de leucócitos e inibe o desenvolvimento do edema de pata induzido por carragenina, sendo um indicativo do elevado poder dessas substâncias. Além disso, uma dessas substâncias também apresentou atividade análgesica, dependente do tempo, e os ensaios de toxicidade aguda indicam que essas duas substâncias são levemente ou praticamente não-tóxicas

L'industrie forestière du Québec abandonne annuellement environ 10 millions de mètres cube de résidus forestiers sur les parterres de coupe. Les travaux de recherche ont été effectués à l'UQAC. Les travaux présentés dans ce mémoire tentent d'identifier par le truchement de l'analyse phytochimique de nouvelles substances bioactives à valoriser à même ces rejets de coupe. Au total, 11 espèces d'essences ligneuses de la forêt boréale, réparties sur deux récoltes, ont été testées pour l'activité anticancéreuse, antibiotique, antioxydante et antifongique de leurs bois. Les résultats d'analyse nous ont amené à concentrer l'effort sur le Pinus banksiana qui démontrait une très bonne réponse aux tests anticancéreux. Au cours des travaux, dix molécules comprenant entre autre des flavonoïdes (la pinobanksine ainsi que sont dérivé acétate, la pinocembrine), et des acides résiniques faydroxylé ont été isolées par diverses techniques chromatographiques, identifiées par résonance magnétique nucléaire et testées sur des cultures de cellules pour déterminer la ou les molécules responsables de l'activité anticancéreuse observée sur les extraits bruts.

Les produits naturels sont reconnus depuis longtemps comme une source de médicaments importante. Par exemple, entre 1940 et 2002, 40% des nouveaux anticancéreux étaient d'origine naturelle ou dérivée de produit naturel. Jusqu'à maintenant moins de 10 % des espèces du règne végétal ont été testées pour leur activité biologique. La plupart des espèces végétales de la forêt boréale n'ont jamais fait l'objet d'études approfondies sur les produits naturels bioactifs. Pourtant, les amérindiens utilisaient plusieurs de ces plantes pour traiter des maux très variés. Le Ledum groendlandicum {L. groenlandicum) est une de ces espèces et était utilisé pour traiter différentes pathologies impliquant des mécanismes d'oxydation ou d'inflammation comme l'asthme, les rhumatismes et les brûlures. Les espèces réactives de l'oxygène et de l'azote contribuent significativement à ces pathologies. Malheureusement, très peu d'études scientifiques ont été effectuées pour démontrer l'activité biologique de cette plante. Dans ce travail, les activités antioxydante, anti-inflammatoire et anticancéreuse d'extraits méthanoliques des branches et des feuilles de cette espèce ont été évaluées. Les deux extraits ont montré une activité antioxydante déterminée avec le test ORAC et un test sur cellule. De plus, les extraits ont démontré une activité anti-inflammatoire significative en inhibant le relâchement d'oxyde nitrique par 28% pour les tiges et par 17% pour les feuilles (25 ug/ml) dans les macrophages de souris (RAW 264.7) stimulé au LPS ce qui est comparable à l'effet du N-omega-nitro-L-arginine, un inhibiteur de l'oxyde nitrique synthétase, à une dose similaire. L'extrait de branche a aussi démontré une activité anticancéreuse significative avec une IC50 de 43±1 ^g/ml sur les carcinomes du colon (DLD-1) et de 65±8 ug/ml sur l'adénocarcinome du poumon (A-549). Une isolation guidée par l'activité anticancéreuse a permis d'isoler un triterpène bien connu, l'acide ursolique. Cette molécule était active contre les DLD-1 (IC50: 9,3 ± 0,3 |^M) et contre les A-549 (IC50: 8,9 ± 0,2 uM) suggérant qu'elle serait responsable, du moins en partie, de l'activité anticancéreuse de l'extrait de branches de L. groenlandicum.