Le syndrome du X fragile est la première cause monogénique de déficience intellectuelle héréditaire affectant un garçon sur 5161 et une fille sur 6000. La maladie résulte de mutations dynamiques dans le gène FMR1 (expansion de trinucléotides CGG et méthylation du gène) conduisant à l'absence ou à la diminution importante d'expression de la protéine FMRP (Fragile X Mental Retardation Protein).Le syndrome du X fragile est difficile à identifier étant donné la grande variabilité des manifestations cliniques entre les individus. La déficience intellectuelle est variable et elle est moins profonde chez les femmes et les individus mosaïques.Le phénotype atténué chez ces patients serait dû à la présence d'un allèle fonctionnel permettant la synthèse de la protéine FMRP dans une portion des cellules. Ainsi, il est suggéré qu'une relation existerait entre la quantité de synthèse de FMRP au cerveau et le phénotype cognitif des individus avec le syndrome du X fragile.Le but de notre projet de recherche est de développer un test diagnostique pour le syndrome du X fragile, basé sur la mesure quantitative de la protéine FMRP dans les plaquettes sanguines. D'abord, les niveaux de FMRP ont été mesurés dans une population d'individus sans déficience intellectuelle d'âge et de sexe différents. Nos résultats montrent que les niveaux mesurés suivent une distribution normale et ne seraient pas influencés par le sexe ou l'âge. Ensuite, ces niveaux de FMRP ont été comparés avec ceux mesurés chez les individus diagnostiqués avec le syndrome du X fragile. Comme attendu, les niveaux de FMRP des individus avec le X fragile sont inférieurs à ceux des contrôles et permettent d'établir une valeur seuil pour le diagnostic de la maladie. En combinant les résultats obtenus chez les femmes et hommes avec la maladie, une relation positive entre FMRP, le quotient intellectuel et le comportement adaptatif a été observée. Dans le groupe des femmes avec le syndrome du X fragile, la relation entre FMRP et le comportement adaptatif demeure statistiquement significative. L'approche que nous proposons permet non seulement de détecter les cas de syndrome du X fragile, mais également de donner des informations prédictives des capacités cognitives des individus atteints. Ce nouvel outil diagnostique pourrait avoir des impacts significatifs dans l'investigation et la prise en charge des individus avec le syndrome du X fragile.

L'acide docosahexaénoïque (DHA) est un acide gras polyinsaturé n-3 connu pour son rôle protecteur contre les maladies cardiovasculaires. Cependant une utilisation importante de DHA peut néanmoins contrebalancer les effets bénéfiques par la formation de produits d'oxydation dommageables. Notre travail a été de déterminer les effets de l'ingestion de doses croissantes de DHA chez l'Homme sain sur les fonctions, le métabolisme et l'état redox des plaquettes sanguines et d'analyser son action sur un modèle de précurseurs des plaquettes, la lignée humaine de mégacaryocytes MEG-01. Nos résultats montrent que l'ingestion de faibles doses de DHA (400 à 1600 mg) diminue la réponse plaquettaire. Une dose plus faible montre un effet anti-oxydant. Ceci est conforté par les effets transcriptionnels obtenus sur les cellules MEG-01. Ceci pourrait contribuer à l'explication de l'influence bénéfique des acides gras polyinsaturés n-3 à faible dose sur les maladies cardio-vasculaires.

Les plaquettes jouent un rôle majeur dans l'hémostase primaire ainsi que dans l'inflammation. Elles contiennent et sécrètent une grande variété de facteurs solubles et parmi les nombreux récepteurs qu'elles expriment à leur surface, les plaquettes expriment les " Toll-Like Receptor " (TLR), récepteurs clés de l'interaction entre l'immunité innée et adaptative. En réponse à un stimulus infectieux, comme le lipopolysaccharide (LPS) des bactéries Gram-négative, ligand naturel du TLR4, ou des peptides issus d'une partie de la protéine d'enveloppe du VIH (gp41), les plaquettes vont s'activer de manière différentielle. L'activation plaquettaire est variable en fonction de leur activation par à un stimulus hémostatique (exemple : la thrombine) vs. infectieux (exemple : le LPS) ; le panel de cytokines libérées dans le surnageant plaquettaire semble en fait finement régulé. De plus, nous avons démontré la présence intra-plaquettaire de la majorité des protéines composant les voies de signalisation du TLR4 eucaryote. Nous avons ensuite montré que ces voies pouvaient être modulées. L'engagement du TLR4 plaquettaire par deux types biochimiques de LPS entraîne un relargage différentiel des facteurs solubles immunomodulateurs dans le surnageant de culture et que ce surnageant dernier génère une activation différentielle des cellules cibles, comme les cellules mononucléées du sang circulant. Ces travaux montrent que la réponse inflammatoire plaquettaire est régulée en fonction du stimulus. Ainsi, mes travaux s'inscrivent dans la ré-exploration de la fonction inflammatoire des plaquettes sanguines et l'étude du rôle des plaquettes comme cellules de l'immunité innée et inflammatoire

L’insuffisance rénale aiguë (IRA) est une pathologie fréquente en réanimation. Elle est associée à une mortalité et une morbidité importante. Le sepsis en est la cause la plus fréquente. La compréhension de la physiopathologie du sepsis et de ses complications a beaucoup progressé ces dernières années mais ne s’est pas encore traduite par des avancées thérapeutiques significatives en pratique clinique. Le paradigme d’une altération de la perfusion sanguine comme paramètre clé de la constitution des lésions rénales a ainsi été remis en question, plusieurs travaux révélant que le débit sanguin rénal n’est pas toujours altéré en cas de sepsis, et qu’une IRA peut se développer en cas de débit sanguin rénal préservé, voire augmenté. Le sepsis est caractérisé par de profondes perturbations de la réponse immunitaire et une réaction inflammatoire disproportionnée. A l’origine de l’atteinte rénale, l’inflammation et les altérations de la microcirculation sont maintenant considérés comme des mécanismes physiopathologiques fondamentaux. Au-delà de leur rôle dans l’hémostase, la contribution des plaquettes sanguines à la réponse inflammatoire, au maintien de l’intégrité tissulaire et à la défense contre les infections a considérablement élargi le spectre de leurs compétences et en a fait des acteurs physiopathologiques potentiels dans le sepsis. Les plaquettes sanguines exercent la plupart de ces fonctions grâce à l’expression de nombreux médiateurs membranaires ou solubles. Parmi eux, le CD154 tient une place particulière : les plaquettes sont une source essentielle de CD154 dans l’organisme et il joue un rôle central dans la réponse inflammatoire. Nous proposons dans ce travail un aperçu de ces avancées physiopathologiques récentes et nous discutons de la contribution des plaquettes et du CD154 dans les atteintes microcirculatoires et les défaillances multi-viscérales dans le sepsis. Nous nous sommes intéressés au rôle pro-inflammatoire du CD154 en conditions d’hypoxie au niveau de l’épithélium tubulaire rénal. Des données récentes soulignent en effet l’importance de l’hypoxie dans la réaction inflammatoire. Le contrôle de la production d’interleukine (IL)-6, une cytokine centrale de la réponse inflammatoire, par le CD154 a été étudié dans un modèle de culture de cellules épithéliales tubulaires (CET) rénales. Un modèle murin d’IRA par ischémie/reperfusion rénale a également été mis au point et appliqué à des souris déficientes en CD154 et CD40. Nos travaux révèlent que le CD154 induit fortement la sécrétion d’IL-6 par les CET en conditions d’hypoxie et que les souris déficientes en CD154 régénèrent plus rapidement leur épithélium tubulaire après ischémie/reperfusion rénale. Ces résultats pourraient ouvrir la voie à de potentielles pistes thérapeutiques pour la prise en charge des IRA d’origine septique. / Acute kidney injury (AKI) is a common complication in critically ill patients and is associated with increased morbidity and mortality. Sepsis is the most common cause of AKI. The understanding of sepsis pathophysiology and its complications has progressed significantly in recent years but has not yet been translated into significant therapeutic advances in clinical practice. The traditional paradigm that sepsis-induced AKI is linked to renal hypoperfusion has been challenged by recent evidences showing that renal blood flow is not universally impaired during sepsis,and that AKI can develop in the presence of normal or even increased renal bloodflow. Sepsis is characterized by profound alterations of the immune response and adisproportionate inflammatory response. Inflammation and microcirculatorydysfunction are now considered as fundamental pathophysiological mechanisms atthe origin of renal injuries. Beyond haemostasis, the contribution of platelets ininflammation, tissue integrity and defence against infections has considerablywidened the spectrum of their role and made them potential physiopathologicalactors in sepsis. Platelets fulfil most of these functions through the expression ofmembrane-bound or soluble mediators. Among them, CD154 holds a peculiarposition, as platelets represent a major source of CD154 and as CD154 is a centralregulator of inflammation. Here, we provide an overview of these recentpathophysiological advances and discuss the platelets and CD154 contribution tomicrocirculatory alterations in multi-organ dysfunction in sepsis. We investigated thepro-inflammatory role of CD154 under hypoxic conditions in the renal tubularepithelium as recent data highlight the importance of hypoxia in the inflammatoryreaction. We studied the control of interleukin (IL)-6 production, a key cytokineinvolved in inflammation, by CD154 in oxygen deprivation conditions using a kidneytubular epithelial (TEC) cell line model. We also studied a murine model of kidneyinjury after ischemia/reperfusion, a model that was applied in CD154 and CD40deficient mice. We found that CD154 is a potent inducer of IL-6 secretion by TEC inhypoxia and that CD154-deficient mice regenerate earlier the tubular epithelium afterischemia/reperfusion injury. These findings may provide potential avenues for septicAKI management and therapy.

Les plaquettes jouent un rôle majeur dans l’hémostase primaire ainsi que dans l’inflammation. Elles contiennent et sécrètent une grande variété de facteurs solubles et parmi les nombreux récepteurs qu’elles expriment à leur surface, les plaquettes expriment les « Toll-Like Receptor » (TLR), récepteurs clés de l’interaction entre l’immunité innée et adaptative. En réponse à un stimulus infectieux, comme le lipopolysaccharide (LPS) des bactéries Gram-négative, ligand naturel du TLR4, ou des peptides issus d’une partie de la protéine d’enveloppe du VIH (gp41), les plaquettes vont s’activer de manière différentielle. L’activation plaquettaire est variable en fonction de leur activation par à un stimulus hémostatique (exemple : la thrombine) vs. infectieux (exemple : le LPS) ; le panel de cytokines libérées dans le surnageant plaquettaire semble en fait finement régulé. De plus, nous avons démontré la présence intra-plaquettaire de la majorité des protéines composant les voies de signalisation du TLR4 eucaryote. Nous avons ensuite montré que ces voies pouvaient être modulées. L’engagement du TLR4 plaquettaire par deux types biochimiques de LPS entraîne un relargage différentiel des facteurs solubles immunomodulateurs dans le surnageant de culture et que ce surnageant dernier génère une activation différentielle des cellules cibles, comme les cellules mononucléées du sang circulant. Ces travaux montrent que la réponse inflammatoire plaquettaire est régulée en fonction du stimulus. Ainsi, mes travaux s’inscrivent dans la ré-exploration de la fonction inflammatoire des plaquettes sanguines et l’étude du rôle des plaquettes comme cellules de l’immunité innée et inflammatoire / Blood platelets are anucleated cells which play a major role on primary hemostasis and well demonstrated other functions in inflammation. Platelets store and secrete a great variety of soluble factors, with immunomodulatory functions. They also contain transcription factors that exert non-genomic activities. Among numerous receptors expressed at the surface of platelets, they display Toll-Like Receptors (TLR) that are key molecules for the interaction between innate and adaptive immunity. Platelets can be activated in response to infectious stimulation, such as with a bacterial gram-negative Lipopolysaccharide (LPS) - the natural ligand of the TLR4, or peptides from the gp41, part of the HIV envelope. Moreover, stimulation with hemostatic or infectious agonists results in the differential secretion of panels of immunomodulatory products, that seems to be finely regulated. To further understand this regulatory process, we have studied the presence in the platelet cytosol of the majority of eukaryotic TLR4 pathways proteins. The engagement of the platelet TLR4 with two biochemically distinct LPS (smooth vs. rough) leads to a differential release of immunomodulatory products in platelet supernatants; those supernatants can then differently activate target cells such as peripheral blood mononuclear cells. These results demonstrate that the inflammatory response of human platelets is regulated by the nature of the stimulus, showing new evidence on the sentry role of these cells. Thus, my work is part of a novel study of the inflammatory function of blood platelets and the role of these cells as immune cells, essentially in the innate and inflammatory branch

Candida albicans est une levure polymorphique commensale de la cavité buccale et du tractus digestif qui peut entrainer des infections sévères particulièrement chez les patients immunodéprimés. A l'état pathogène, les formes blastospores sont généralement observées en association avec des éléments filamenteux. L'anticorps monoclonal 3D9.3 (AcM 3D9.3) réagit avec la surface des tubes germinatifs de C. albicans et reconnait un épitope protéique porté par l'antigène 3D9 (Ag 3D9). Nous avons montré que l'épitope 3D9 est présent uniquement sur les éléments mycéliens de la seule espèce C. albicans. L'Ag 3D9 a été purifié et présente, en Western-Blot, deux zones de marquage plus intense à 140 et 180 kDa. L'analyse par spectrométrie de masse a permis de montrer que la protéine Als3 était présente dans ces deux zones. L'absence de réactivité de l'AcM 3D9.3 sur une souche mutée pour le gène ALS3 et la réactivité d'un sérum anti-Als3p sur l'Ag 3D9 purifié démontre que l'Ag 3D9 correspond à la protéine Als3. De plus, nous avons montré que l'épitope 3D9 était présent dans les protéines Als3p codées par les deux allèles ALS3. Des études d'interactions entre l'Als3p et les constituants de l'hôte ont été réalisées. L'AcM 3D9.3 inhibe l'interaction des tubes germinatifs avec les cellules endothéliales de la veine ombilicale humaine et les cellules épithéliales buccales. De plus, l'étude d'une souche mutée pour le gène ALS3 montre que l'Als3p est une des adhésines participant à l'interaction directe entre les tubes germinatifs et les plaquettes sanguines natives lavées. Il reste désormais à identifier le récepteur plaquettaire responsable de la fixation des plaquettes natives sur l'Als3p.

La théorie de Poisson-Boltzmann décrit l’électrostatique de solutions ioniques. Le calcul de l’énergie libre électrostatique présente cependant plusieurs limites.L’énergie libre de Poisson-Boltzmann est concave. Quand le modèle est complété par d’autres degrés de libertés, l’estimation de l’énergie libre devient une recherche de point-de-col, opération numérique complexe. À l’aide de la transformée de Legendre, nous écrivons une fonctionnelle équivalente, convexe et définie localement. Un algorithme classique de minimisation est utilisé, et, comparé à d’autres procédés numériques, il présente une meilleure convergence.La théorie de Poisson-Boltzmann est une approximation de champ moyen. À l’aide de la théorie de champ variationnel, nous ajoutons les fluctuations et les corrélations du champ électrostatique. Les équations sont résolues numériquement. Nous montrons que la constante de couplage possède une limite théorique, au delà de laquelle les équations n’ont pas de solution.Les plaquettes sanguines ont un rôle essentiel dans l’hémostase. Nous étudions le flux de plaquettes dans un micro-canal greffé de protéines liantes. Nous développons deux modèles. L’un considère le roulement des plaquettes, l’autre est centré sur l’échange de cellules entre le volume et la surface. Ces modèles sont en accord avec les résultats expérimentaux mais pas en complète adéquation. Nous en concluons que le comportement de roulement et le mécanisme d’échange devraient être considérés simultanément pour décrire ce système. / Poisson-Boltzmann theory gives a good description of the electrostatics of ionic solutions. The estimation of the electrostatic free energy presents limits of different kinds.The Poisson-Boltzmann free energy is concave. When it is supplemented with other degrees of freedom, finding the free energy translates into a saddle-point search. Using the Legendre transform, we write an equivalent, convex and locally defined functional. A classical minimum search is used and, compared to other numerical schemes, it gives a better convergence.The Poisson-Boltzmann theory is a mean-field approximation. Using the variational field theory, we include the fluctuations and correlations of the electrostatics. The equations are solved numerically. We show that a theoretical limit exists for the coupling constant, beyond which the equations have no solution.Platelets are essential to the stop of blood loss. The flow of platelets in a microfluidic chamber coated with binding proteins is studied. We develop two models. One focuses on the rolling speed, the other on the exchange between the volume and the grafted surface. Both models can match the experiments partially but not thoroughly. We conclude that both behaviors should probably be considered at once to describe the system fully.

Les plaquettes sanguines sont des cellules qui ont un rôle majeur au cours des processus de l’hémostase primaire et jouent un rôle primordial dans l’immunité innée mais aussi adaptative. Ces cellules anucléées ont une capacité sécrétoire très importante de facteurs solubles notamment de cytokines, de chimiokines (CK/CH) et de facteurs immunomodulateurs. L’émergence du rôle inflammatoire des plaquettes sanguines dans la communauté scientifique a soulevé de nombreuses questions auxquelles nous essayons de répondre dans ce manuscrit. La majorité de ces questions repose sur la capacité de ces cellules anucléées à répondre de manière régulée à des stimuli complexes. Nos investigations pour répondre à ces questions ont été réalisées dans un contexte transfusion sanguine. Au cours de nos travaux, nous avons mis en évidence la corrélation des profils de sécrétion plaquettaire avec les récepteurs membranaires et les voies de signalisations intraplaquettaires engagées. Les plaquettes expriment plusieurs récepteurs immunitaires sur leur surface notamment les « Pattern recognition receptors » (PRR) et des récepteurs aux CK/CH. Nous avons démontré et caractérisé la fonction d’un nouveau récepteur plaquettaire, le Siglec-7. Ce récepteur est localisé dans les granules a ; son expression sur la membrane est corrélée avec l’état d’activation plaquettaire. Le Siglec-7 a une avidité élevée avec les molécules composées d’α2,8-disialyl (NeuAcα2,8NeuAcα2,3Gal) et de α2,6-sialyl (Gal-b1,3[NeuAcα2,6]HexNAc) (comme les gangliosides GD2, GD3 et GT1b). L’engagement de ce récepteur peut induire l’apoptose plaquettaire par la voie intrinsèque et extramitochondriale. Ce processus nécessite l’engagement du récepteur GPIIbIIIa et P2Y1 et la signalisation de la voie de PI3k. Nous avons également étudié et mis en évidence une composante inflammatoire multifactorielle dans les effets indésirables des receveurs (EIR) et trouvé dans les concentrés plaquettaires (CP), plusieurs facteurs solubles ayant une valeur prédictive élevée pour la survenue des EIR, notamment le sCD40L et l’IL-13. Nous avons confirmé que la concentration de ces facteurs augmente au cours de temps de stockage des CP, étant, en partie, responsable du taux élevé de l’EIR des CP âgés. Enfin, en plus de la conservation, les processus de préparation des CP peuvent aussi avoir des impacts sur les propriétés inflammatoires des plaquettes. Ces travaux montrent que la réponse inflammatoire plaquettaire est régulée en fonction du stimulus, permettant d’argumenter sur le rôle présumé de sentinelle des plaquettes sanguines humaines. Ainsi, mes travaux s’inscrivent dans la ré-exploration de la fonction inflammatoire des plaquettes sanguines et l’étude du rôle des plaquettes comme cellules de l’immunité à composante inflammatoire / Blood platelets are non-nucleated cells and play a major role in primary hemostasis and a key role in inflammation, innate and adaptive immunity. They secrete a large variety of soluble factors including cytokines/chemokines (CK/CH) and immunomodulator factors. The emergence of their inflammatory role has raised numerous questions based on the ability of platelets to respond to complex stimuli. Our investigations to answer these questions were realized in the context of platelet component transfusion. In our study, we demonstrated the correlation between the platelet secretion of soluble factors with their membrane receptors and the signaling pathways involved. Platelets express many immune receptors on their surface, including "Pattern recognition receptors" (PRRs) and receptor for CK/CH. We discovered and characterized the function of a new platelet receptor, the Siglec-7. This receptor is located in the granules a and its expression is correlated to the platelet activation level. The Siglec -7 has a high avidity with the molecules composed of α2,8-disialyl (NeuAcα2,8NeuAcα2,3Gal) and of α2,6-sialyl (Gal-b1,3[NeuAcα2,6]HexNAc) (ganglioside GD2 , GD3 and GT1b). Stimulation of this platelet receptor may induce platelet apoptosis by the intrinsic and extramitochondrial pathway. This process requires the engagement of GPIIbIIIa and P2Y1 receptor and the PI3K pathway. We also demonstrated a multifactorial inflammatory component in adverse effects issuing from platelets transfusion, and identified many soluble factors which have a high predictive value of Acute Transfusion Reactions (ATR) occurrence, such as sCD40L and IL- 13. We confirmed that the concentration of these factors increases during storage time of platelet component (PC), being partly responsible for the high rate of ATR by old PC. Finally, in addition to the PC conservation, the process of PC preparation may also have impacts on the inflammatory properties of platelets. These studies showed that the platelet inflammatory response is regulated by the stimulus, explaining the sentinel role of human blood platelets. Therefore, my work contributes to the re-exploration of inflammatory function of these cells and studies their role as an immune cell with an inflammatory component

L'autotaxine (ATX) est une glycoprotéine sécrétée qui grâce à son activité lysophospholipase D est à l'origine d'un lipide biologiquement actif, l'acide lysophosphatidique (LPA), dans la circulation sanguine. L'expression de l'ATX par les cellules tumorales contrôle la dissémination métastatique spontanée des cellules de cancer du sein et la formation des métastases osseuses. Au cours de cette thèse, nous avons observé que le ciblage thérapeutique précoce de l'ATX dans un modèle animal préclinique bloque de façon remarquable la dissémination métastatique des cellules de cancer du sein. Cependant les mécanismes moléculaires à l'origine de l'action du LPA sur les cellules tumorales sont mal caractérisés. Nous avons ici montré, via des expériences in vitro et in vivo, que l'ATX circulante d'origine non tumorale libérée par les plaquettes sanguines sous l'action des cellules tumorales, contrôle les évènements précoces de la dissémination métastatique. Cependant, le LPA est un lipide extrêmement sensible à l'action des phosphatases, présentes en grande quantité dans les milieux extracellulaires : l'activité du LPA serait dépendante de sa production locale, au voisinage de ses récepteurs présents à la surface des cellules. Ces travaux ont ainsi mis en évidence que le pouvoir pro-métastatique de l'ATX dépend à la fois de son interaction avec l'intégrine Alpha V/Beta3exprimée par les cellules tumorales, mais également d'un protéoglycane, Syndecan-4 présent en surface cellulaire. En conclusion, le ciblage de l’ATX via son activité ou via ses interactions présente un haut potentiel thérapeutique chez des patientes atteintes d'un cancer du sein à fort risque métastatique / Bone metastases are a frequent complication of cancer, occurring in up to 70 percent of patients with advanced breast or prostate cancer. Despite the improvement of current therapies, the survival of bone metastasis patients is only 24 months. This study aims to find new mechanisms involved in bone metastasis formation. Autotaxin (ATX/NPP2) is a secreted glycoprotein that generates lysophosphatidic acid (LPA) through its lysophospholipase D activity. Our lab previously demonstrated that ATX is overexpressed in multiple types of cancers and together with LPA generated during platelet activation promotes skeletal metastasis of breast cancer. However, the pathophysiological sequelae of regulated interactions between circulating LPA, ATX and platelets remain undefined in cancer. In this work we show that ATX is stored in a- granules of resting human platelets and released upon tumor cell-induced platelet aggregation, leading to the production of LPA. Our in vitro and in vivo experiments using human breast cancers cells that do not express ATX demonstrate that non-tumoral ATX controls the early stage of bone colonization by tumor cells. However, LPA is extremely sensitive to phosphatases, which are highly expressed in extracellular environment and at cell membranes. The molecular mechanisms involved in the local production of LPA at the bone metastatic site are still not well characterized. The present results establish that binding of ATX to alphaV/Beta3 integrin and/or the proteoglycan syndecan-4 allow LPA delivery to its receptors present at the surface of tumor cells. These results may have important implications in the development of new therapies for patients with bone metastases

Le diabète de type-2 et le syndrome métabolique sont associés à une augmentation du stress oxydant et du risque cardiovasculaire. L'hyperactivation plaquettaire et les dyslipoprotéinémies sont deux causes majeures de l'athérothrombose. Nous avons montré que des lipoprotéines de basse densité (LDL) issues du plasma de diabétiques de type-2 activent les plaquettes sanguines. L'objectif principal de notre étude a été d'établir le profil en lipides et peroxydes lipidiques de LDL provenant de volontaires ayant un syndrome métabolique (SM), un diabète de type-1 (DT-1) ou de type-2 (DT-2), comparativement à celui de volontaires sains (V). Un autre objectif a été de déterminer leur impact sur l'activation plaquettaire. Seules les LDL des groupes SM et DT-2 ont des anomalies lipidiques telles que : augmentation des triacylglycérols, diminution des esters de cholestérol et de l'acide linoléique. Les LDL des groupes SM, DT-1 et DT-2 présentent un stress oxydant, démontré par l'augmentation des produits de peroxydation lipidique comme les acides gras hydroxylés et le dialdéhyde malonique, ainsi que par la diminution des plasmalogènes (sous-classe de phospholipides à éthanolamine). Comparativement aux plaquettes incubées avec les LDL de V, les plaquettes incubées avec les LDL des autres groupes sont activées comme le montre une exacerbation de la cascade de l'acide arachidonique (p38 MAPK, phospholipase A2 cytosolique, thromboxane A2). Ainsi, dans les états pré-diabétique et diabétique de type-2, les LDL subissent des modifications lipidiques et oxydatives, puis activent les plaquettes. Nos résultats suggèrent que les peroxydes lipidiques des LDL induisent l'hyperactivation plaquettaire.