Einleitung: Die Dysbalance proangiogener (Placental Growth Factor = PlGF) und antiangiogener Faktoren (soluble fms-like tyrosine kinase 1 = sFlt-1) gilt heute als pathophysiologische Grundlage bei der Entstehung einer Präeklampsie (PE), eines HELLP-Syndroms (Haemolysis, Elevated Liver enzymes, Low Platelets) oder einer intrauterinen Wachstumsretardierung (IUGR). Der sFlt1/PlGF-Quotient, ein sensitiver und robuster diagnostischer Marker, ist bereits Wochen vor der Krankheitsmanifestation erhöht. Ziel dieser Studie war es, die Wertigkeit des sFlt1/PlGFQuotienten als prädiktiven Faktor bei Risikopatientinnen zu untersuchen. Patienten und Methode: In diese prospektive Studie wurden 68 Patientinnen mit einer Einlingsschwangerschaft und mindestens einem Risikofaktor für das Auftreten einer PE, eines HELLP-Syndrom oder einer IUGR im Schwangerschaftsverlauf eingeschlossen. Die Patientinnen wurden je nach Verlauf der Schwangerschaft in eine Gruppe mit Symptomen (Fallgruppe) und eine Gruppe ohne Symptome (Kontrollgruppe) für eine der oben genannten Erkrankungen unterteilt. Der sFlt1/PlGF-Quotient wurde bei der Aufnahme in die Studie und im weiteren Schwangerschaftsverlauf bestimmt. Ergebnisse: Eine PE, ein HELLP-Syndrom oder eine IUGR trat bei 41 % der Risikopatientinnen auf… Der absolute Wert des sFlt-1/PlGF-Quotienten war nur bei der Gruppe mit Symptomen auf ≥ 85 erhöht und zeigte sich in der 25 + 0-31 + 0 SSW (p = 0,005) und ab der 35 + 0 SSW (p = 0,044) als prädiktiver Faktor für eine PE, ein HELLP-Syndrom oder eine IUGR. Ab 7–10 Wochen vor der Entbindung war, in der Fallgruppe stärker als in der Kontrollgruppe, ein Anstieg des sFlt1/PlGFQuotienten zu beobachten. Dieser war 0–2 Wochen vor der Entbindung bei beiden Gruppen (Kontrollgruppe (MW ± SA 66,9 ± 134) vs. Fallgruppe (MW ± SA 393,3 ± 147,4, p = 0,021) am ,stärksten und zeigte sich ebenfalls als prädiktiver Faktor für eine der genannten Schwangerschaftserkrankungen (p = 0,025). Schlussfolgerung: Bei Risikoschwangeren kann der sFlt1/ PlGF-Quotient für die Einschätzung des individuellen Risikos für eine PE, ein HELLP-Syndrom oder eine IUGR im Schwangerschaftsverlauf genutzt werden. Wiederholte Messungen des Quotienten versprechen eine risikoangepasste Betreuung dieser Patientinnen. / Background: A dysbalance of proangiogenic [placental growth factor (PlGF)] and antiangiogenic [soluble fms-like tyrosine kinase 1 (sFlt-1)] proteins is known to cause the symptoms of preeclampsia (PE), HELLP syndrome (hemolysis, elevated liver enzymes, low platelets) or intrauterine growth restriction (IUGR). An increased sFlt-1/ PlGF ratio ≥ 85 is considered a reliable diagnostic marker. Altered sFlt1 and PlGF concentrations can be detected several weeks prior to the onset of clinical symptoms. In this study we analysed the role of the sFlt1/PlGF ratio as a predictive marker for preeclampsia in a high-risk patient group. Patients and materials: We prospectively included 68 singleton pregnancies with at least one risk factor for PE, HELLP syndrome or IUGR. During the study the patients were divided into one group with symptoms (patient group) and one group without symptoms (control group) for the above-mentioned diseases. The sFlt1/PlGF ratios were measured on admission and during the course of pregnancy. Results: During pregnancy 41 % of patients developed PE, HELLP syndrome or IUGR. An increase of the absolute value of the sFlt1/PlGF ratio ≥ 85 was only observed in the patient group and was found to be a predictive factor for PE, HELLP syndrome or IUGR at 25 + 0 to 31 + 0 weeks of gestation (p = 0.005) and after 35 + 0 weeks of gestation (p = 0.044). Alterations of the sFlt1/PlGF ratio were observed in all patients but were higher in the patient group from 7–10 weeks prior to delivery and with the highest peak 0–2 weeks prior to delivery. Compared to the control group (mean ± SD 66.9 ± 134) absolute values of sFlt1/PlGF ratio were signifi cantly (p = 0.021) increased 0–2 weeks prior to delivery in the patient group (mean ± SD 393.3 ± 147.4). An increase of the sFlt1/PlGF ratio ≥ 85 0–2 weeks before delivery has shown to be predictive for one of the mentioned diseases (p = 0.025).Conclusions: In high-risk patients the sFlt1/PlGF ratio can be used for an individual risk assessment with regard to PE, HELLP syndrome or IUGR. Serial measurements permit a risk-adapted prenatal care of these patients.

Die Bedeutung der angiogenen Faktoren „soluble fms-like tyrosine kinase-1“ (sFlt-1) und „placental growth factor“ (PIGF) in der Pathogenese der Präeklampsie (PE) ist in den letzten Jahren hinreichend belegt worden. Bei Patienten mit manifester PE lassen sich dramatisch hohe sFlt-1- bzw. sehr niedrige PlGF-Werte nachweisen. Mittlerweile konnte in Studien die sFlt-1/PlGF-Ratio als sensitiver Parameter ermittelt werden. Ziel der vorliegenden Arbeit ist es, die Zusammenhänge zwischen klinischen Parametern der manifesten Präeklampsie und der sFlt-1/PlGF-Ratio zu spezifizieren. Dabei soll geprüft werden, ob bei manifester PE die Höhe der sFlt-1/PlGF-Ratio vor Entbindung klinische Bedeutung hat und mit Parametern des Schwangerschaftsausgangs in Beziehung steht.

Die Präeklampsie ist eine schwangerschaftsspezifische Erkrankung, deren klinische Zeichen in der Regel erst nach der 20. Schwangerschaftswoche auftreten. Behandlungsmöglichkeiten zur Verminderung von Komplikationen, wie der uterinen Wachstumsretardierung, sind durch ein spätes Erkennen des Krankheitsbildes limitiert. Ziel der Studie war es zu prüfen, ob die parallele Messung von uteriner Perfusion und der maternalen Blutplasmakonzentration der anti-/angiogenen Faktoren PlGF, sFlt-1 und sEndoglin im 2. Trimenon die prädiktive Wertigkeit der Dopplersonographie hinsichtlich der Entwicklung einer Präeklampsie erhöhen kann. Anhand der Ergebnisse weisen Frauen mit gestörter uteroplazentarer Perfusion und einem anschließend komplikationsreichen Verlauf erhöhte Werte an sFlt-1 und sEndoglin sowie erniedrigte Werte an PlGF im Vergleich zu Frauen mit normalem Schwangerschaftsausgang auf. Die zusätzliche Analyse dieser Faktoren konnte die prädiktive Fähigkeit der Dopplersonographie bezüglich einer Präeklampsie erhöhen, insbesondere bei der frühen Form mit Entbindung vor der 34. SSW. Somit können Hochrisikopatientinnen für die Entwicklung einer Präeklampsie durch die Messung von PlGF, sFlt-1 und sEndoglin frühzeitiger erfasst werden. Weitere Studien sind zur Bestimmung eines idealen Messungszeitpunktes, der optimalen Kombination der Faktoren und endgültiger Cutoffwerte notwendig.

Einleitung: Die Dysbalance proangiogener (Placental Growth Factor = PlGF) und antiangiogener Faktoren (soluble fms-like tyrosine kinase 1 = sFlt-1) gilt heute als pathophysiologische Grundlage bei der Entstehung einer Präeklampsie (PE), eines HELLP-Syndroms (Haemolysis, Elevated Liver enzymes, Low Platelets) oder einer intrauterinen Wachstumsretardierung (IUGR). Der sFlt1/PlGF-Quotient, ein sensitiver und robuster diagnostischer Marker, ist bereits Wochen vor der Krankheitsmanifestation erhöht. Ziel dieser Studie war es, die Wertigkeit des sFlt1/PlGFQuotienten als prädiktiven Faktor bei Risikopatientinnen zu untersuchen. Patienten und Methode: In diese prospektive Studie wurden 68 Patientinnen mit einer Einlingsschwangerschaft und mindestens einem Risikofaktor für das Auftreten einer PE, eines HELLP-Syndrom oder einer IUGR im Schwangerschaftsverlauf eingeschlossen. Die Patientinnen wurden je nach Verlauf der Schwangerschaft in eine Gruppe mit Symptomen (Fallgruppe) und eine Gruppe ohne Symptome (Kontrollgruppe) für eine der oben genannten Erkrankungen unterteilt. Der sFlt1/PlGF-Quotient wurde bei der Aufnahme in die Studie und im weiteren Schwangerschaftsverlauf bestimmt. Ergebnisse: Eine PE, ein HELLP-Syndrom oder eine IUGR trat bei 41 % der Risikopatientinnen auf. Der absolute Wert des sFlt-1/PlGF-Quotienten war nur bei der Gruppe mit Symptomen auf ≥ 85 erhöht und zeigte sich in der 25 + 0-31 + 0 SSW (p = 0,005) und ab der 35 + 0 SSW (p = 0,044) als prädiktiver Faktor für eine PE, ein HELLP-Syndrom oder eine IUGR. Ab 7–10 Wochen vor der Entbindung war, in der Fallgruppe stärker als in der Kontrollgruppe, ein Anstieg des sFlt1/PlGFQuotienten zu beobachten. Dieser war 0–2 Wochen vor der Entbindung bei beiden Gruppen (Kontrollgruppe (MW ± SA 66,9 ± 134) vs. Fallgruppe (MW ± SA 393,3 ± 147,4, p = 0,021) am stärksten und zeigte sich ebenfalls als prädiktiver Faktor für eine der genannten Schwangerschaftserkrankungen (p = 0,025). Schlussfolgerung: Bei Risikoschwangeren kann der sFlt1/PlGF-Quotient für die Einschätzung des individuellen Risikos für eine PE, ein HELLP-Syndrom oder eine IUGR im Schwangerschaftsverlauf genutzt werden. Wiederholte Messungen des Quotienten versprechen eine risikoangepasste Betreuung dieser Patientinnen.

Abstract Fetal alcohol syndrome (FAS) is a pattern of anomalies in affected children due to maternal alcohol administration at vulnerable stages of fetal development. Intrauterine growth restriction and facial malformation are the presenting phenotypes of FAS. In this investigation, novel pathomechanisms of intrauterine growth restriction and facial malformation were the primary aims. We found by a FAS mouse model that AceCS1 gene expression and polyamines are the immediate targets of fetal alcohol exposure. The AceCS1 product is a precursor for lipid synthesis and protein acetylation and possibly, for polycation acetylation. We cloned the Mus musculus nuclear-cytosolic AceCS1 gene, and showed that its expression is developmentally regulated with a dynamic localization in the cytosolic and nuclear compartment. The enzyme plays an essential role in de novo synthesis of acetyl Coenzyme A. Fetal alcohol administration targets nutrient supplying networks, which are localized at critical barriers. The main findings were reduced surface of the labyrinthine zone, destruction of gap junctions in the hemotrichorial placenta, reduced syncytiotrophoblastic cell layers and loosening of interaction between cell layers and embryo endothelial cells, reduced Reichert’s membrane thickness with discontinued Reichert’s trophoblast and loss of interaction by Reichert’s-parietal cells, reduction of capillary network and reduced vascularization in the brain area, and perturbed neural crest migration and formation of neural tube defect. Alteration of angiogenesis -regulating proteins such as VEGF, PlGF, PECAM was detected in FAS, with no significant changes in placental angiogenesis of the labyrinthine zone, but up-regulation of VEGF/PlGF caused permeability changes in the placenta and yolk sac. On the other hand, the PECAM pool in embryos’ brain was reduced, which in turn led to decreased angiogenesis and vascularization. / Tiivistelmä Sikiön alkoholisyndrooma (engl. Fetal alcohol syndrome, FAS) on joukko muutoksia, joita esiintyy äidin raskaudenaikaisen alkoholin käytön seurauksena, kun käyttö osuu sikiökehityksen kannalta kriittiseen vaiheeseen. Kohdunsisäisen kasvun rajoittuminen ja kasvojen epämuodostumat ovat FAS:n tyypillisimpiä ilmentymiä. Tässä tutkimuksessa pyrittiin löytämään uusia patomekanismeja kohdunsisäisen kasvun rajoittumiselle ja kasvojen epämuodostumille. Hiiren FAS-mallin avulla selvisi, että sikiön altistuminen alkoholille vaikuttaa suoraan AceCS1-geenin ilmentymiseen ja polyamiinien pitoisuuteen. AceCS1-geenin tuote on esiaste lipidien synteesissä ja proteiinien asetylaatiossa sekä mahdollisesti myös polykationien asetylaatiossa. Työssä myös kloonattiin hiiren (Mus musculus) AceCS1-geeni, jonka tuotetta esiintyy sekä tumassa että solulimassa. Lisäksi osoitettiin, että geenin ekspressio oli kehityksen aikana säädelty tuottamaan entsyymiä dynaamisesti eri paikkoihin solussa. Entsyymillä on lisäksi merkittävä osuus asetyyli-koentsyymi-A:n de novo–synteesissä. Sikiön altistuminen alkoholille kohdistuu sellaisten ravintoaineiden saatavuuteen, jotka sijaitsevat kriittisesti tärkeissä kudosrajapinnoissa. Päälöydöksinä olivat vähentynyt labyrinttikudoksen pinta-ala, gap-liitosten tuhoutuminen istukan veriesteessä (hemotrichorial?), ohentunut trofoblastisolujen kerros ja Reichertin kalvon paksuus, harventunut hiusverisuonten verkosto sekä verisuonitus aivojen alueella sekä hermopienan solujen siirtymishäiriö ja hermostoputken sulkeutumishäiriö. Verisuonten muodostumista (angiogeneesiä) säätelevien proteiinien (kuten VEGF, PlGF, PECAM) muutoksia todettiin FAS:ssa, mutta merkittäviä muutoksia ei havaittu istukan verisuonten muodostumisessa. VEGF/PlGF-suhteen suureneminen muutti istukan ja ruskuaispussin verisuonten läpäisevyyttä. Toisaalta sikiöiden aivojen PECAM-määrä pieneni, mikä johti verisuonten ja verisuoniverkoston muodostumisen vähenemiseen.

Die Bedeutung der angiogenen Faktoren „soluble fms-like tyrosine kinase-1“ (sFlt-1) und „placental growth factor“ (PIGF) in der Pathogenese der Präeklampsie (PE) ist in den letzten Jahren hinreichend belegt worden. Bei Patienten mit manifester PE lassen sich dramatisch hohe sFlt-1- bzw. sehr niedrige PlGF-Werte nachweisen. Mittlerweile konnte in Studien die sFlt-1/PlGF-Ratio als sensitiver Parameter ermittelt werden. Ziel der vorliegenden Arbeit ist es, die Zusammenhänge zwischen klinischen Parametern der manifesten Präeklampsie und der sFlt-1/PlGF-Ratio zu spezifizieren. Dabei soll geprüft werden, ob bei manifester PE die Höhe der sFlt-1/PlGF-Ratio vor Entbindung klinische Bedeutung hat und mit Parametern des Schwangerschaftsausgangs in Beziehung steht.

Die Präeklampsie ist eine schwangerschaftsspezifische Erkrankung, deren klinische Zeichen in der Regel erst nach der 20. Schwangerschaftswoche auftreten. Behandlungsmöglichkeiten zur Verminderung von Komplikationen, wie der uterinen Wachstumsretardierung, sind durch ein spätes Erkennen des Krankheitsbildes limitiert. Ziel der Studie war es zu prüfen, ob die parallele Messung von uteriner Perfusion und der maternalen Blutplasmakonzentration der anti-/angiogenen Faktoren PlGF, sFlt-1 und sEndoglin im 2. Trimenon die prädiktive Wertigkeit der Dopplersonographie hinsichtlich der Entwicklung einer Präeklampsie erhöhen kann. Anhand der Ergebnisse weisen Frauen mit gestörter uteroplazentarer Perfusion und einem anschließend komplikationsreichen Verlauf erhöhte Werte an sFlt-1 und sEndoglin sowie erniedrigte Werte an PlGF im Vergleich zu Frauen mit normalem Schwangerschaftsausgang auf. Die zusätzliche Analyse dieser Faktoren konnte die prädiktive Fähigkeit der Dopplersonographie bezüglich einer Präeklampsie erhöhen, insbesondere bei der frühen Form mit Entbindung vor der 34. SSW. Somit können Hochrisikopatientinnen für die Entwicklung einer Präeklampsie durch die Messung von PlGF, sFlt-1 und sEndoglin frühzeitiger erfasst werden. Weitere Studien sind zur Bestimmung eines idealen Messungszeitpunktes, der optimalen Kombination der Faktoren und endgültiger Cutoffwerte notwendig.:Bibliographische Beschreibung Abkürzungsverzeichnis 1. Einleitung 1 2. Grundlagen 3 2.1 Anatomische und physiologische Grundlagen 3 2.1.1 Die menschliche Plazenta 3 2.1.2 Vaskuläre Veränderung während der Schwangerschaft 3 2.2 Hypertensive Schwangerschaftserkrankungen 4 2.3 Präeklampsie 8 2.3.1 Pathogenese 8 2.3.2 Erklärungsmodelle der Ätiologie 10 2.3.3 Aspekte zum 2-Phasenmodell 14 2.4 anti-/angiogene Faktoren PlGF, sFlt-1 und sEndoglin 15 2.4.1. Zusammenhang mit Präeklampsie 15 2.4.2 PlGF 15 2.4.3 sFlt-1 17 2.4.4 sEndoglin 19 2.5 Intrauterine Wachstumsretardierung 22 2.6 Dopplersonographie 23 3. Zielsetzung der Arbeit 24 4. Methoden und Material 25 4.1 Studiendesign 25 4.2 Patientinnengut 26 4.3 Dopplersonographie 27 4.3.1 Widerstandindizes zur Perfusionsdiagnostik uteroplazentarer Gefäße 27 4.3.2 Ultraschallgerät 29 4.3.3 Durchführung 29 4.4 ELISA 29 4.4.1 Allgemeine Funktionsweise 29 4.4.2 Probengewinnung 30 4.4.3 Materialliste 31 4.4.4 Durchführung 33 4.5 Statistik 35 5. Ergebnisse 37 5.1 Patientinnencharakteristika 37 5.2 Messung der anti-/angiogenen Faktoren 38 5.2.1. Messung von PlGF 38 5.2.2 Messung von sFlt-1 39 5.2.3. Messung von sEndoglin 40 5.2.4 Korrelation der einzelnen Parameter 41 5.2.5 Analyse der sFlt-1/PlGF-Ratio 43 5.3 Prädiktive Wertigkeit der anti-/angiogenen Faktoren 44 6. Diskussion 50 6.1 Analyse der gemessenen PlGF-, sFlt-1- und sEndoglinkonzentrationen 50 6.1.1 Analyse von PlGF 50 6.1.2 Analyse von sFlt-1 51 6.1.3 Analyse von sEndoglin 55 6.1.4 Korrelation und sFlt-1/PlGF-Ratio 56 6.2 Prädiktive Wertigkeit von Doppler und der anti-/angiogenen Faktoren PlGF, sFlt-1 und sEndoglin für die Entwicklung einer Präeklampsie 58 6.2.1. Analyse der prädiktiven Fähigkeit 58 6.2.2 Veränderungen der anti-/angiogenen Faktoren bei früher Präeklampsie 60 6.2.3 Veränderte Faktorenkonzentration als Hinweis auf PE oder IUGR? 61 6.2.4 Frühe Vorhersage der Präeklampsie 63 6.3 Klinischer Nutzen der Ergebnisse 65 7. Zusammenfassung der Arbeit 69 8. Literaturverzeichnis 72 9. Verzeichnis der Tabellen und Abbildungen 95 Publikation Danksagung

Kardiovaskulära sjukdomar är fortfarande en av de främsta dödsorsakerna i dag. Den främsta orsaken till sjukdomen är skador på hjärtcellerna, som kanske inte kan repareras av sig själva, så att utveckla en ny terapi för att regenerera eller reparera hjärtcellerna är ett viktigt mål inom forskningen om hjärtsjukdomar. Tidigare forskning har visat att vissa kardiogena parakrina faktorer som tillväxtfaktorer eller utsöndrade proteiner kan påverka hjärtats utveckling och regenerering. I den här studien valdes en av de parakrina faktorerna, placentaväxtfaktor (PLGF), ut för att verifiera dess inflytande på kardiomyogenes och vaskulogenes genom in vivo- och in vitro-experiment. Genom in vivo-experiment injicerades humana embryonala stamceller (hESC) som innehöll kemiskt modifierat PLGF mRNA i njurkapselskiktet hos musen, och en månad senare samlades njurarna in och färgades genom sektionering för att bestämma differentieringen av hESC. Genom in vitro-experiment inducerades hESC som avlägsnats PLGF-genen genom CRISPR-Cas9 till tre olika celler (kardiomyocyter, glatta muskelceller och endotelceller) enligt ett etablerat protokoll, och sedan analyserades cellerna med fluorescensaktiverad cellsortering (FACS) för att bestämma differentieringsnivån. Enligt experimenten krävs PLGF för induktion av kärlceller in vitro (endotelceller och glatta muskelceller) och skapandet av in vivo-kärl som genererats från hESCs, och det kan också påverka induktionen av kardiomyocyter i viss utsträckning, vilket krävde ytterligare forskning. Denna studie ger information om PLGF:s kritiska funktioner i kardiomyogenes och vaskulogenes, vilket kan bana väg för utvecklingen av nya terapier för regenerering av hjärtat. / Cardiovascular disease is still a leading cause of mortality nowadays. The main cause of the disease is the damage to heart cells, which may not be repaired by itself so developing a new therapy to regenerate or repair the heart cells is a major goal in cardiac disease research. Through previous research, some cardiogenic paracrine factors like growth factors or secreted proteins may influence heart development and regeneration. In this study, one of the paracrine factors, the placental growth factor (PLGF), was selected to verify its influence on cardiomyogenesis and vasculogenesis through in vivo and in vitro experiments. Through in vivo experiments, human embryonic stem cells(hESCs) containing PLGF mRNA which was modified chemically were injected into the mouse kidney capsule layer, and one month later the kidneys were collected and stained by sectioning to determine the differentiation of hESCs. Through in vitro experiments, hESC which were removed PLGF gene by CRISPR-Cas9 were induced into three different cells (cardiomyocyte, smooth muscle cell, and endothelial cell) followed an established protocol, and then the cells were analyzed by fluorescence-activated cell sorting (FACS) to determine the differentiation level. According to experiments, PLGF is required for the induction of in vitro vascular cells (endothelial cell and smooth muscle cell) and the creation of in vivo vasculature generated from hESCs, and it may also influence cardiomyocyte induction to some extent which needed further research. This study offers information on the critical functions of PLGF in cardiomyogenesis and vasculogenesis, potentially paving the way for the development of new heart regeneration therapies.

OBJECTIF: évaluer un modèle prédictif de prééclampsie associant des marqueurs cliniques, biologiques (Inhibine A, PP-13, hCG, ADAM12, PAPP-A et PlGF) et du Doppler des artères utérines (DAU) au 1er trimestre de la grossesse. METHODE : étude prospective de cohorte de 893 nullipares chez qui DAU et prélèvement sanguin étaient réalisés à 11-14 semaines. RESULTATS : 40 grossesses se sont compliquées de prééclampsie (4,5%) dont 9 de prééclampsie précoce (1,0%) et 16 de prééclampsie sévère (1,8%). Le meilleur modèle prédictif de la prééclampsie sévère associait les marqueurs cliniques, PAPP-A et PlGF (taux de détection 87,5% pour 10% de faux positif). Le DAU étant corrélé à la concentration de PAPP-A (r=-0,117 ; p<0,001), il n’améliorait pas la modélisation. CONCLUSION : la combinaison de marqueurs cliniques et biologiques (PlGF et PAPP-A) au 1er trimestre permet un dépistage performant de la prééclampsie sévère. Le DAU n’est pas un instrument efficace de dépistage au 1er trimestre dans cette population. / OBJECTIVE: To determine the value of combined screening for pregnancy hypertensive disorders by maternal characteristics, first trimester uterine artery Doppler (UAD) and serum biomarkers (Inhibine A, PP-13, hCG, ADAM12, PAPP-A et PlGF). STUDY DESIGN: In this prospective cohort study, 893 nulliparous women had UAD evaluation and collection of serum sample at 11-14 weeks. RESULTS: 40 women developed preeclampsia (4.5%) of which 9 early-onset preeclampsia (1.0%), and 16 severe preeclampsia (1.8%). The best model to predict preeclampsia associated maternal charateristics, PAPP-A and PlGF (detection rate 87.5% for 10% of false positive). UAD was correlated to PAPP-A concentration (r=-0.117 ; p<0.001), and so did not add to predictive accuracy. CONCLUSION: Combination of maternal characteristics and first trimester PlGF and PAPP-A provides a useful screening for severe preeclampsia. First trimester UAD was not an efficient screening tool in this population.

OBJECTIF: évaluer un modèle prédictif de prééclampsie associant des marqueurs cliniques, biologiques (Inhibine A, PP-13, hCG, ADAM12, PAPP-A et PlGF) et du Doppler des artères utérines (DAU) au 1er trimestre de la grossesse. METHODE : étude prospective de cohorte de 893 nullipares chez qui DAU et prélèvement sanguin étaient réalisés à 11-14 semaines. RESULTATS : 40 grossesses se sont compliquées de prééclampsie (4,5%) dont 9 de prééclampsie précoce (1,0%) et 16 de prééclampsie sévère (1,8%). Le meilleur modèle prédictif de la prééclampsie sévère associait les marqueurs cliniques, PAPP-A et PlGF (taux de détection 87,5% pour 10% de faux positif). Le DAU étant corrélé à la concentration de PAPP-A (r=-0,117 ; p<0,001), il n’améliorait pas la modélisation. CONCLUSION : la combinaison de marqueurs cliniques et biologiques (PlGF et PAPP-A) au 1er trimestre permet un dépistage performant de la prééclampsie sévère. Le DAU n’est pas un instrument efficace de dépistage au 1er trimestre dans cette population. / OBJECTIVE: To determine the value of combined screening for pregnancy hypertensive disorders by maternal characteristics, first trimester uterine artery Doppler (UAD) and serum biomarkers (Inhibine A, PP-13, hCG, ADAM12, PAPP-A et PlGF). STUDY DESIGN: In this prospective cohort study, 893 nulliparous women had UAD evaluation and collection of serum sample at 11-14 weeks. RESULTS: 40 women developed preeclampsia (4.5%) of which 9 early-onset preeclampsia (1.0%), and 16 severe preeclampsia (1.8%). The best model to predict preeclampsia associated maternal charateristics, PAPP-A and PlGF (detection rate 87.5% for 10% of false positive). UAD was correlated to PAPP-A concentration (r=-0.117 ; p<0.001), and so did not add to predictive accuracy. CONCLUSION: Combination of maternal characteristics and first trimester PlGF and PAPP-A provides a useful screening for severe preeclampsia. First trimester UAD was not an efficient screening tool in this population.