Abstract The primary aim of this study was to survey attention and behavioural problems among Finnish adolescents living in different family environments. The second aim was to study the psychosocial well-being of these adolescents. The third aim was to study the psychiatric comorbidity of ADHD (attention deficit hyperactivity disorder) in association with the family environment. The fourth aim was to study the persistence of ADHD from childhood to adolescence. In the first phase, 15-year-old adolescents and their parents from the Northern Finland 1986 Birth Cohort (N = 9432) completed questionnaires on attention and behavioural problems, family characteristics and the life situation of the adolescents. In the second phase, 457 adolescents aged from 16 to 18 years were drawn from the cohort. After assessment with a clinical semi-structured interview, logistic regression models were used to study ADHD and the persistence of the diagnosis and comorbid psychopathology in association with family characteristics. Girls reported more commonly than boys attention and behavioural problems, while their parents reported more attention problems in their sons than daughters. Living in other than intact families was related to attention and behavioural problems in both genders. Adolescents with ADHD symptoms considered their physical health and psychosocial well-being poor more often than their controls. Psychosocial problems accumulated for those with many ADHD symptoms. Adolescents with ADHD had more commonly than others comorbid behavioural disorder, alcohol abuse and depression. Those with ADHD and comorbidity lived more commonly than others in non-intact families, in low-income families, with mothers who were dissatisfied with life and with parents who showed little interest in their adolescent's activities. Persistence of ADHD into adolescence occurred in about two thirds of cases. Those who persisted with the diagnosis compared to those who remitted it had more dreamy-like inattentive symptoms, and had more often early-onset comorbid depression or oppositional defiant disorder and had more often fathers with attention problems. These results indicate that attention and behavioural problems are common among adolescents in Finland, especially among those living in disrupted families. Being a persistent disorder, ADHD warrants more concern in primary health care and the educational system in order to prevent the concurrent development of other psychiatric and psychosocial problems. In primary health care, family intervention is essential. / Tiivistelmä Tämän tutkimuksen tarkoituksena oli ensiksi selvittää suomalaisten nuorten tarkkaavuuden ja käyttäytymisen ongelmia suhteessa nuoren perherakenteeseen. Toiseksi tutkittiin näiden nuorten psykososiaalista hyvinvointia. Kolmanneksi tavoitteena oli tutkia ADHD:n (tarkkaavuushäiriö) psykiatrisia liitännäissairauksia suhteessa perheympäristöön. Neljäntenä tavoitteena oli tutkia ADHD:n pysyvyyttä lapsuudesta nuoruuteen. Tutkimuksen ensimmäisessä vaiheessa Pohjois-Suomen vuoden 1986 syntymäkohorttiin kuuluvat 15-vuotiaat nuoret (N = 9 432), ja heidän vanhempansa täyttivät kyselylomakkeet. Kysymykset koskivat nuoren tarkkaavuuden ja käyttäytymisen ongelmia, perheympäristöä ja nuoren elämäntilannetta. Toisessa vaiheessa tutkittiin 457 16–18-vuotiasta kohorttiin kuuluvaa nuorta. Nuoret arvioitiin käyttäen puolistrukturoitua kliinistä haastattelua. Logistisia regressiomalleja käytettiin kuvaamaan ADHD-diagnoosia ja sen pysyvyyttä sekä psykiatrisia liitännäissairauksia suhteessa perheympäristöön. Tytöt raportoivat poikia useammin tarkkaavuuden ja käyttäytymisen ongelmista, kun taas vanhemmat raportoivat tarkkaavuuden ongelmia olevan useammin pojilla kuin tytöillä. Perhetaustaltaan muu kuin ydinperhe oli yhteydessä tarkkaavuuden ja käyttäytymisen ongelmiin sekä tytöillä että pojilla. Nuoret, joilla oli ADHD-oireita, pitivät terveyttään ja psykososiaalista hyvinvointiaan huonona useammin kuin nuoret, joilla näitä oireita ei ollut. Psykososiaaliset ongelmat kasaantuivat niillä nuorilla, joilla oli paljon ADHD-oireita. Myös käyttäytymishäiriöistä, alkoholin väärinkäytöstä ja masennuksesta kärsivät muita useammin nuoret, joilla havaittiin ADHD. Nuoret, joilla oli ADHD ja edellä mainittu liitännäissairaus, asuivat muita useammin muussa kuin ydinperheessä, alemman tulotason perheessä, äidin kanssa, joka oli tyytymätön elämäänsä tai vanhempien kanssa, jotka eivät olleet kiinnostuneet nuorensa asioista. ADHD-diagnoosi pysyi nuoruuteen noin kahdella kolmasosalla niistä, joilla se oli lapsuudessa. Niillä nuorilla, joilla diagnoosi pysyi, oli muita useammin unelmoivasta hajamielisyydestä kertovia tarkkaamattomuusoireita, varhain alkanut masennus- tai käyttäytymishäiriö tai isä, jolla oli itsellään ADHD-oireita. Nämä tulokset osoittavat, että tarkkaavuuden ja käyttäytymisen ongelmat ovat yleisiä suomalaisilla nuorilla, ja erityisesti niillä, jotka asuvat muussa kuin ydinperheessä. Koska ADHD on pysyvä häiriö, se tulee ottaa paremmin huomioon perusterveydenhuollossa ja koulumaailmassa, jotta voitaisiin ehkäistä muita psykiatrisia ja psykososiaalisia ongelmia. Perusterveydenhuollossa erityisesti perheinterventiot ovat tärkeitä.

Abstract Cardiovascular diseases are the leading cause of death worldwide and type 2 diabetes is reaching a global epidemic. Epidemiological studies have identified numerous risk factors and pharmacotherapies in relation to these cardiometabolic diseases. However, the detailed molecular mechanisms of these risk factors and drug therapies generally remain incompletely understood. Elucidating the underlying molecular effects would be essential for better understanding of the disease pathogenesis and also for discovering new therapeutic targets. Quantitative serum metabolomics, which allows for simultaneous quantification of multiple circulating metabolic measures, provides a hypothesis-free approach to systematically inspect the metabolic changes in response to endogenous and exogenous stimuli. Metabolomics thus presents a valuable tool to study the detailed molecular effects of disease risk factors and drug therapies. However, current metabolomics studies are mostly conducted in small cross-sectional studies and the causal relations of the risk factors on the metabolic measures are generally unclear, providing limited public health impact. The present thesis serves as a proof-of-concept to illustrate that well-designed observational studies can be used to infer causality. With the exemplars of assessing molecular effects of two risk factors (body mass index and sex hormone-binding globulin) and two drug therapies (statins and oral contraceptives), the thesis demonstrates that an improved causal inference can be achieved in observational studies via the combination of multiple study designs, including cross-sectional, longitudinal and Mendelian randomization analysis. This robust study design approach together with metabolomics data can be also extended to study the molecular effects of other risk factors and drug therapies. With an improved molecular understanding of a wide range of risk factors and therapies, better understanding of disease pathogenesis is ensured. / Tiivistelmä Sydän- ja verisuonitaudit ovat johtava kuolinsyy maailmassa ja tyypin 2 diabetes on saavuttamassa globaalin epidemian mittasuhteet. Epidemiologiset tutkimukset ovat löytäneet useita riskitekijöitä ja lääkehoitoja edellä mainituille yleisille taudeille. Tyypin 2 diabetekseen ja sydän- ja verisuonitauteihin liittyvät yksityiskohtaiset molekylaariset mekanismit ymmärretään kuitenkin puutteellisesti. Molekylaaristen yksityiskohtien tarkempi ymmärtäminen olisi siten erittäin merkittävää sekä tautiprosessien ymmärtämiseksi että lääkehoitojen kehittämiseksi. Seerumin kvantitatiivinen metabolomiikka mahdollistaa useiden metabolisten suureiden samanaikaisen määrittämisen verenkierrosta ja tarjoaa siten hypoteesittoman lähestymistavan sekä sisäisten että ulkoisten ärsykkeiden aiheuttamien metabolisten muutosten systemaattiseen tutkimukseen. Metabolomiikka on siten arvokas työkalu yksityiskohtaisten molekylaaristen mekanismien tutkimuksessa, olipa kyseessä taudin riskitekijät tai lääkehoito. Metabolomiikkatutkimuksia on kuitenkin pääasiassa tehty pienissä poikittaistutkimuksissa ja riskitekijöihin liittyvien metabolisten suureiden syy- ja seuraussuhteet ovat yleisesti epäselviä, josta johtuen metabolisten suureiden kansanterveydellinen sovellettavuus on ollut heikkoa. Tämä väitöskirja esittelee tutkimuskonseptin hyvin suunniteltujen havaintotutkimuksien soveltamiseksi syy- ja seuraussuhteiden arvioinnissa. Työ sisältää esimerkit kahden riskitekijän (painoindeksi ja sukupuolihormoneja sitova globuliini) ja kahden lääkehoidon (statiinit ja ehkäisypillerit) molekylaaristen vaikutusten kausaalisista tutkimuksista. Tulokset havainnollistavat, että kausaalisten johtopäätösten luotettavuutta voidaan parantaa yhdistämällä useita tutkimusasetelmia, kuten poikittais- ja pitkittäistutkimuksia sekä Mendelististä satunnaistamista. Esitettyjä luotettavia tutkimusasetelmia, yhdessä metabolomiikkadatan kanssa, voidaan laajentaa muiden riskitekijöiden ja lääkehoitojen molekylaaristen vaikutusten tutkimuksiin. Parantunut molekyylitason ymmärrys useista riskitekijöistä ja lääkehoidoista johtaa myös parempaan tautiprosessien ymmärtämiseen.