La cystinose est une maladie lysosomale héréditaire due à une mutation du gène CTNS codant pour un transporteur de cystine, cystinosin, et est caractérisée par l’accumulation de cystine dans les organes causant leur dégénération.Si le rein est le premier organe affecté par la maladie, sa pathogénèse n’est pas encore totalement comprise. La recherche de nouveaux partenaires de la cystinosine a révélé une interaction avec un membre de la famille des galactines, galectine-3 (Gal3). L’étude de cette interaction a mis en évidence un nouveau rôle de la cystinosine dans l’inflammation chronique impliquée dans la pathogénèse rénale de la cystinose. Dans les reins du modèle murin de la cystinose (Ctns-/-), l’expression de Gal3 est augmentée et de nombreux infiltrats de cellules inflammatoires sont observés. De plus, l’expression de la cytokine pro-inflammatoire Monocyte Chemoattractant Protein-1 (MCP1) est augmentée dans le sérum des souris Ctns-/-.Au contraire, peu d’infiltrat et un taux normal de MCP1 sont observés dans les souris Ctns-/-Gal3-/-, ainsi qu’une meilleure structure et fonction rénale.Ce travail pourrait permettre la découverte de nouvelles cibles thérapeutiques pour la cystinose.Des études antérieures ont montré que la transplantation de Cellules Souches Hématopoïétiques (CSH) saines peut efficacement traiter la cystinose dans les souris Ctns-/-. Toutefois, dû aux risques liés à une transplantation allogénique, une transplantation autologue de CSH génétiquement modifiées ex vivo pour exprimer une copie fonctionnelle du gène CTNS a été développée.Nous résumons ici les études pharmacologiques et toxicologiques ainsi que le développement du protocole de transduction des cellules humaines qui seront inclus dans une application intitulée« Investigational New Drug » qui sera soumise à la FDA afin de débuter un essai clinique de phase I/II. / Cystinosis is an inherited lysosomal storage disorder caused by mutations in the gene CTNS encoding the cystine transporter cystinosin, and is characterized by accumulation of cystine in the tissues leading to multiorgan degeneration.The kidney is the first organ impacted by cystinosis but the pathogenesis is still not fully understood. The study of new partners of cystinosin revealed an interaction with galectin-3, a member of the galectin’s family. The investigation of this interaction unraveled a new role for cystinosin in chronic inflammation associated with kidney pathology in cystinosis. Indeed, the cystinosis mouse model, Ctns-/ mice, had increased expression of Gal3 and abundant pro-inflammatory infiltrates in their kidney, as well as increased expression of Monocyte Chemoattractant Protein-1 (MCP1), a proinflammatory cytokine, in their serum.In contrast, few infiltrates and normal MCP1 levels were observed in the Ctns-/- Gal3-/- mice, which also demonstrated better kidney structure and function.This study may lead to the discovery of new drug targets for cystinosis treatment.Previous studies showed that wild-type Hematopoietic Stem Cells (HSCs) transplantation had the potential to rescue cystinosis in Ctns-/- mice.However, due to the risks associated with allogeneic transplant, an autologous transplantation of HSCs genetically modified ex vivo to express a functional CTNS gene has been developed in the laboratory. In this work, we summarized the pharmacology and toxicology studies and manufacturing development that will be included in an Investigational New Drug application to be submitted to the FDA to start a phase I/II clinical trial for cystinosis.

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