Thèse de doctorat : Physiologie et physiopathologie des appareils respiratoires : Paris 12 : 2006. / Titre provenant de l'écran-titre. Pagination : 106 f. Bibliogr. f. 81-100.

Le mémoire suivant présente deux projets de recherche dans deux domaines spécifiques sans lien entre les deux. Le premier projet portait sur la comparaison entre la muqueuse nasale et le polype chez un même sujet en relation avec la présence ou la sévérité de l'asthme. Nous avons observé que la muqueuse nasale semble plus différenciée que le polype chez des sujets présentant une polypose nasale, qu'ils soient asthmatiques ou non. De plus, le processus de remodelage serait également plus important dans le polype nasal comparé à la muqueuse nasale. Le deuxième projet consistait à comparer la fonction respiratoire et la présence de cellules inflammatoires dans l'expectoration induite chez les sujets asthmatiques jeunes et âgés. Chez le sujet âgé, nous avons démontré un phénotype asthmatique différent comparé au sujet jeune. Ce phénotype est caractérisé par une obstruction bronchique sévère et une importante neutrophilic Notre étude nous indique que l'approche et le traitement devraient être différents dans les personnes âgées comparées à l'asthmatique plus jeune.

Contexte : Le pronostic de la fonction olfactive après chirurgie de la fente olfactive (FO) dans la polypose nasosinusienne (PNS) n'est pas connu. Objectifs : 1) Préciser la localisation des polypes dans les différents sous-compartiments de l'ethmoïde ; 2) Déterminer la corrélation entre l'auto-évaluation de l'odorat et les résultats de Sniffin'Sticks test ainsi qu'entre l'auto-évaluation de l'odorat et de l'obstruction nasale chez les patients porteurs d'une PNS avec ou sans hamartome épithélial respiratoire adénomatoïde des fentes olfactives (HERA - FO); 3) Évaluer la fonction olfactive avant et 6 semaines après chirurgie de la PNS comportant une chirurgie de la FO et rechercher les facteurs pronostiques de la récupération de l'olfaction après chirurgie. Échantillons : Ce travail repose sur des études observationnelles rétrospectives et prospectives chez les patients atteints de PNS opérés par voie endoscopique selon la procédure de nasalisation de Septembre 2009 à Novembre 2010 dans le service ORL du CHU de Nancy. Résultats : 1) Dans la PNS, les polypes se développaient dans tous les compartiments ethmoïdaux (au niveau du méat moyen dans 98%, de la fente olfactive postérieure dans 75%, du méat supérieur dans 61%, du cornet moyen dans 50% et de la FO antérieure dans 40% des cas); 2) Il existait une forte corrélation entre l'auto-évaluation et la mesure de l'olfaction avant la chirurgie (r =-0,66 ; p<0,0001) et après la chirurgie (r =-0,67 a 6 semaines r = -0.66 a 7 mois, p<0,0001). La corrélation était plus faible avant chirurgie (r =-0,35; p=0,01) qu'après chirurgie chez les patients hypo-anosmiques (r =-0,74 ; p<0,0001 a 6 semaines et r =-0,73 ; p=0,0002 a 7 mois). Les auto-évaluations de l'obstruction nasale et des troubles de l'odorat n'étaient pas corrélées lorsque les deux symptômes étaient dissocies ; 3) Il existait une relation étroite entre la présence de l'HERA dans les FO et l'ancienneté de la PNS (p= 0,0009), l'asthme (p = 0,004) et les antécédents de la chirurgie de PNS (p = 0,0006). Les facteurs prédictifs de non-récupération de la fonction olfactive après la chirurgie étaient un bas score TI préopératoire (p = 0,028), l'antécédent de résection des cornets moyens au cours des procédures chirurgicales précédentes (p = 0,0018), et la résection récente des cornets moyens (p = 0,04). L'histologie des polypes (HERA vs Polype éosinophile) et le type de geste sur les FO (biopsies vs exérèse des polypes) n'étaient pas des facteurs prédictifs pour la non-récupération de l'odorat. Conclusion : l'évaluation de l'odorat dans la PNS est complexe et nécessite une combinaison de tests psychophysiques et d'auto-évaluation. La chirurgie de la fente olfactive dans la PNS n'est pas un facteur péjoratif du pronostic olfactif en post-opératoire / Background: The olfactory outcome after surgery of the olfactory clefts (OC) in patients with nasal polyposis (NP) is unknown. Objectifs: 1) to refine the description of the polyps' origin within the different subcompartments of the ethmoidal bone; 2) to investigate correlations, before and after surgery, between the sense of smell self-ratings and measures of olfactory function, and self-ratings of sense of smell and nasal obstruction; 3) to assess the olfactory outcome after surgery of ethmoidal labyrinths and OC for either Eosinophilic Polyps (EP) or Respiratory Epithelial Adenomatoid Hamartoma (REAH) in patients with nasal polyposis (NP). Samples: All patients with NP operated according to the nasalization procedure from September 2009 to November 2010 in our tertiary hospital (CHU de Nancy) were enrolled in these retrospective and prospective studies. Results: 1) Polyps were found in the middle meatus (98%), in the posterior olfactory fossa (75%), in the superior meatus (61%), on the middle turbinate proper (50%) and in the anterior olfactory fossa (40%); 2) Overall, self-ratings and measures of olfactory function correlated strongly preoperatively (r = - 0.66, p < 0.0001) and postoperatively (r = -0.67 at 6 weeks and -0.66 at 7 months, p < 0.0001). This relationship was better in patients with previous surgery. The correlation was weaker before (r = -0.35, p=0.01) than after surgery in hyposmic/anosmic patients (r = -0.74, p < 0.0001 at 6 weeks and r = -0.73, p = 0.0002 at 7 months) and wasn't found in normosmic patients. Self-ratings of nasal patency and smell were not correlated when the two complaints were dissociated; 3) There was a close relationship between the presence of REAH-OC and the duration of NP disease (p=.0009), asthma (p=.004) and previous surgery (p=.0006). Predictors of poor olfactory outcomes after surgery were low TI score before surgery (p = 0.028), history of previous middle turbinate resection (p = 0.0018), and recent middle turbinate resection (p = 0.04). Polyp histology and surgery of the OC were not predictors of poor olfactory outcomes. Conclusion: The evaluation of the sense of smell in patients with NP should be performed in combination of psychophysic tests and self-ratings of the olfactory function. The resection of REAH or EP of the OC in patients with NP does not worsen but instead can improve the postoperative olfaction

Le transport de Na+ par ENaC et de Cl- par CFTR, dans l’épithélium des voies aériennes (VA), contrôle la clairance mucociliaire en modulant le volume du liquide de surface (ASL). L’expression et la fonction de ces canaux peuvent être modifiées au cours des maladies inflammatoires chroniques des VA. Dans un modèle de culture primaire de cellules épithéliales nasales humaines (CENH), nous avons démontré l’existence, au cours de la polypose nasosinusienne, d’une chute de la sécrétion de Cl- par CFTR dont l’expression est diminuée par le TGFß1, cytokine de l’inflammation. Nous avons ensuite étudié l’effet de l’élastase, et de son inhibiteur l’EPIhNE4 sur la fonction d’ENaC dans des CENH de patients atteints ou non de mucoviscidose (CF) où l’hyperactivité d’ENaC provoque une déshydratation de l’ASL. Nous avons démontré l’existence d’une activité sérine protéase endogène dans les CENH (patients CF ou non CF) qui, après inhibition, permet de révéler une augmentation de la fonction d’ENaC induite par l’élastase alors inhibable par l’EPI-hNE4. Enfin, nous avons analysé l’effet du 4 phenylbutyrate (4PBA), traitement proposé chez les patients CF, sur le canal ENaC. Le 4- PBA entraîne une augmentation de la fonction d’ENaC dans les CENH de patients CF ou non en adressant des sous-unités du canal à la membrane apicale via la régulation d’une molécule chaperone Hsc70. Le 4-PBA pourrait donc être utilisé dans des pathologies respiratoires avec défaut d’expression d’ENaC mais son usage pourrait être délétère chez les patients CF. La régulation des transports ioniques au cours des maladies inflammatoires chroniques des VA représente donc une cible thérapeutique intéressante / Na+ and Cl- transport by ENaC and CFTR respectively in airway epithelium (AE) control mucociliary clearance by regulating the airway surface liquid (ASL). Ion channel expression and function could be altered by chronic inflammation in AE. In primary cultures from human nasal epithelial cells (HNEC) we demonstrated, in nasal polyposis, a decrease of CFTR expression and Cl- secretion induced by TGFß1, an inflammatory cytokine. We also evaluated the effects of elastase, and its inhibitor EPI-hNE4, on ENaC function in HNEC from cystic fibrosis (CF where ENaC hyperactivity contributes to ASL dehydration) and non CF patients. We detected an endogenous serine protease activity in HNEC (CF or non CF) which, after inhibition, unmask an increase in ENaC function induced by elastase, this increase being then inhibited by EPI-hNE4. Finally, we investigated the effects of a drug now tested in CF patients treatment, the 4-phenylbutyrate (4PBA). 4-PBA promoted ENaC cell surface expression and activity in CF or non CF HNEC by increasing ENaC subunits translocation to plasma membrane via the regulation of Heat Shock Protein 70. 4-PBA treatment could therefore be of interest in the treatment of airway diseases when ENaC trafficking is disrupted but should be used with caution when treating CF patients where ENaC function is already upregulated. All together these results highlight the role of ion transport regulation during chronic inflammatory airway diseases and could lead to new therapeutic strategies