Pour une grande majorité d’espèces, l’olfaction contribue à la survie, et pour d’autres elle suscite en plus des réponses hédoniques qui guident les comportements, qu’ils soient appétitifs ou aversifs. C’est le cas notamment de l’espèce humaine chez qui les réponses hédoniques aux odeurs contribuent de façon importante à la régulation de certains de nos comportements (plaisir alimentaire, plaisir d’humer, reproductif peut être). Bien que cette valeur émotive que l’on confère à l’odorat soit incontestée, son déterminisme reste encore flou et finalement peu étudié. Un grand nombre de données de la littérature mettent l’accent sur le rôle de l’expérience et de l’apprentissage sur la mise en place des réponses hédoniques chez l’Homme. Cependant, même si ces données nous éclairent sur les déterminants de la perception émotionnelle des odeurs à l’âge adulte, elles ne précisent pas leur évolution temporelle : quel rôle jouent le développement humain, les connaissances acquises durant les apprentissages, qu’ils soient implicites ou explicites ? La présente thèse a tenté d’apporter des éléments de réponse à ces deux questions à travers deux études. Pris dans leur ensemble, les résultats de ce travail de thèse suggèrent ainsi que les réponses hédoniques aux odeurs seraient la résultante d’un équilibre entre des facteurs externes, tels que les caractéristiques physicochimiques des odorants, et des facteurs internes plus cognitifs, tels que les connaissances sémantiques acquises à travers l’expérience et plus particulièrement l’exposition précoce / For a large majority of species, olfaction contributes to survival, and for others it induces hedonic responses that guide behavior, whether appetitive or aversive. This is particularly true for the human species in which the hedonic responses to odors contribute significantly to the regulation of some behaviors (food pleasure, the pleasure of smelling flowers, reproduction may be). While the emotional value of smells is undisputed, its determinism is still unclear, and little studied. A large number of scientific data emphasize the role of experience and learning on the development of hedonic responses in humans. However, although these data highlight the determinants of emotional perception of odors in adulthood, they do not specify their temporal evolution: what is the role of human development and of knowledge acquired during learning? This thesis has attempted to provide answers to these questions through two studies. Taken together, the results of this work suggest that hedonic responses to odors are the result of a balance between external factors such as physicochemical properties of odorants, and internal and more cognitive factors, such as semantic knowledge acquired through experience and especially early exposure

Les neuroblastomes olfactifs (NBOs) sont des tumeurs rares de la base du crâne. Les outils de classification de ces tumeurs sont insuffisants, il n’existe notamment aucune classification moléculaire des NBO. La biologie de ses tumeurs est mal connue. Nos travaux se sont appuyés sur l’analyse des exomes, du transcriptome, du méthylome et des caractéristiques histopathologiques et immunitaires d’une série de 59 NBOs bien annotés cliniquement. Nous avons mis en évidence l’existence de 2 sous-types de NBO présentant un profil d’expression et un profil anatomo-clinique différent. Le type neural, correspond à une tumeur bien différenciée, peu agressive, présentant des caractéristiques plutôt neuronales et partageant des caractéristiques phénotypiques avec les progéniteurs directs de neurones olfactifs. Le type basal correspond à une tumeur moins différenciée, plus agressive, ayant des caractéristiques plutôt embryonnaires, partageant des caractéristiques phénotypiques avec les cellules basales de renouvellement de l’épithélium olfactif. Nous avons mis en évidence que la charge mutationnelle était plus élevée dans le type basal, avec notamment des mutations IDH2 R172 récurrentes, associées à un phénotype CpG Island Methylator (CIMP). Nous avons également montré que les NBOs de type basal étaient infiltrés par un nombre plus important de lymphocytes T avec, dans certaines tumeurs, une expression plus marquée de checkpoints immunitaires et de facteurs immunosuppresseurs. Ce travail ouvre la perspective d’une classification moléculaire permettant de mieux stratifier les patients et ouvre également le champ de nouvelles stratégies thérapeutiques dans ces tumeurs rares. / Olfactory neuroblastomas (ONBs) are rare tumors arising in the skull base. Classification tools are poor, notably; no molecular classification of ONB has been reported. Literature data about their cell of origin, the existence of molecular therapeutic targets or their immune environment being scarce, the biology of these tumors is still poorly understood. Our work was based on exome, transcriptome and methylome analysis, but also on histopathological and immune characteristics of a series of 59 clinically well annotated ONBs. We highlighted 2 sub-types of ONB showing different expression and clinicopathologic patterns. The neural type is a well differentiated, poorly aggressive tumor which shows neurons characteristics and shares phenotypic similarities with olfactory neuron progenitors. The basal type is a less differentiated tumor, displaying an aggressive phenotype, with embryonic phenotypical characteristics, which shares similarities with basal renewing cells of the olfactory epithelium. We showed that the mutational load was higher in basal tumors, with notably recurrent IDH2 R172 mutations associated with a CpG Island Methylator Phenotype (CIMP). We also showed that basal type ONBs were infiltrated by a greater number of T cells with, in some cases, a higher expression of immune checkpoints and immunosuppressive factors. This work paves the way towards a new molecular classification which will allow a better stratification of patients and will open the field of new therapeutic strategies for this rare tumor.

Contexte : Le pronostic de la fonction olfactive après chirurgie de la fente olfactive (FO) dans la polypose nasosinusienne (PNS) n'est pas connu. Objectifs : 1) Préciser la localisation des polypes dans les différents sous-compartiments de l'ethmoïde ; 2) Déterminer la corrélation entre l'auto-évaluation de l'odorat et les résultats de Sniffin'Sticks test ainsi qu'entre l'auto-évaluation de l'odorat et de l'obstruction nasale chez les patients porteurs d'une PNS avec ou sans hamartome épithélial respiratoire adénomatoïde des fentes olfactives (HERA - FO); 3) Évaluer la fonction olfactive avant et 6 semaines après chirurgie de la PNS comportant une chirurgie de la FO et rechercher les facteurs pronostiques de la récupération de l'olfaction après chirurgie. Échantillons : Ce travail repose sur des études observationnelles rétrospectives et prospectives chez les patients atteints de PNS opérés par voie endoscopique selon la procédure de nasalisation de Septembre 2009 à Novembre 2010 dans le service ORL du CHU de Nancy. Résultats : 1) Dans la PNS, les polypes se développaient dans tous les compartiments ethmoïdaux (au niveau du méat moyen dans 98%, de la fente olfactive postérieure dans 75%, du méat supérieur dans 61%, du cornet moyen dans 50% et de la FO antérieure dans 40% des cas); 2) Il existait une forte corrélation entre l'auto-évaluation et la mesure de l'olfaction avant la chirurgie (r =-0,66 ; p<0,0001) et après la chirurgie (r =-0,67 a 6 semaines r = -0.66 a 7 mois, p<0,0001). La corrélation était plus faible avant chirurgie (r =-0,35; p=0,01) qu'après chirurgie chez les patients hypo-anosmiques (r =-0,74 ; p<0,0001 a 6 semaines et r =-0,73 ; p=0,0002 a 7 mois). Les auto-évaluations de l'obstruction nasale et des troubles de l'odorat n'étaient pas corrélées lorsque les deux symptômes étaient dissocies ; 3) Il existait une relation étroite entre la présence de l'HERA dans les FO et l'ancienneté de la PNS (p= 0,0009), l'asthme (p = 0,004) et les antécédents de la chirurgie de PNS (p = 0,0006). Les facteurs prédictifs de non-récupération de la fonction olfactive après la chirurgie étaient un bas score TI préopératoire (p = 0,028), l'antécédent de résection des cornets moyens au cours des procédures chirurgicales précédentes (p = 0,0018), et la résection récente des cornets moyens (p = 0,04). L'histologie des polypes (HERA vs Polype éosinophile) et le type de geste sur les FO (biopsies vs exérèse des polypes) n'étaient pas des facteurs prédictifs pour la non-récupération de l'odorat. Conclusion : l'évaluation de l'odorat dans la PNS est complexe et nécessite une combinaison de tests psychophysiques et d'auto-évaluation. La chirurgie de la fente olfactive dans la PNS n'est pas un facteur péjoratif du pronostic olfactif en post-opératoire / Background: The olfactory outcome after surgery of the olfactory clefts (OC) in patients with nasal polyposis (NP) is unknown. Objectifs: 1) to refine the description of the polyps' origin within the different subcompartments of the ethmoidal bone; 2) to investigate correlations, before and after surgery, between the sense of smell self-ratings and measures of olfactory function, and self-ratings of sense of smell and nasal obstruction; 3) to assess the olfactory outcome after surgery of ethmoidal labyrinths and OC for either Eosinophilic Polyps (EP) or Respiratory Epithelial Adenomatoid Hamartoma (REAH) in patients with nasal polyposis (NP). Samples: All patients with NP operated according to the nasalization procedure from September 2009 to November 2010 in our tertiary hospital (CHU de Nancy) were enrolled in these retrospective and prospective studies. Results: 1) Polyps were found in the middle meatus (98%), in the posterior olfactory fossa (75%), in the superior meatus (61%), on the middle turbinate proper (50%) and in the anterior olfactory fossa (40%); 2) Overall, self-ratings and measures of olfactory function correlated strongly preoperatively (r = - 0.66, p < 0.0001) and postoperatively (r = -0.67 at 6 weeks and -0.66 at 7 months, p < 0.0001). This relationship was better in patients with previous surgery. The correlation was weaker before (r = -0.35, p=0.01) than after surgery in hyposmic/anosmic patients (r = -0.74, p < 0.0001 at 6 weeks and r = -0.73, p = 0.0002 at 7 months) and wasn't found in normosmic patients. Self-ratings of nasal patency and smell were not correlated when the two complaints were dissociated; 3) There was a close relationship between the presence of REAH-OC and the duration of NP disease (p=.0009), asthma (p=.004) and previous surgery (p=.0006). Predictors of poor olfactory outcomes after surgery were low TI score before surgery (p = 0.028), history of previous middle turbinate resection (p = 0.0018), and recent middle turbinate resection (p = 0.04). Polyp histology and surgery of the OC were not predictors of poor olfactory outcomes. Conclusion: The evaluation of the sense of smell in patients with NP should be performed in combination of psychophysic tests and self-ratings of the olfactory function. The resection of REAH or EP of the OC in patients with NP does not worsen but instead can improve the postoperative olfaction

La cellule microgliale, seule cellule du système immunitaire résidant en permanence dansle système nerveux central, a un rôle important dans le développement cérébral. Elle participe à l’élagage des neurones en développement, via le marquage des épines dendritiques à éliminer par les facteurs du complément. Certaines régions cérébrales continuent à produire des neurones à l’âge adulte. Chez le rongeur, des néo-neurones sont ainsi générés dans la zone sous-ventriculaire tout au long de la vie et migrent vers le bulbe olfactif où ils s’intègrent au réseau pré-existant. Le but de ce travail est de caractériser l’implication de la microglie dans le développement et l’élagage des neurones nés dans le système olfactif de la souris à l’âge adulte. Pour ce faire, nous avons combiné des méthodes d’étude du comportement, d’immunohistochimie, de microscopie confocale et d’analyse d’images pour explorer les interactions entre microglie et neurones bulbaires dans un contexte normal ou pathologique : déafférentation olfactive, inflammation par les lipopolysaccharides (LPS) bactériens, dérégulation de l’axe hypothalamus-pituitaire-adrénal ou déficience génétique en complément C3 (C3−/−). Nous avons découvert que la microglie phagocyte préférentiellement les néo-neurones nés à l’âge adulte par rapport aux neurones néonataux, et que cette tendance s’accentue encore en cas de déafférentation sensorielle. Ainsi, la microglie façonne le réseau neuronal du bulbe en fonction des expériences sensorielles. La densité d’épines dendritiques est peu impactée par l’activation microgliale, et n’est pas modifiée par l’absence de complément C3. Cela suggère que l’élagage des néo-neurones du bulbe olfactif pourrait ne pas mettre en jeu la microglie et le complément C3. En conclusion, ce travail de thèse montre l’importance de la microglie dans la régulation du taux de neurogenèse bulbaire en fonction de l’activité sensorielle. L’implication de la microglie dans les mécanismes de plasticité neuronale ouvre des perspectives de recherche pour des thérapies ciblées sur les cellules microgliales. / Microglia are resident immune cells in the central nervous system. They participate in the pruning of developing neurons. Complement factors are key markers of the dendritic spines to eliminate...

Le rythme lent lié à la respiration est une caractéristique proéminente de l’activité du bulbe olfactif de rat. Il se définit par des oscillations de grande amplitude du potentiel de champ local, une activité de décharge des cellules mitrales/ à panache (M/P) synchronisée à la respiration et des oscillations lentes de leur potentiel de membrane (OPLM). Des relations spécifiques entre ces activités détermineraient la participation d’une cellule M/P au traitement de l’information olfactive. Jusqu’à présent, il n'existait que très peu de données sur ces relations. L’objectif de cette thèse a été de caractériser les OLPM des cellules M/P et d’étudier les relations qu’elles entretiennent avec l’activité de décharge et l’activité du réseau bulbaire. Pour répondre à cet objectif, nous avons mis au point une technique d’enregistrements simultanés de l’activité intracellulaire des cellules M/P et du potentiel de champ local du bulbe olfactif chez l’animal anesthésié et libre de respirer. Nous montrons que plusieurs types d’OLPM existent. Des relations spécifiques s’établissent entre ces OLPM et la synchronisation de l’activité de décharge à la respiration. Nous observons également l’existence de relations complexes entre les OLPM et les oscillations du réseau bulbaire. L’ensemble de ces résultats nous permet d’intégrer la dynamique lente, et plus particulièrement celle du potentiel de membrane, à un schéma général du traitement de l’information olfactive et de proposer son implication dans la formation d’assemblée de neurones. / The respiration-related slow rhythm strongly shapes the activity of the olfactory bulb. This rhythm is characterized by high amplitude oscillations in the local field potential, respiration synchronization of mitral/tufted (M/T) cell discharge and slow oscillation of M/T cell membrane potential (OLPM). Specific relationships between these activities could determine the M/T cell participation to olfactory processing. However, little is known on these relationships. The aim of my thesis has been to characterize M/T cell OLPM and to study the relationships between OLPM and both discharge and bulbar network activities. In this way, we recorded simultaneously intracellular activity of M/T cell and local field potential of olfactory bulb in anesthetized freely breathing rat. We showed that several types of OLPM can be distinguished and exhibited specific relationship with the respirations ynchronization of M/T cell discharge activity. We observed also specific and complex relationships between OLPM and local field potential oscillation. Taken together, our results allowed us to integrate slow rhythm, and more particularly OLPM, in the more general scheme of olfactory processing.

Ces travaux de thèse s’inscrivent dans le cadre du projet ANR NEMRO, visant à étudier le lien entre déficience olfactive et maladies neurodégénératives. A cet effet, une biopsie optique de l’épithélium olfactif doit être réalisée. Son accès est cependant impossible, aujourd’hui, avec les outils conventionnels. Pour résoudre ce problème, nous proposons l’utilisation d’un robot à tubes concentriques (RTC). Sa synthèse est réalisée à partir d’images médicales. Elle prend en compte les critères de stabilité, la variabilité inter-sujet, et est associée à un déploiement ALFI (A La File Indienne). Le dispositif étant porté par le sujet, il doit être léger et compact. Une séquence de déploiement spécifique simplifie alors l’unité d’actionnement, et une implémentation est réalisée par fabrication additive multimatériaux. L’évaluation préliminaire d’un déploiement ALFI et des éléments de technologie clés a permis de valider l’approche retenue dans le projet NEMRO, ainsi que sa faisabilité. / This PhD thesis is part of the ANR NEMRO project, whose goal is to study the hypothetical correlation between olfactory deficiency and neurodegenerative diseases. For this purpose, an optical biopsy of the olfactory epithelium must be performed. However, this area is not accessible today with conventional tools. To go beyond this limitation, we propose to investigate the use a concentric tube robot (CTR). Its synthesis is performed from medical images. It takes into account the stability criteria, inter-subject variability, and is associated to a FTL (Follow-The-Leader) deployment. As the device is mounted on the subject, it has to be compact and lightweight. Thus, a specific deployment sequence simplifies the actuation unit, and an implementation is proposed using multimaterial additive manufacturing. Preliminary evaluations of the FTL deployment capabilities and the key components of the device allowed to validate the approach chosen for the NEMRO project, and its feasibility.

Les modalités sensorielles ont un rôle essentiel dans la collecte des informations en provenance de l’environnement. En olfaction, l’échantillonnage actif des odeurs se fait via le flairage chez le rat (2-10 Hz). Chez l’animal qui se comporte, le flairage est un acte très dynamique, il varie en particulier en fréquence et en débit. Le flairage peut être modulé par des facteurs liés au stimulus, comme les propriétés physico-chimiques des odeurs ou leur concentration, ou par des facteurs plus « internes » comme l’attention, les émotions ou la motivation. Plusieurs auteurs ont également suggéré l’importance de la fréquence de flairage dans la performance. Dans une première partie de ma thèse, j’ai voulu caractériser l’impact d’un apprentissage olfactif sur la mise en place d’un pattern de flairage adapté à la discrimination. Pour cela, j’ai utilisé un système d’enregistrement de la respiration non invasif chez le rat (pléthysmographe) pendant que l’animal effectue une tâche de discrimination olfactive à double choix. Dans une seconde partie, j’ai cherché les corrélats neuronaux de l’acquisition de ce pattern de flairage en enregistrant simultanément l’activité respiratoire et les signaux neuronaux (potentiels de champ locaux) dans des aires olfactives, motrices et limbiques chez l’animal en comportement. J’ai cherché à caractériser les activités oscillatoires dans la bande bêta (15-30 Hz) et thêta (2-10 Hz). J’ai enfin discuté dans quelle mesure celles-ci pouvaient être reliées à l’apprentissage et/ou aux variations de l’activité respiratoire / Sensory modalities actively take part in collecting relevant information from the environment. In olfaction, active sampling amounts to sniffing in rodents (2-10 Hz). In behaving animals, sniffing is highly dynamic, notably in frequency and flow rate. Sniffing can be modulated by parameters related to the odorant stimulus, such as the physicochemical properties of the molecule or its concentration. It can also vary depending on “internal” parameters such as attention, emotions or motivation. Several studies highlighted the importance of the sniffing frequency in performance. First, I looked at the impact of olfactory learning on the acquisition of a specific sniffing pattern. For that purpose, I monitored sniffing activity in a non-invasive way, using a whole-body plethysmograph, on rats performing a two-alternative choice odor discrimination task. Second, I looked for neuronal correlates of the acquisition of such a sniffing pattern by simultaneously recording sniffing and neuronal activities (local field potentials) in olfactory, motor and limbic areas in behaving animals. I sought to characterize oscillatory activities in beta (15-30 Hz) and theta (2-10 Hz) ranges. I finally discussed to what extent they were related to learning and/or sniffing modulations

This thesis addresses key issues of scientific realism in the philosophy of biology and chemistry through investigation of an underexplored research domain: olfaction theory, or the science of smell. It also provides the first systematic overview of the development of olfactory practices and research into the molecular basis of odours across the 19th and 20th century. Historical and contemporary explanations and modelling techniques for understanding the material basis of odours are analysed with a specific focus on the entrenchment of technological process, research tradition and the definitions of materiality for understanding scientific advancement. The thesis seeks to make sense of the explanatory and problem solving strategies, different ways of reasoning and the construction of facts by drawing attention to the role and application of scientific representations in olfactory practices. Scientific representations such as models, classifications, maps, diagrams, lists etc. serve a variety of purposes that range from the stipulation of relevant properties and correlations of the research materials and the systematic formation of research questions, to the design of experiments that explore or test particular hypotheses. By examining a variety of modelling strategies in olfactory research, I elaborate on how I understand the relation between representations and the world and why this relation requires a pluralist perspective on scientific models, methods and practices. Through this work I will show how a plurality of representations does not pose a problem for realism about scientific entities and their theoretical contexts but, on the contrary, that this plurality serves as the most reliable grounding for a realistic interpretation of scientific representations of the world and the entities it contains. The thesis concludes that scientific judgement has to be understood through its disciplinary trajectory, and that scientific pluralism is a direct consequence of the historicity of scientific development.