Background: The valuation of risks and the speed with which decisions are made and acted upon are important characteristics of everyone’s personality. These characteristics exist along a continuum that ranges from weak to strong expressions of impulsivity. In certain situations it is crucial to decide and react quickly. Yet these qualities can prove disadvantageous if they are expressed excessively and persistently. Self-reports, such as the Barratt Impulsiveness Scale, inquire long-term patterns of behavior to assess the level of trait impulsivity. Experimental paradigms, on the other hand, quantify specific impulsive facets, which depend rather on the current environment and state of the individual. These paradigms include decision-making tasks that capture impulsive facets such as the attitudes towards delays, risks and losses. Research indicates that these attitudes are governed by a valuation network of cortical and subcortical brain regions along with several neurotransmitters. Within this intricate network, frontostriatal circuits innervated by dopamine were identified as an important locus of control. Although a wealth of studies have subsequently examined the influence of the dopaminergic system on impulsive choice, the regulatory mechanisms remain largely unclear. This may originate from the interrelations within the valuation network but also from the complexity of the dopaminergic system itself. Seminal investigations have shown that this complicated interplay may be partly explained by an underlying inverted U-shaped function, which describes an optimal level of dopamine, flanked by increasing impulsivity in the context of sub- and supraoptimal signaling. Research Question: This work aimed to shed more light on the inverted-U theory by characterizing the contribution of dopaminergic signaling to trait and decisional impulsivity, and by clarifying whether the manipulation of decisional impulsivity through boosting striatal dopamine via L-DOPA depends on baseline signaling. We hypothesized that individuals with optimal striatal dopaminergic signaling as measured by [18F]DOPA positron emission tomography would feature low trait impulsivity as assessed with the Barratt Impulsiveness Scale. By contrast, individuals with suboptimal signaling were hypothesized to exhibit stronger trait impulsivity corresponding to higher scores on the Barratt Impulsiveness Scale. Assuming an inverted U-shaped function, we predicted that the dopamine precursor L-DOPA would reduce impulsive decisions in the latter but overdose individuals with an already optimal signaling and thus make their choice behavior more impulsive. Materials and Methods: The present studies combined trait and choice measures of impulsivity with the investigation of the dopaminergic system by positron emission tomography and a pharmacological manipulation. In a double-blind, randomized, placebo-controlled, counter-balanced, repeated measures design, 87 healthy adults completed a computerized decision-making test battery. The battery includes four tasks, each of which captures one distinct dimension of impulsive choice: a delay discounting task quantifies delay discounting, a probability discounting for gains task quantifies risk-seeking for gains, a probability discounting for losses task quantifies risk-seeking for losses and a mixed gambles task quantifies loss aversion. In order to test for baseline-dependent L-DOPA effects on these dimensions, we controlled for trait impulsivity (a suggested proxy for central dopamine) as assessed with the Barratt Impulsiveness Scale (N = 87) and striatal dopamine as measured by [18F]DOPA positron emission tomography (in 60 of the 87 participants). Results: Our findings highlight the complex role of dopamine in impulsivity and the heterogeneity of its underlying biology. Participants who scored relatively high on the Barratt Impulsiveness Scale appeared to benefit from L-DOPA, indicated by a decrease in delay discounting, risk-seeking for gains and loss aversion. Participants with low levels of impulsive personality traits as assessed with the Barratt Impulsiveness Scale, on the other hand, exhibited opposite changes in choice preference. Bearing in mind that trait impulsivity may be a behavioral expression of central dopamine, our results suggest an inverted U-shaped function in which impulsive decision-making arises from both sub- and supraoptimal dopaminergic activity. We found further support for an inverted U-shaped function when accounting for baseline dopamine as measured by [18F]DOPA positron emission tomography. Participants who had higher values on the Barratt Impulsiveness Scale featured low, presumably suboptimal, striatal dopamine signaling. After enhancing and possibly optimizing the basal signaling with L-DOPA, they discounted delays less and tended to less risk-seeking for gains and loss aversion. By contrast, participants with low trait impulsivity as assessed with the Barratt Impulsiveness Scale exhibited higher striatal dopamine, probably corresponding to optimal baseline activity as L-DOPA shifted their choice behavior in the opposite direction, thus indicating a dopamine overdose. The intake of L-DOPA had no influence on risk-seeking for losses, even when differences in trait impulsivity and basal levels of striatal dopamine were considered. Performance on tasks of the decision-making battery produced only few, weak intercorrelations, which implies that delay discounting, risk-seeking for gains, risk-seeking for losses and loss aversion represent dissociable aspects of choice. Conclusions: Our results endorse and extend previous findings that indicated an inverted U-shaped influence of dopamine on delay discounting and decisions under risk. Utilizing a battery of largely independent choice tasks, we were able to disentangle the effect of gains and losses on risky decisions. Whereas risk-seeking for gains seemed to depend on baseline dopamine signaling, we found no evidence for dopaminergic neurotransmission affecting risk-seeking for losses. Consistent with the literature, our data shows that self-reported trait impulsivity and experimentally measured decision-making dimensions are distinct phenomena within the multidimensional construct of impulsivity. Our analyses further revealed that choice measures were differentially related to dopaminergic activity, which suggests that they represent not merely descriptive distinctions but separable psychobiological decision-making processes. Since the regulation of choice probably spreads across neurotransmitter systems, more research on these systems is warranted. After identifying the precise mechanisms within each system, comprehensive studies of their interplay may ultimately uncover how impulsive decisions arise. Considering a series of studies that related steep delay discounting and excessive risk-seeking to poor health and mental illness, the acquired knowledge may also inform translational research on impulsivity-related maladies. / Hintergrund: Die Bewertung von Risiken und die Schnelligkeit mit der Entscheidungen getroffen und umgesetzt werden, sind wichtige Persönlichkeitsmerkmale eines jeden Menschen. Diese Merkmale existieren entlang eines Kontinuums, das von schwachen bis zu starken Ausprägungen von Impulsivität reicht. In bestimmten Situationen ist es entscheidend, schnell zu entscheiden und zu reagieren. Diese Eigenschaften können sich jedoch als nachteilig erweisen, wenn sie übermäßig und beharrlich zum Ausdruck gebracht werden. Selbstauskunftsberichte wie die Barratt-Impulsivitätsskala fragen nach überdauernden Verhaltensmustern, um den Grad impulsiver Persönlichkeit zu beurteilen. Experimentelle Paradigmen hingegen quantifizieren spezifische impulsive Facetten, die eher von der aktuellen Umwelt und Verfassung des Individuums abhängen. Zu diesen Paradigmen gehören Entscheidungsaufgaben, die impulsive Facetten wie die Einstellungen zu Verzögerungen, Risiken und Verlusten erfassen. Forschungsarbeiten legen nahe, dass diese Einstellungen von einem Bewertungsnetzwerk aus kortikalen und subkortikalen Hirnregionen zusammen mit mehreren Neurotransmittern gesteuert werden. Innerhalb dieses komplizierten Netzwerks wurden durch Dopamin innervierte frontostriatale Schaltkreise als wichtige Kontrollpunkte identifiziert. Obwohl nachfolgend eine Fülle von Studien den Einfluss des dopaminergen Systems auf impulsive Entscheidungen untersucht hat, bleiben die Regulationsmechanismen weitgehend unklar. Dies mag von den Wechselbeziehungen innerhalb des Bewertungsnetzwerks, aber auch von der Komplexität des dopaminergen Systems selbst herrühren. Bahnbrechende Untersuchungen haben gezeigt, dass dieses komplizierte Zusammenspiel teilweise durch eine zugrundeliegende umgekehrte U-Funktion erklärt werden könnte, die einen optimalen Dopamin-Spiegel flankiert von zunehmender Impulsivität bei sub- und supraoptimaler Signalgebung beschreibt. Fragestellung: Diese Arbeit zielte darauf ab, die umgekehrte U-Hypothese näher zu beleuchten, indem sie den Beitrag der dopaminergen Signalgebung zu Persönlichkeits- und Entscheidungsimpulsivität charakterisiert und klärt, ob die Manipulation der Entscheidungsimpulsivität durch Erhöhung des striatalen Dopamins mittels L-DOPA vom Baseline-Signal abhängt. Wir nahmen an, dass Individuen mit optimaler striataler dopaminerger Signalgebung, gemessen mit der 18F-DOPA Positronen-Emissions-Tomographie, eine geringe Persönlichkeitsimpulsivität aufweisen würden, die mit der Barratt-Impulsivitätsskala bewertet wurde. Bei Individuen mit suboptimaler Signalgebung vermuteten wir hingegen eine impulsivere Persönlichkeit, die höheren Werten auf der Barratt-Impulsivitätsskala entspricht. Unter Annahme einer umgekehrten U-Funktion prognostizierten wir, dass der Dopamin-Vorläufer L-DOPA bei letzteren impulsive Entscheidungen reduzieren würde, aber Individuen mit bereits optimaler Signalgebung überdosieren und somit deren Entscheidungsverhalten impulsiver machen würde. Material und Methoden: Die hier präsentierten Studien kombinierten Maße von Persönlichkeits- und Entscheidungsimpulsivität mit der Untersuchung des dopaminergen Systems mittels Positronen-Emissions-Tomographie und einer pharmakologischen Manipulation. In einem doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten, balancierten Messwiederholungsdesign absolvierten 87 gesunde Erwachsene eine computerbasierte Testbatterie zum Entscheidungsverhalten. Die Batterie umfasst vier Aufgaben, von denen jede eine bestimmte Dimension impulsiver Entscheidungsfindung erfasst: „Delay Discounting“ quantifiziert die Fähigkeit zum Belohnungsaufschub, „Probability Discounting for Gains“ quantifiziert das Risikoverhalten bei Gewinnen, „Probability Discounting for Losses“ quantifiziert das Risikoverhalten bei Verlusten und „Mixed Gambles“ quantifiziert die Verlustaversion. Um auf baseline-abhängige L-DOPA-Effekte bei diesen Dimensionen zu testen, kontrollierten wir für Persönlichkeitsimpulsivität (ein vorgeschlagener Proxy für zentrales Dopamin), die mit der Barratt-Impulsivitätsskala (N = 87) bewertet wurde, und für striatales Dopamin, das mit der 18F-DOPA Positronen-Emissions-Tomographie gemessen wurde (bei 60 der 87 Probanden und Probandinnen). Ergebnisse: Unsere Ergebnisse unterstreichen Dopamins komplexe Rolle in der Impulsivität und die Heterogenität der dieser zugrundeliegenden Biologie. Probanden und Probandinnen, die auf der Barratt-Impulsivitätsskala relativ hoch punkteten, schienen von L-DOPA zu profitieren, was sich in einer Abnahme der Abwertung von verzögerten Belohnungen, der Risikobereitschaft bei Gewinnen und der Verlustaversion zeigte. Probanden und Probandinnen mit einem geringen Grad an impulsiven Persönlichkeitszügen (bewertet mit der Barratt Impulsivitätsskala) zeigten dagegen entgegengesetzte Veränderungen in der Entscheidungspräferenz. In dem Bewusstsein, dass Persönlichkeitsimpulsivität ein Verhaltensausdruck zentralen Dopamins sein mag, suggerieren unsere Ergebnisse eine umgekehrte U-Funktion, bei der impulsives Entscheidungsverhalten sowohl aus sub- als auch supraoptimaler dopaminerger Aktivität erwächst. Wir fanden weiteren Anhalt für eine umgekehrte U-Funktion nach Berücksichtigung des Baseline-Dopamins, gemessen mit der 18F-DOPA Positronen-Emissions-Tomographie. Teilnehmer und Teilnehmerinnen mit höheren Werten auf der Barratt-Impulsivitätsskala wiesen eine niedrige, vermutlich suboptimale, striatale Dopamin-Signalgebung auf. Nach Erhöhung und möglicherweise Optimierung der basalen Signalgebung mittels L-DOPA werteten diese Verzögerungen weniger ab und neigten zu weniger Risikobereitschaft bei Gewinnen und Verlustaversion. Im Gegensatz dazu wiesen Teilnehmer und Teilnehmerinnen mit geringer Persönlichkeitsimpulsivität (bestimmt mit der Barratt-Impulsivitätsskala) ein höheres striatales Dopamin auf. Dies entsprach wahrscheinlich einer optimalen Baseline-Aktivität, da L-DOPA deren Entscheidungsverhalten in die entgegengesetzte Richtung verlagerte, hinweisend auf eine Dopamin-Überdosierung. Die Einnahme von L-DOPA hatte keinen Einfluss auf das Risikoverhalten bei Verlusten, selbst wenn Unterschiede in der Persönlichkeitsimpulsivität und den Basalspiegeln von striatalem Dopamin berücksichtigt wurden. Die Performanz in den Aufgaben der Entscheidungsbatterie war nur wenig und schwach untereinander korreliert, was impliziert, dass „Delay Discounting“, „Probability Discounting for Gains“, „Probability Discounting for Losses“ und „Mixed Gambles“ separate Entscheidungsaspekte repräsentieren. Schlussfolgerungen: Unsere Ergebnisse bestätigen und erweitern bisherige Erkenntnisse, die nahelegten, dass der Belohnungsaufschub und Entscheidungen unter Risiken unter einem umgekehrt U-förmigen Einfluss Dopamins stehen. Mit einer Batterie von weitgehend unabhängigen Entscheidungsaufgaben konnten wir die Effekte von Gewinnen und Verlusten auf riskante Entscheidungen auftrennen. Während das Risikoverhalten bei Gewinnen vom Baseline-Dopamin-Signal abhängig zu sein schien, fanden wir keine Hinweise dafür, dass sich die dopaminerge Neurotransmission auf das Risikoverhalten bei Verlusten auswirkt. Übereinstimmend mit der Literatur zeigen unsere Daten, dass selbstberichtete Persönlichkeitsimpulsivität und experimentell gemessene Entscheidungsdimensionen unterschiedliche Phänomene innerhalb des mehrdimensionalen Konstrukts der Impulsivität sind. Unsere Analysen ergaben ferner, dass Entscheidungsmaße in unterschiedlicher Beziehung zu dopaminerger Aktivität standen. Dies legt nahe, dass diese nicht nur beschreibende Unterscheidungen, sondern separate psychobiologische Entscheidungsprozesse darstellen. Da die Regulierung von Entscheidungen wahrscheinlich mehrere Neurotransmittersysteme umfasst, ist die weitere Erforschung dieser Systeme gerechtfertigt. Nach Identifizierung der genauen Mechanismen innerhalb jedes Systems könnten umfassende Studien zu deren Zusammenwirken letztlich aufdecken, wie impulsive Entscheidungen entstehen. Angesichts einer Reihe von Studien, die eine geringe Fähigkeit zum Belohnungsaufschub und eine übermäßige Risikobereitschaft mit schlechter Gesundheit und psychischen Erkrankungen in Verbindung brachten, könnte das erworbene Wissen auch in die translationale Erforschung impulsivitätsassoziierter Krankheiten einfließen.

Le mouvement des organes durant l’acquisition et la réponse impulsionnelle (RI) du système dégradent les images obtenues par Tomographie par Emission de Positons (TEP). Récemment, les scanners simultanés TEP-Imagerie par Résonance Magnétique (IRM) ont été introduits, offrant une solution au problème du mouvement qui peut être estimé grâce à l’IRM pour corriger les images TEP. Néanmoins, pour profiter pleinement de ces nouvelles possibilités, il est également important de corriger les images des effets de la RI. L’objectif de ce travail est de proposer des méthodes TEP-IRM permettant d’améliorer la qualité des images TEP. Pour ce faire, nous avons développé des techniques d’acquisitions/traitement de données IRM permettant de mesurer le mouvement des organes. Nous avons modélisé la RI non-stationnaire du système grâce à des mesures de sources ponctuelles. Nous avons ensuite intégré l’information de mouvement IRM -au niveau des cartes d’émission et d’atténuation- et le modèle de la RI dans un algorithme de reconstruction TEP permettant d’obtenir des images corrigées des effets du mouvement et de la RI. Ces méthodes ont été évaluées pour des applications oncologiques et cardiaques sur des acquisitions de fantômes, d’animaux et de patients, qui ont montré une amélioration de la caractérisation des tumeurs abdominales et des lésions du myocarde. De plus, nous avons développé des méthodes permettant d’améliorer l’imagerie TEP de plaques athéromateuses fragiles dans les coronaires et les avons évaluées avec des simulations réalistes TEP-IRM. Les résultats obtenus montrent que les techniques proposées améliorent la qualité des images TEP par rapport aux méthodes conventionnelles. / The physiologic motion of organs during the data acquisition and the finite system’s Point Spread Function (PSF) both limit the image quality of Positron Emission Tomography (PET). Recently, whole-body (WB) simultaneous PET-Magnetic Resonance (MR) scanners have become available. This modality offers an elegant solution to the motion problem since MR-based motion information can be used to correct the PET images for motion. Nevertheless, to fully benefit from the new capabilities offered by PET-MR, it is essential to also compensate the images for PSF-related degradations. The goal of this thesis was to develop methods allowing to improve PET image quality using PET-MR. In that perspective, we have developed MRI acquisition/processing techniques to measure organs’ motion. We have modeled the spatially-varying PSF using point source measurements. We have then incorporated MR-based motion information (of both emission and attenuation maps) and PSF modeling into fully-3D iterative PET reconstruction, yielding images virtually free of motion artifacts while reducing PSF-related effects. These methods were evaluated for two key applications of WB PET-MR, oncology and cardiology, using phantom, animal and patient studies, demonstrating improved image quality and assessment of tumors and myocardial defects. In addition, we have developed methods allowing to improve PET imaging of small coronary atherosclerotic plaques, a promising pre-clinical application of PET-MR, which were evaluated using a realistic PET-MR simulation study. Overall, the results obtained demonstrate that the developed methodology can substantially improve PET image quality as compared to standard methods.

Les études de perfusion du myocarde en tomographie par émission de positons (TEP) sont utilisées pour diagnostiquer l’étendue de maladies coronariennes. La TEP peut aussi mesurer le débit sanguin myocardique en valeur absolue, au repos et en période d’effort. Une des limitations réside dans le fait que l’activité résiduelle de l’examen de repos ne doit pas contaminer l’examen réalisé en phase d’effort. Il est donc nécessaire de séparer les deux acquisitions de 3 à 5 périodes radioactives. Il est maintenant possible d’utiliser de nouveaux traceurs marqués au fluor 18 pour quantifier le débit sanguin myocardique avec précision. Leur période offre la possibilité d’une distribution régionale mais complique la logistique des examens, en rallongeant la durée d’attente entre les deux acquisitions. Pour s’affranchir de cette contrainte, une nouvelle méthode a récemment été proposée (Alpert et al. 2012). Cette méthode permet de mesurer le débit sanguin myocardique au repos et en phase d’effort lors d’une seule session d’imagerie. Le but de cette thèse était de démontrer la faisabilité expérimentale de cette technique et de l’améliorer pour une éventuelle application clinique. Nous avons validé la méthode dans un modèle animal (cochon) pour le traceur 18F-Flurpiridaz puis, nous avons développé un algorithme pour générer rapidement des images paramétriques et des images standard de perfusion au repos et pendant effort. Nous avons ensuite validé nos méthodes pour le traceur 13NH3 qui est utilisé en clinique dans certains pays. Enfin, nous avons proposé une méthode pour la création d’un atlas multimodal 4D dans le but de faciliter les comparaisons entre acquisitions et sujets. / Positron emission tomography (PET) cardiac perfusion studies are used in the clinic to diagnose the extent of coronary artery disease. PET can also measure absolute myocardial blood flow (MBF) at rest and during stress. One limitation is that radioactivity from the rest scan must not affect the stress scan, making it necessary to wait 3 to 5 half-lives between studies for sufficient radioactive decay to occur. With the advent of new myocardial flow tracers, it is now possible to use 18F- tracers for myocardial perfusion imaging and accurate MBF quantification. Their physical half-life does not require the need of on-site cyclotron but constitutes a logistical complication for rest/stress measurements because of the between scan waiting period needed. To address this issue an alternative protocol was previously proposed (Alpert et al. 2012). In the new method rest and stress MBF is measured during a single-scan session. The goal of this thesis was to demonstrate the feasibility of this technique in experimental measurements and to improve its practicality for future clinical application. First, we demonstrated the use of the method in a porcine model for standard bull’s eye, segmental analysis using the novel flow tracer 18F-Flurpiridaz. We then extended the method and developed a computationally efficient algorithm to provide rest/stress MBF parametric maps and to generate rest/stress standard perfusion images in a timely manner. Third, we demonstrated the applicability of our methods to the clinically used radiotracer 13NH3. Lastly, we developed a framework for the construction of a 4D multimodal probabilistic atlas to facilitate inter- and intra-subjects comparisons.

京都大学 / 0048 / 新制・課程博士 / 博士(医学) / 甲第19403号 / 医博第4054号 / 新制||医||1012(附属図書館) / 32428 / 京都大学大学院医学研究科医学専攻 / (主査)教授 前川 平, 教授 平岡 眞寛, 教授 羽賀 博典 / 学位規則第4条第1項該当 / Doctor of Medical Science / Kyoto University / DFAM

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Die Analyse von Kollisionen zwischen Partikeln und Blasen in einer turbulenten Strömung ist ein grundlegendes Problem von hoher technologischer Relevanz, z. B. für die Abtrennung wertvoller Mineralpartikel durch Schaumflotation. Dieser Relevanz steht ein Defizit an experimentellen Daten und Erkenntnissen über den Kollisionsprozess gegenüber. Ein Hauptproblem ist die geringe Anzahl der verfügbaren Messtechniken zur direkten Beobachtung der Kollisionen zwischen Partikeln und Blasen. Daher besteht das Ziel dieser Dissertation darin, neue Methoden zu entwickeln, um die Wechselwirkung zwischen Blasen und Partikeln unter definierten hydrodynamischen Bedingungen zu messen. Diese Methoden beruhen auf der Verfolgung von einzelnen Partikeln mit 4D Particle Tracking Velocimetry (PTV) und Positron Emission Particle Tracking (PEPT), um die Lagrangeschen Partikeltrajektorien in der Nähe einer Blase zu bestimmen und die kollidierenden Partikel zu klassifizieren. In zwei Versuchsaufbauten werden diese Messmethoden angewandt, um die Wechselwirkung zwischen Blasen und Partikeln in turbulenten Strömungen zu untersuchen. In einer Blasensäule wird die Turbulenz im Nachlauf einer frei aufsteigenden Blasenkette erzeugt, während in einem Wasserkanal die Turbulenz durch die Umströmung eines Gitters produziert wird. In beiden Fällen wird das vorhandene turbulente Strömungsfeld um die Blasen mittels Tomographic Particle Image Velocimetry (TPIV) charakterisiert. Zunächst wird der Einfluss des Blasennachlaufs auf die Blasen-Partikel-Kollision für beide Versuchsaufbauten mit dem 4D-PTV-Verfahren analysiert. Es wird gezeigt, dass in beiden Versuchsanordnungen die Kollision von feinen Partikeln nicht nur an der Vorderseite, sondern auch an der Hinterseite der Blase stattfindet. Diese Ergebnisse werden mit der gemessenen turbulenten kinetischen Energie und der Dissipationsrate um die Blase korreliert. Anschließend werden die experimentell ermittelte turbulente kinetische Energie und Dissipationsrate genutzt, um die Kollisionsfrequenz vorherzusagen. Dafür werden bestehende Modelle angewendet und deren Vorhersagen den experimentellen Ergebnissen gegenübergestellt. Weiterhin wird der Wasserkanal genutzt, um den Einfluss der turbulenten Flüssigkeitsströmung auf die Kollision zwischen einer stagnierenden Blase und den Modellpartikeln zu verdeutlichen. Neben der Untersuchung in einer verdünnten Feststoffsuspension wird auch die Blasen-Partikel-Wechselwirkung in einer dichten Strömung mit dem PEPT-Verfahren untersucht. Das PEPT-Verfahren hat das Potenzial, Suspensionen mit einem hohen Feststoffanteil zu messen, was mit optischen Trackingverfahren, wie 4D-PTV, nicht möglich ist. Für den Nachweis einzelner Partikel mit dem PEPT-Verfahren wurden radioaktive Tracerpartikel entwickelt, welche repräsentativ für die Modellpartikeln sind. Die Trajektorien der markierten Partikel werden verwendet, um die durchschnittliche Partikelverteilung im turbulenten Feld zu bestimmen und die Blasen-Partikel-Wechselwirkung zu beschreiben. Insgesamt bieten die entwickelten Methoden eine Möglichkeit die Kollision zwischen Partikeln und Blasen in einer turbulenten Strömung direkt zu untersuchen. Die gewonnenen experimentellen Daten ermöglichen es, bestehende Kollisionsmodelle zu überprüfen und das Verständnis über die Rolle von Turbulenzen in der Schaumflotation zu verbessern. / The analysis of collisions between particles and bubbles in a turbulent flow is a fundamental problem of high technological relevance, e.g. for the separation of valuable mineral particles by froth flotation. That relevance contrasts with an apparent lack of experimental data and insights into this collision process. A major issue is the limitation of available measurement techniques to directly observe the collisions between particles and bubbles. In this dissertation, novel methodologies are developed to measure the interaction between bubbles and particles under defined hydrodynamic conditions. These methodologies comprise particle tracking techniques such as 4D PTV and PEPT to triangulate the Lagrangian particle trajectories in the vicinity of a bubble and classify those which are colliding. In two experimental setups, these techniques are applied to investigate the bubble-particle interaction in turbulent flows. In a bubble column, turbulence is generated in the wake of a freely rising bubble chain, whereas in a water channel, a fluid passing through grid produces a turbulent flow upstream of a stagnant bubble. Accordingly, the turbulent flow field around these bubbles is characterized by TPIV. Firstly, the influence of the bubble wake on the bubble-particle collision is analyzed for both experimental setups with 4D PTV. It is shown that the collision of fluorescent fine particles take place not only at the leading edge but also at the trailing edge of the bubble, independently of the experimental setup. These findings are correlated with the measured TKE and dissipation rates around the bubble and in the bubble wake. Subsequently, the experimental TKE and dissipation rates are applied to existing models for collision frequency, and their predictions are discussed. Secondly, the impact of the turbulent liquid flow on the collision between a stagnant bubble and model particles is studied for a range of turbulent length scales. Besides the investigation in a dilute solid suspension, the bubble-particle interaction is also examined in a dense flow with PEPT. PEPT has the potential to measure suspensions with a high solid fraction, which could not be achieved with optical particle tracking methods. For the detection of individual particles with PEPT, radioactive tracer particles were designed to represent the bulk particles. The trajectories of the labeled particles are used to determine the average particle distribution in the turbulent field and describe the bubble-particle interactions. Overall, the developed methodologies in this dissertation provide a framework to investigate directly the collision between particles and bubble in a turbulent flow. The gained experimental validation data allows to verify existing collision models and to advance our understanding of the role of turbulence in froth flotation.

Phosphodiesterase 2A (PDE2A) is highly expressed in distinct areas of the brain, which are known to be related to neuropsychiatric diseases. The development of suitable PDE2A tracers for Positron Emission Tomography (PET) would permit the in vivo imaging of the PDE2A and evaluation of disease-mediated alterations of its expression. A series of novel fluorinated PDE2A inhibitors on the basis of a Benzoimidazotriazine (BIT) scaffold was prepared leading to a prospective inhibitor for further development of a PDE2A PET imaging agent. BIT derivatives (BIT1–9) were obtained by a seven-step synthesis route, and their inhibitory potency towards PDE2A and selectivity over other PDEs were evaluated. BIT1 demonstrated much higher inhibition than other BIT derivatives (82.9% inhibition of PDE2A at 10 nM). BIT1 displayed an IC50 for PDE2A of 3.33 nM with 16-fold selectivity over PDE10A. This finding revealed that a derivative bearing both a 2-fluoro-pyridin-4-yl and 2-chloro-5-methoxy-phenyl unit at the 8- and 1-position, respectively, appeared to be the most potent inhibitor. In vitro studies of BIT1 using mouse liver microsomes (MLM) disclosed BIT1 as a suitable ligand for 18F-labeling. Nevertheless, future in vivo metabolism studies are required.

Background: Boron Neutron Capture Therapy (BNCT) is a binary approach to cancer therapy that requires accumulation of boron atoms preferentially in tumour cells. This can be achieved by using nanoparticles as boron carriers and taking advantage of the enhanced permeability and retention (EPR) effect. Here, we present the preparation and characterization of size and shape-tuned gold NPs (AuNPs) stabilised with polyethylene glycol (PEG) and functionalized with the boron-rich anion cobalt bis(dicarbollide), commonly known as COSAN. The resulting NPs were radiolabelled with 124I both at the core and the shell, and were evaluated in vivo in a mouse model of human fibrosarcoma (HT1080 cells) using positron emission tomography (PET). Methods: The thiolated COSAN derivatives for subsequent attachment to the gold surface were synthesized by reaction of COSAN with tetrahydropyran (THP) followed by ring opening using potassium thioacetate (KSAc). Iodination on one of the boron atoms of the cluster was also carried out to enable subsequent radiolabelling of the boron cage. AuNPs grafted with mPEG-SH (5 Kda) and thiolated COSAN were prepared by ligand displacement. Radiolabelling was carried out both at the shell (isotopic exchange) and at the core (anionic absorption) of the NPs using 124I to enable PET imaging. Results: Stable gold nanoparticles simultaneously functionalised with PEG and COSAN (PEG-AuNPs@[4]) with hydrodynamic diameter of 37.8 0.5 nm, core diameter of 19.2 1.4 nm and -potential of 18.0 0.7 mV were obtained. The presence of the COSAN on the surface of the NPs was confirmed by Raman Spectroscopy and UV-Vis spectrophotometry. PEG-AuNPs@[4] could be efficiently labelled with 124I both at the core and the shell. Biodistribution studies in a xenograft mouse model of human fibrosarcoma showed major accumulation in liver, lungs and spleen, and poor accumulation in the tumour. The dual labelling approach confirmed the in vivo stability of the PEG-AuNPs@[4]. Conclusions: PEG stabilized, COSAN-functionalised AuNPs could be synthesized, radiolabelled and evaluated in vivo using PET. The low tumour accumulation in the animal model assayed points to the need of tuning the size and geometry of the gold core for future studies.

<p>In this work, we consider the addition of a single neutral massive vector boson to the Standard Model (SM). This boson, which we refer to as N⁰, induces dipolar transitions between electrons and muons. We obtain bounds on the strength of its coupling and its mass: from the scattering process e+e- to mu+mu-; from its contribution to muonium-antimuonium oscillations; and from its possible contribution to the rare muon decay mu- to e+e-e-. In particular, we examine the two cases where the mediator is both heavy and light compared with the scattering energies for, and place constraints on the relevant parameters based on their contributions to the cross section and the forward-backward asymmetry. For muonium-antimuonium oscillations, we consider only the case where the mediator is heavy compared to all other scales, reducing its effect to an effective contact interaction. Finally, we consider an SU(2) invariant theory from which the N⁰ interaction emerges, and find that flavour diagonal interactions also emerge, giving a tree-level path for the decay mu- to e+e-e-. We find that the heavy N⁰ is not strongly constrained by this contribution, while the light N⁰ is very strongly constrained by it. Very generally, we find that the heavy N⁰ is much less constrained than other lepton flavour violating processes, while the constraints on the light N0 vary in strength between processes.</p> / Master of Science (MSc)

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