Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

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Le traitement de l’épilepsie chez le jeune enfant représente un enjeu majeur pour le développement de ce dernier. Chez la grande majorité des enfants atteints de spasmes infantiles et chez plusieurs atteints de crises partielles complexes réfractaires, le vigabatrin (VGB) représente un traitement incontournable. Cette médication, ayant démontré un haut taux d’efficacité chez cette population, semble toutefois mener à une atteinte du champ visuel périphérique souvent asymptomatique. L’évaluation clinique des champs visuels avec la périmétrie chez les patients de moins de neuf ans d’âge développemental est toutefois très difficile, voire impossible. Les études électrophysiologiques classiques menées auprès de la population épileptique pédiatrique suggèrent l’atteinte des structures liées aux cônes de la rétine. Les protocoles standards ne sont toutefois pas spécifiques aux champs visuels et les déficits soulignés ne concordent pas avec l’atteinte périphérique observée. Cette thèse vise donc à élaborer une tâche adaptée à l’évaluation des champs visuels chez les enfants en utilisant un protocole objectif, rapide et spécifique aux champs visuels à partir des potentiels évoqués visuels (PEVs) et à évaluer, à l’aide de cette méthode, les effets neurotoxiques à long terme du VGB chez des enfants épileptiques exposés en bas âge. La validation de la méthode est présentée dans le premier article. La stimulation est constituée de deux cercles concentriques faits de damiers à renversement de phase alternant à différentes fréquences temporelles. La passation de la tâche chez l’adulte permet de constater qu’une seule électrode corticale (Oz) est nécessaire à l’enregistrement simultané des réponses du champ visuel central et périphérique et qu’il est possible de recueillir les réponses électrophysiologiques très rapidement grâces l’utilisation de l’état-stationnaire (steady-state). La comparaison des données d’enfants et d’adultes normaux permet de constater que les réponses recueillies au sein des deux régions visuelles ne dépendent ni de l’âge ni du sexe. Les réponses centrales sont aussi corrélées à l’acuité visuelle. De plus, la validité de cette méthode est corroborée auprès d’adolescents ayant reçu un diagnostic clinique d’un déficit visuel central ou périphérique. En somme, la méthode validée permet d’évaluer adéquatement les champs visuels corticaux central et périphérique simultanément et rapidement, tant chez les adultes que chez les enfants. Le second article de cette thèse porte sur l’évaluation des champs visuels, grâce à la méthode préalablement validée, d’enfants épileptiques exposés au VGB en jeune âge en comparaison avec des enfants épileptiques exposés à d’autres antiépileptiques et à des enfants neurologiquement sains. La méthode a été bonifiée grâce à la variation du contraste et à l’enregistrement simultané de la réponse rétinienne. On trouve que la réponse corticale centrale est diminuée à haut et à moyen contrastes chez les enfants exposés au VGB et à haut contraste chez les enfants exposés à d’autres antiépileptiques. Le gain de contraste est altéré au sein des deux groupes d’enfants épileptiques. Par contre, l’absence de différences entre les deux groupes neurologiquement atteints ne permet pas de faire la distinction entre l’effet de la médication et celui de la maladie. De plus, la réponse rétinienne périphérique est atteinte chez les enfants épileptiques exposés au Sabril® en comparaison avec les enfants neurologiquement sains. La réponse rétinienne périphérique semble liée à la durée d’exposition à la médication. Ces résultats corroborent ceux rapportés dans la littérature. En somme, les résultats de cette thèse offrent une méthode complémentaire, rapide, fiable, objective à celles connues pour l’évaluation des champs visuels chez les enfants. Ils apportent aussi un éclairage nouveau sur les impacts à long terme possibles chez les enfants exposés au VGB dans la petite enfance. / Epilepsy control is a major issue for the normal development in children. For the vast majority of children with infantile spasms and for some with refractory complex partial seizures, vigabatrin (VGB) represents the main treatment. VGB, which have shown high efficiency rate in this population, may, however, induce a peripheral visual field deficit, often asymptomatic. Clinical visual field assessment with perimetry is practically impossible in patients less than nine years of developmental age. Electrophysiological studies in epileptic children suggest an impact on the retinal structures related to the cones. However, standard protocols are not field-specific and the deficits reported in the literature are not coherent with the peripheral deficit observed. Thus, this thesis aims to develop a fast and efficient electrophysiological protocol to examine the visual field’s integrity, which would be useful in pediatric testing and to assess the visual field long-term effects of the VGB in school-aged epileptic children exposed early in life. The first article concerns the method’s validation. The stimulation is made of two high-contrast radial checks reversing at two different temporal frequencies. Adult testing reveals that only one electrode (Oz) is needed to record simultaneously both central and peripheral visual fields and that steady-state use allows fast gathering of both electrophysiological responses. No effect of age or sex was found in the comparison of adult and child’ responses. Moreover, the visual acuity, as calculated by the binocular visual acuity index, was related to the central signal when comparing healthy participants with central visual impaired adolescents. Our method presents several advantages in evaluating visual fields integrity, as it is fast, reliable and efficient, and applicable in children. The aim of the second article of the thesis is the assessment of the long term visual effect on the visual field in children exposed to VGB in infancy in comparison to epileptic children exposed to other antiepileptics and with healthy children using the previously validated electrophysiology method with the addition of contrast variation and simultaneous recording of electroretinograms. Results reveal a cortical central deficit at high and mid-range contrast in VGB exposed-children and at high contrast in other antiepileptic exposed group. The contrast gain is also affected in both epileptic groups. The absence of difference between both epileptic groups does not allow distinguishing the impact of medication and/or seizure disorder. The peripheral retinal response is also altered in the VGB-exposed group in comparison to the healthy group. The peripheral retinal response is related to the exposition duration. This result concurs with previous studies in the literature. Finally, the results of the thesis offer an objective, fast, efficient and alternative method to assess visual fields in children. They also bring a new point of view on the likely long term impacts of the VGB in children exposed in infancy.

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La consommation de poisson et de mammifères marins représente une source importante d’acides gras oméga-3 connus pour leurs effets bénéfiques sur le développement des fonctions cérébrales et notamment, sur le développement du système visuel. Afin de tester l’hypothèse selon laquelle l’exposition prénatale aux acides gras oméga-3 a des effets bénéfiques à long terme, nous avons examiné les fonctions visuelles chez des enfants Inuits d’âge scolaire exposés à de grandes quantités d’oméga-3 durant la période de gestation. Des enfants Inuits (n = 136; moyenne d’âge = 11.3 ans) du nord du Québec (Nunavik) ont participé à cette étude. Un protocole de potentiels évoqués visuels (PEVs) utilisant des stimuli en couleur et en mouvement a été employé afin d’appréhender les réponses parvo- et magnocellulaires respectivement. Les concentrations d’acide docosahexaénoïque (ADH) ont été mesurées à la naissance à partir du sang de cordon ombilical et au moment du testing, reflétant ainsi les expositions pré- et post-natales. Les relations entre les niveaux sanguins d’ADH et les PEVs ont été examinées à l’aide d’analyses de régression multiples, en tenant compte des contaminants environnementaux et d’autres variables potentiellement confondantes. Aucune association significative n’a été trouvée en ce qui concerne les stimuli de mouvement. Cependant, après ajustement pour les covariables, les concentrations d’ADH à la naissance étaient associées à une latence plus courte des composantes N1 et P1 des PEVs couleur. Notre étude démontre, pour la première fois, des effets bénéfiques de l’exposition prénatale à l’ADH sur le système parvocellulaire à l’âge scolaire. / Fish and sea mammals consumption is an important source of omega-3 fatty acids, known for their beneficial effects on human brain development. Several lines of evidence indicate that omega-3 fatty acids are beneficial especially for the development of the visual system. However, the long-term effect of prenatal exposure to omega-3 fatty acids on human visual development is unknown. This question was addressed using visual evoked potentials (PEVs) to study a cohort of school-age Inuit children (n = 136; mean age = 11.3 years old) from Arctic Quebec (Nunavik) who received high levels of omega-3 intake during gestation. PEV protocols using color and motion-onset stimuli were used to assess the parvocellular and magnocellular responses, respectively. Concentrations of the omega-3 fatty acid DHA were measured at birth in the umbilical cord and at the time of testing, reflecting pre- and post-natal exposure, respectively. Relations between omega-3 and VEPs were assessed by multivariate regression analyses, taking into account environmental contaminants and other potential confounding variables. No significant associations were found with motion-onset VEPs. However, after adjustment for covariables, cord blood concentrations of DHA were associated with a shorter latency of the N1 and P1 components of the color VEPs. Our study suggests beneficial effects of DHA on the visual parvocellular system at school age. This is the first study supporting the longlasting beneficial effects of prenatal exposure to DHA.

Les personnes ayant un trouble du spectre autistique (TSA) manifestent des particularités perceptives. En vision, des travaux influents chez les adultes ont mené à l’élaboration d’un modèle explicatif du fonctionnement perceptif autistique qui suggère que l’efficacité du traitement visuel varie en fonction de la complexité des réseaux neuronaux impliqués (Hypothèse spécifique à la complexité). Ainsi, lorsque plusieurs aires corticales sont recrutées pour traiter un stimulus complexe (e.g., modulations de texture; attributs de deuxième ordre), les adultes autistes démontrent une sensibilité diminuée. À l’inverse, lorsque le traitement repose principalement sur le cortex visuel primaire V1 (e.g., modulations locales de luminance; attributs de premier ordre), leur sensibilité est augmentée (matériel statique) ou intacte (matériel dynamique). Cette dissociation de performance est spécifique aux TSA et peut s’expliquer, entre autre, par une connectivité atypique au sein de leur cortex visuel. Les mécanismes neuronaux précis demeurent néanmoins méconnus. De plus, on ignore si cette signature perceptuelle est présente à l’enfance, information cruciale pour les théories perceptives de l’autisme. Le premier volet de cette thèse cherche à vérifier, à l’aide de la psychophysique et l’électrophysiologie, si la double dissociation de performance entre les attributs statiques de premier et deuxième ordre se retrouve également chez les enfants autistes d’âge scolaire. Le second volet vise à évaluer chez les enfants autistes l’intégrité des connexions visuelles descendantes impliquées dans le traitement des textures. À cet effet, une composante électrophysiologique reflétant principalement des processus de rétroaction corticale a été obtenue lors d’une tâche de ségrégation des textures. Les résultats comportementaux obtenus à l’étude 1 révèlent des seuils sensoriels similaires entre les enfants typiques et autistes à l’égard des stimuli définis par des variations de luminance et de texture. Quant aux données électrophysiologiques, il n’y a pas de différence de groupe en ce qui concerne le traitement cérébral associé aux stimuli définis par des variations de luminance. Cependant, contrairement aux enfants typiques, les enfants autistes ne démontrent pas une augmentation systématique d’activité cérébrale en réponse aux stimuli définis par des variations de texture pendant les fenêtres temporelles préférentiellement associées au traitement de deuxième ordre. Ces différences d’activation émergent après 200 ms et engagent les aires visuelles extrastriées des régions occipito-temporales et pariétales. Concernant la connectivité cérébrale, l’étude 2 indique que les connexions visuelles descendantes sont fortement asymétriques chez les enfants autistes, en défaveur de la région occipito-temporale droite. Ceci diffère des enfants typiques pour qui le signal électrophysiologique reflétant l’intégration visuo-corticale est similaire entre l’hémisphère gauche et droit du cerveau. En somme, en accord avec l’hypothèse spécifique à la complexité, la représentation corticale du traitement de deuxième ordre (texture) est atypiquement diminuée chez les enfants autistes, et un des mécanismes cérébraux impliqués est une altération des processus de rétroaction visuelle entre les aires visuelles de haut et bas niveau. En revanche, contrairement aux résultats obtenus chez les adultes, il n’y a aucun indice qui laisse suggérer la présence de mécanismes supérieurs pour le traitement de premier ordre (luminance) chez les enfants autistes. / Atypical perceptual information processing is commonly described in Autism Spectrum Disorders (ASD). In the visual modality, influential work with autistic adults suggests altered connectivity within specialized local networks defining the response properties of stimulus-driven mechanisms. This has led to the development of a hypothesis that stipulates that the efficiency of autistic visual perception is contingent on the complexity of the neural network involved (Complexity-specific hypothesis). When several cortical areas must communicate with each other (as in texture-defined perception, also called second-order), reduced sensitivity to visual input is observed in autistic individuals. In contrast, when visual processing predominately relies on the primary visual cortex V1 (as in luminance-defined perception, also called first-order), their sensitivity is either enhanced (stationary stimuli) or intact (moving stimuli). This dissociation in performance is unique to ASD and suggests atypical connectivity within their visual cortex. The precise type of neural alteration remains unknown, however. In addition, studies focusing on younger individuals are needed to define the developmental trajectories of perceptual abilities in autism. This issue is crucial for perceptual theories of ASD. The first experiment aims to investigate whether the dissociation regarding first- and second-order spatial vision is also present in school-aged children with autism. We combined the use of behavioural (psychophysics) and neuroimaging (visual evoked potentials: VEPs) methods. The second experiment was designed to assess the integrity of one type of neural connections that are known to be involved in texture processing: feedback processes from extrastriate areas towards lower hierarchical levels (V1). As such, we used a visual texture segregation task and isolated a texture-segregation specific VEP component that mainly reflects feedback modulation in the visual cortex. Behavioural measures from the first experiment do not reveal differences in visual thresholds between typically developing and autistic children for both luminance- and texture-defined stimuli. With respect to electrophysiology, there is no group difference in brain activity associated with luminance-defined stimuli. However, unlike typical children, autistic children do not reliably show reliable enhancements of brain activity in response to texture-defined stimuli during time-windows more closely associated with second-order processing. These differences emerge after 200 msec post-stimulation and mainly involve extrastriate areas located over occipito-temporal and parietal scalp areas. Regarding the second experiment, the texture-segregation specific VEP component is found to be greatly diminished over the right as compared to the left occipito-lateral cortex in autism, while it shows no hemispheric asymmetry in typically developing children. In summary, in line with the complexity-specific hypothesis, cortical representation of second-order attributes (texture) is atypically reduced in autistic children. This thesis further reveals that altered feedback from extrastriate visual areas to lower areas (V1) is one of the neuronal mechanisms involved in atypical texture processing. In contrast, contrary to the results obtained in adults with autism, first-order vision (luminance) is not found to be superior in autistic children.

L’influence des contaminants environnementaux (CE) a été largement étudié en contexte d’exposition aigüe et d’intoxication. Qu’en est-il d’une exposition chronique à plus faibles doses sur le développement cognitif et sensoriel des enfants? Les études longitudinales de la présente thèse ont été réalisées au Nunavik. Bien que géographiquement éloignée des centres industriels, la communauté inuite est exposée aux CE via leur transport par les courants atmosphériques et océaniques ainsi que par leur bioaccumulation dans le poisson et les mammifères marins. Puisque l’alimentation autochtone traditionnelle, notamment la chair de béluga, est encore fréquemment consommée par la communauté, une proportion substantielle d’enfants inuits est exposée in utero aux CE. Ceux-ci sont également continuellement exposés à ces agents neurotoxiques durant leur développement postnatal. Or, la variation considérable dans l’adoption de l’alimentation traditionnelle au sein de la communauté représente une opportunité pour étudier la relation entre les niveaux d’exposition aux CE et le développement cognitif et sensoriel des enfants. Bien que certains déficits aient déjà été mis en lien avec l’exposition chronique aux CE dans la littérature, la présente thèse s’intéressa à cette relation plus spécifiquement chez les enfants inuits vivant dans le Grand Nord et plus exposés aux CE en raison de leur alimentation. Par ailleurs, les protocoles qui ont été développés pour cette thèse permettront d’évaluer des aspects qui ont été peu étudiés en lien avec les CE, soit l’attention visuospatiale et le traitement visuel cérébral précoce. Dans le premier volet de cette thèse, la relation entre trois CE et l’attention visuospatiale a été étudiée à l’aide d’une version adaptée de la tâche de Posner (M.I. Posner et al., 1980). Cette tâche psychophysique a été administrée à des enfants inuits (âge moyen = 11.2 ans) dont les niveaux d’exposition au mercure (Hg), au plomb (Pb) et aux biphényles polychlorés (BPCs) ont été documentés durant les périodes pré et postnatale. Les expositions in utero au Pb et aux BPCs ont été significativement associées à de l’impulsivité et de l’inattention, respectivement, alors que l’exposition postnatale au Pb a été associée à des temps de réaction plus longs. Bien qu’aucune relation spécifique avec l’attention visuospatiale n’ait été trouvée, les résultats de cette étude suggèrent que l’exposition aux CE est associée à une diminution des capacités attentionnelles générales chez les enfants résidant au Nunavik. Dans le second volet, le traitement cérébral précoce de l’information visuelle a été examiné à l’aide de potentiels évoqués visuels auprès d’enfants de la même communauté (âge moyen = 10.9 ans). La concentration de Hg dans le sang de cordon ombilical mesurée à la naissance a été associée à une réduction de l’amplitude et à une augmentation de la latence de la composante N75. L’exposition prénatale au Pb a quant à elle été associée à un délai dans la latence de la composante N150. Les résultats obtenus suggèrent ainsi que l’exposition aux métaux lourds, en particulier durant la période gestationnelle, serait associée à des altérations dans le développement visuel. Les résultats présentés dans cette thèse soutiennent l’hypothèse selon laquelle le cerveau en développement est vulnérable lors d’une exposition chronique aux CE, et cela même à des niveaux de concentration inférieurs aux limites recommandées par les organismes de santé publique. Les résultats permettent également d’apporter un éclairage nouveau sur les déficits cognitifs et sensoriels associés aux CE. / The deleterious impact of environmental contaminants (EC) has been extensively studied in acute exposure and poisoning events. What about the chronic exposure to lower doses on cognitive and sensory development of children? The longitudinal studies of this thesis were conducted in Nunavik. Although geographically distant from industrial centers, the Inuit community is exposed to EC via their transport by atmospheric and oceanic currents and their bioaccumulation in fish and sea mammals. Since traditional native foods, especially beluga meat, are still frequently consumed by this community, a substantial proportion of Inuit infants are exposed in utero to EC. Inuit children are also continuously exposed to these neurotoxic agents during postnatal development. The considerable variation in consumption of traditional food within this community provides an opportunity to investigate the relation between degree of exposure to EC and the effects on cognitive and sensory development of children. Although some deficits have already been related with chronic exposure to environmental contaminants in the literature, this thesis is interested more specifically at these relations in Inuit children living up North. Furthermore, the protocols that were developed for this thesis will evaluate new aspects related to EC, which are the visuospatial attention and the early brain visual processing. The first part of this thesis was designed to assess the effect of three EC on visuospatial attention with a modified Posner paradigm (M.I. Posner, et al., 1980). This psychophysical task was administered to Inuit children (mean age = 11.2 years) for whom the levels of exposure to mercury (Hg), lead (Pb) and polychlorinated biphenyls (PCBs) were documented for pre and postnatal periods. In utero exposures to Pb and PCBs were significantly associated with greater impulsivity and inattention, respectively, while current exposure to Pb was significantly associated with longer reaction times. Although no specific effect has been found on visuospatial attention, the results of this study suggest that exposure to EC is associated with decreased in general attentional abilities in children living in Nunavik. In the second part, early brain processing of visual information was assessed using visual evoked potentials with children from the same community (mean age = 10.9 years). Cord blood Hg level measured at birth was associated with a reduction of the amplitude and an increase of the latency of the N75 component. Prenatal exposure to Pb was associated with a delay of the N150 latency. These results suggest that heavy metal exposure, in particular during the gestational period, is associated with alterations in visual development. The results presented in this thesis support the hypothesis that the developing brain is vulnerable during a chronic exposure to EC, even at concentration levels below the limits recommended by public health agencies. The results also shed new light on cognitive and sensory deficits associated with EC.

L’examen PEV (Potentiel Évoqué Visuel) avec stimulation par balayage de fréquence spatiale est reconnu pour l’estimation de l’acuité visuelle (AV) chez le jeune enfant en raison de son objectivité et de sa faible durée d’examen. Néanmoins, plusieurs études ont souligné la variabilité des réponses et pour certains cas, des atténuations à certaines fréquences spatiales. Dans cette thèse, nous démontrons la relation entre la phase du signal et ces atténuations lorsque la transformée de Fourier à court terme (TFCT) est utilisée. Nous présentons une nouvelle méthode de traitement dusignal qui prend en compte les variations de phase, basée sur la transformée en ondelettes discrète stationnaire (TODS) pour le débruiter le signal et sur le filtre de Kalman étendu (FKE) pour l’estimer la réponse du système visuel. La nouvelle méthode est testée sur deux ensembles d’examens. Le premier provient du CHRU de Lille et le second de notre laboratoire. La TODS améliore le rapport signal sur bruit de 10.9 dB en moyenne (IC95 [6.3,15.6]) et réduit les artéfacts dus aux clignements et aux mouvements. Le FKE permet une estimation de la réponse du système visuel plus précise. Grâce à la prise en compte de la phase du signal, la forme de la réponse présente moins de variations. La dispersion entre les balayages est divisée par 1.4 en comparaison à la méthode actuelle. La corrélation entre l’AV ETDRS et l’estimation de l’acuité visuelle de la nouvelle méthode est meilleure (indice de Spearman=0.64, valeur-p=6 10-4, écart-type=0.34 logMAR) que celle de la méthode actuelle (indice de Spearman=0.57, valeur-p=1.1 10-3, écart type=0.45 logMAR). / Sweep VEP (visual evoked potentials) is known to be a valuable exam to estimate visual acuity (VA) in infants because of its objectivity and its rapidity. Nevertheless, several studies have pointed out the variability of the responses and sometimes attenuations at some spatial frequencies called “notches”. In this thesis, we demonstrate a relationship between the phase of the signal and these attenuations when the short-time discrete Fourier transform (STDFT) is used. We introduce a new method of signal processing which takes in account the phase shifting, based on stationary discrete wavelet transform (SDWT) for the denoising and on extended Kalman filtering (EKF) for the estimation of the visual system response. The new method is tested on two sets of exams. The first one comes from the CHRU of Lille and the second one from our laboratory. The SDWT improves the signal to noise ratio on average by 10.9 dB (CI95 [6.3,15.6]) and reduces artefacts caused by blinking or eyes movements. Thanks to the EKF, the estimation of the response of the visual system is more precise. By taking into account the phase of the signal, the shape of the reponse presentsless variations. The dispersion among the sweeps is divided by 1.4 compared to the DSTFT. The correlation between ETDRS VA and the VA estimation of the new method (Spearman’s correlation= 0.64, p-value=6 10-4, root mean squared error (RMSE)=0.34 logMAR) is better than that of the current method (Spearman’s correlation=0.58, p-value=1.1 10-3, RMSE=0.45 logMAR).

Cette thèse porte sur le traitement rapide des scènes naturelles par les hommes et les singes. Elle est<br />composée de trois chapitres, chacun abordant un aspect particulier de la construction des<br />représentations visuelles précoces utilisées pour catégoriser rapidement les objets.<br />Nous montrons dans le premier chapitre que les informations magnocellulaires sont probablement très<br />impliquées dans la construction des représentations visuelles précoces. Ces représentations<br />rudimentaires de la scène visuelle pourraient servir à guider les traitements effectués sur les<br />informations parvocellulaires accessibles plus tardivement.<br />Dans le deuxième chapitre, nous nous intéressons à la chronométrie des traitements visuels, en<br />analysant les résultats de tâches conçues pour diminuer le temps de réaction des sujets ainsi que la<br />latence de l'activité différentielle cérébrale. Nous étudions également la dynamique fine de ces<br />traitements grâce à un protocole de masquage dans lequel l'information n'est accessible à l'écran que<br />pendant une période de temps très courte et nous montrons ainsi toute l'importance des 20-40<br />premières millisecondes de traitement.<br />Le troisième chapitre traite de la nature des représentations visuelles précoces et des tâches qu'elles<br />permettent de réaliser. Des expériences dans lesquelles les sujets doivent catégoriser des animaux à<br />différents niveaux montrent que le premier niveau auquel le système visuel accède n'est pas le niveau<br />de base mais le niveau superordonné. Ces résultats vont à l'encontre de l'architecture classiquement<br />admise sur la base de travaux utilisant des processus lexicaux et met en évidence l'importance de<br />facteurs comme l'expertise et la diagnosticité des indices visuels pour expliquer la vitesse d'accès aux<br />différents niveaux de catégorie.<br />Ces différents résultats permettent de caractériser les représentations précoces que le système visuel<br />utilise pour extraire le sens des informations qui lui parviennent et faire émerger la représentation<br />interne du monde telle que nous la percevons.