Des données épidémiologiques indiquent qu’une dénutrition maternelle prénatale (DMP) induit un retard de croissance intra-utérin (RCIU) et prédispose la descendance au développement d’un syndrome métabolique (SM). Afin de comprendre les mécanismes impliqués dans la mise en place du SM, nous avons développé un modèle de restriction alimentaire de 70 % chez le rat pendant toute la gestation : le modèle FR30. Nos travaux montrent que la DMP augmente la sensibilité de la descendance mâle au développement de certains traits du SM tels qu’une hypertension modérée, une hyperleptinémie sans phénotype d’obésité, une hypercorticostéronémie, une perturbation de la régulation de la glycémie, une hyperphagie et de subtiles altérations des projections neuronales à POMC. Notre objectif a été ensuite d’identifier les mécanismes programmés par la DMP chez la descendance mâle FR30 adulte au niveau de l’axe hypothalamo-adipocytaire (HA). Basé sur la théorie de la programmation fœtale, nous avons tenté d’exacerber les perturbations métaboliques observées et/ou silencieuses par un régime hyperlipidique (HF) dès le sevrage. Bien que la DMP n’exacerbe pas les traits de SM induits par le régime HF, les rats FR30HF ont une prise de poids plus importante, une masse de dépôts adipeux augmentée, un taux de leptine plus important et une absence d’augmentation des glucocorticoïdes circulants suite au jeûne. Nous avons montré que le tissu adipeux présente de fortes variations d’expression génique différentes en fonction des dépôts adipeux, contrairement à l’hypothalamus. Nos travaux suggèrent donc que l’axe HA constitue l’une des cibles privilégiées de la programmation fœtale suite à une DMP. / Epidemiological studies have shown that maternal undernutrition during pregnancy (MU) leads to intrauterine growth retardation and may predispose individuals to the development of metabolic syndrome. In order to better understand the underlying mechanisms, we have developed a model of prenatal maternal 70% food-restricted diet throughout gestation in pregnant female rats called FR30. Our results show that MU increases the vulnerability to some metabolic syndrome features in adult male rat offspring such as mild hypertension, hyperleptinemia without obesity, hypercorticosteronemia, impaired glucose intolerance and hyperphagia and subtle alterations of POMC hypothalamic neurons projections. Our goal was then to identify tissue mechanisms programmed by MU in FR30 adult male offspring hypothalamic-adipose axis (HA). Based on the developmental origins of the metabolic syndrome, we attempted to heighten visible and/or silent metabolic alterations observed under standard diet by feeding FR30 rats a high fat (HF) diet since the weaning. Although MU does not worsen the metabolic syndrome features induced by postnatal HF feeding, FR30 adult rats gain more weight, exhibit greater body fat content, a rise of serum leptin levels and a blunted increase of corticosterone levels. FR30 MU does not significantly affect the hypothalamic mRNA levels whereas it leads to marked gene expression variation in WAT in depot-specific and diet-specific manners. Our results suggest that the HA tissue axis is one of the key targets of MU fetal programming in adult male rat offspring.

Le concept de DOHaD (Developmental Origins of Health and Disease) qui découle de la théorie de Barker, replace l’origine des maladies métaboliques de l’adulte au moment du développement fœtal et/ou périnatal. De nombreuses données épidémiologiques indiquent qu’une dysnutrition maternelle (dénutrition, surnutrition) a des répercussions sur la croissance fœtale qui se traduisent par une anomalie du poids à la naissance (retard de croissance intra utérin : RCIU / gros poids de naissance : Macrosomie) et prédisposent l’individu au développement des maladies métaboliques. Afin de mieux comprendre les mécanismes susceptibles de transmettre de génération en génération cette vulnérabilité métabolique, nous avons développé un modèle transgénérationnel chez le rat associant la programmation fœtale chez la F0 par dénutrition maternelle (modèle FR30) et une dysnutrition chez la F1 avec un régime alimentaire hyperlipidique.Nos résultats montrent qu’une restriction alimentaire de 70% durant toute la grossesse (modèle FR30) contribue à une sensibilité accrue chez la descendance F1 femelle au développement de traits de syndrome métabolique. Les femelles F1 issues de mères dénutries présentent à l’âge adulte une intolérance au glucose et une hyperleptinémie. Les femelles de la F1 soumises à un régime hyperlipidique « high fat » (HF) ne présentent pas d’obésité que ce soit celles issues de mères contrôle que de mères dénutries. La faible appétence du régime, et la carence en hydrates de carbone qui l’accompagnent ne permettent pas le développement de l’obésité. En revanche, ce régime accentue les perturbations métaboliques chez des animaux sensibilisés par la programmation.Lorsque les femelles F1 sont mises en reproduction, on observe qu’en réponse à la programmation fœtale (FR) et/ou au régime alimentaire (Standard ou HF) la trajectoire de croissance dans la descendance F2 conduit à des phénotypes différents à la naissance. Les nouveau-nés de mères F1 issues de mères C ou FR et ayant suivi un régime HF en prégestation et en gestation (C HF-HF et FR HF-HF) ont un RCIU. A l’inverse, les nouveau-nés issus de mères F1 issues de mères dénutries et ayant eu un régime HF en prégestation puis un régime standard durant la gestation (FR HF-S) ont une macrosomie. Les perturbations métaboliques et hormonales des mères F1 ne pouvant expliquer à elles seules la survenue de ces phénotypes, nous nous sommes intéressés à l’organe situé à l’interface entre les compartiments maternels et fœtaux permettant le dialogue entre la mère et le fœtus : le placenta.L’analyse morphologique et moléculaire du placenta nous indique que cet organe est non seulement sensible aux modifications métaboliques de la mère, mais s’adapte à la demande du fœtus. On observe de fortes variations géniques qui se traduisent par une surexpression ou sous expressions géniques selon le phénotype observé RCIU ou macrosomie. Il est important de noter que les variations présentent un dimorphisme sexuel. Nos travaux suggèrent donc que les phénotypes de RCIU ou macrosomie sont le résultat d’anomalies métaboliques et hormonales maternelles mais également de l’adaptation génique placentaire sexe-spécifique. / The concept of DOHaD (Developmental Origins of Health and Disease) which derives from the theory of Barker, replace the origin of metabolic diseases in adults during fetal development and / or perinatal period. Many epidemiological data indicate that maternal dysnutrition (undernutrition, overnutrition) affects fetal growth showing abnormal birth weight (intrauterine growth retardation : IUGR / large birth weight macrosomia) and predispose individuals to development of metabolic diseases. To better understand the mechanisms invovle in transmission of the metabolic vulnerability from one generation to another, we have developed a model combining transgenerational rat fetal programming in the F0 by maternal undernutrition (model FR30) and dysnutrition in F1 with an hyperlipidic diet.Our results show that dietary restriction of 70% throughout pregnancy (FR30 model) contributes to emphasize development of metabolic syndrome traits into female F1 progeny. F1 females from undernourished mothers have an adult glucose intolerance and hyperleptinemia. These metabolic disturbances will be increase by a high fat diet (HF) but will not lead to obesity in female F1 regardless of the mother (F0) diet/statut. This can be explain by the low palatability of the diet, and the lack of carbohydrates largely involve in the development of obesity. These F1 phenoypes conduce to different F2 phenotypes at birth depending of fetal growth trajectory.Newborns from F1 mothers C or FR with HF diet during pregestation and gestation (C HF-HF and FR HF-HF) present IUGR. In contrast, infants born from F1 undernourished mothers with HF diet during pregestation following by standard diet during pregnancy (FR HF-S) show macrosomia. Like metabolic and hormonal disturbances into F1 mothers can not explain themselves the occurrence of these phenotypes, we studied the organ at the interface between maternal and fetal compartments in charge of the crosstalk between mother and fetus : the placenta. Morphological and molecular analysis indicate that placenta is not only sensitive to metabolic changes in the mother, but also able to adapt to the fetus needs. We observe strong correlation between gene expression (decrease or increase) and phenotype (IUGR/macrosomia) with gender specificity.Our work therefore suggests that IUGR or macrosomia phenotypes are not only depending on maternal hormonal and metabolic abnormalities but also in the sex-specific placental gene response to these exposure.

Les Inuit sont de par leur lieu et mode de vie fortement exposés aux pesticides organochlorés notamment au DDT et à son métabolite principal, le DDE. La littérature scientifique rapporte des effets délétères de l’exposition prénatale à ces molécules sur le développement des fonctions cognitives des enfants. Aucune étude ne s’est intéressée aux conséquences de l’exposition in utéro au DDT et au DDE sur le développement des fonctions sensorielles des enfants. Le premier objectif de cette thèse était donc d’évaluer si l’exposition prénatale à ces molécules pouvait être associée aux fonctions visuelles des enfants Inuit. Le DDT et le DDE ont été mesurés dans le cordon ombilical ainsi que dans le sang des enfants à 5 et 11 ans. Les potentiels évoqués visuels des enfants ont été enregistrés à 11 ans. Des analyses de régressions multiples ont révélé une augmentation de l’amplitude de la composante N150 en lien avec les niveaux de DDE mesurés dans le cordon ombilical ainsi qu’une diminution de l’amplitude de la N75 en lien avec les concentrations sériques de DDE mesurées à 5 ans. Ces données suggèrent que l’exposition périnatale au DDE pourrait avoir un impact sur l’intégrité des fonctions visuelles des enfants. La seconde partie de la thèse portait sur les pesticides organophosphorés dont l’usage a remplacé celui des organochlorés dès les années 1970. Différentes études réalisées auprès de populations défavorisées ont montré que l’exposition prénatale à ces molécules pouvait altérer les fonctions cognitives des enfants. Le second objectif du présent travail était donc d’évaluer si l’exposition aux organophosphorés pouvait être associée aux fonctions cognitives d’enfants issus de la population générale en France. Les métabolites communs aux organophosphorés ont été mesurés dans les urines des mamans durant la grossesse (i.e. DAP, DM et DE). Le WISC a été administré aux enfants à 6 ans par une neuropsychologue afin d’obtenir deux indices de développement cognitif, un indice de mémoire de travail et un indice de compréhension verbale. Les analyses de régression multiple réalisées n’ont pas permis de mettre en évidence d’association entre les DAP mesurés dans les urines des mamans durant la grossesse et les fonctions cognitives des enfants. A l’inverse les niveau urinaires de DE ont été associés à de meilleurs scores de compréhension verbale. Ces données suggèrent que certaines populations pourraient être plus vulnérables que d’autres aux propriétés de neurotoxicité développementale des pesticides organophosphorés, notamment les populations issus de milieux défavorisés. Du fait de l’exposition commune aux pesticides organophosphorés il parait important de mieux caractériser les conséquences neuro-développementale de l’exposition prénatale à ces molécules. L’étude de l’intégrité des processus visuels peut parfois permettre de mettre en évidence des altérations neuro-développementales non décelables avec les outils standards d’évaluation neuropsychologique. Le troisième objectif du présent travail était donc d’évaluer si l’exposition prénatale aux pesticides organophosphorés pouvait être associée aux fonctions visuelles des enfants issus de la population générale en France. Des analyses de régression multiple ont permis de mettre en relation les niveaux urinaires de DAP, DM et DE mesurés chez les mamans durant la grossesse et les scores de sensibilité au contraste obtenus chez les enfants à 6 ans à l’aide du Functional Acuity Contrast Test. Bien qu’aucune association significative ne soit mise en évidence chez l’ensemble des sujets, de plus faibles scores sont obtenus chez les garçons en lien avec les niveaux urinaires de DE mesurés durant la grossesse. Ces données suggèrent que l’exposition prénatale aux organophosphorés pourrait influencer le développement des fonctions visuelles des enfants et plus particulièrement des garçons. / Prenatal organochlorine and organophosphate pesticides exposure and children cognitive and sensory function at school age

L’objectif principal de cette thèse est de vérifier l’influence des facteurs prénataux sur le développement de l’enfant et d’explorer les mécanismes par lesquels cette influence survient. Dans un premier temps, une méta-analyse a été effectuée afin de vérifier l’association entre divers facteurs prénataux et la sécrétion de cortisol des enfants âgés de moins de 5 ans. Les variables prénatales considérées sont le stress maternel prénatal, ainsi que la consommation prénatale d’alcool, de tabac ou de drogues. Dix-neuf études ont été retenues et les résultats démontrent un lien significatif entre les facteurs prénataux et la sécrétion de cortisol chez l’enfant (d = .36, p < .001). Les analyses de modération révèlent que cette association est plus élevée en ce qui concerne la consommation prénatale d’alcool, la sécrétion de cortisol basal et l’utilisation de devis de recherche rétrospectifs. Les effets de modération obtenus suggèrent entre autres que des mécanismes d’action différents pourraient être en cause selon le type d’exposition prénatale étudié. Dans un deuxième temps, une étude empirique a été réalisée afin d’explorer les mécanismes qui pourraient expliquer l’association entre les facteurs prénataux et le développement de l’enfant. Plusieurs études suggèrent que la sécrétion de cortisol de l’enfant et la sensibilité maternelle puissent agir comme médiateurs dans l’association entre le stress maternel prénatal et le développement cognitif de l’enfant. Cette étude empirique a donc pour objectif de tester ces modèles de médiation et de vérifier la présence d’effets directs du stress maternel prénatal, de la sécrétion de cortisol de l’enfant et de la sensibilité maternelle sur le développement cognitif de l’enfant. Les résultats obtenus documentent la présence d’effets directs et indépendants du stress maternel prénatal, de la sécrétion de cortisol de l’enfant et de la sensibilité maternelle afin de prédire le développement cognitif de l’enfant à 3 mois. De plus, aucune relation de médiation n’est documentée. Les résultats soutiennent ainsi à la fois l’influence des facteurs de l’environnement prénatal, celle de l’environnement postnatal et une contribution des facteurs propres à la physiologie de l’enfant dans la prédiction du développement cognitif en bas âge. / The purpose of the present doctoral thesis is to examine the association between prenatal environment and early human development and to investigate mechanisms by which fetal programming can occur. To clarify this association, we conducted two different studies. First, we did a meta-analysis to examine the relation between various prenatal variables and child cortisol secretion. Prenatal variables considered were maternal prenatal stress and maternal prenatal use of alcohol, tobacco and drugs. Nineteen studies were included in the analysis and results reveal and significant and moderate association between prenatal variables and child cortisol secretion (d = .36, p < .001). Moderator analyses reveal that greater effect sizes can be traced to maternal alcohol use, to the use of retrospective research methodology, where mothers are questioned after child birth regarding programming variables, and to the use of baseline measures of cortisol secretion, as opposed to recovery measures. Moderation effects suggest that different mechanisms could be involved when different prenatal variables are considered. Secondly, an empirical study was conducted in order to examine mechanisms that could explain the association between prenatal environment and early human development. The purpose of this empirical study is to test the possibility that early differences in cortisol secretion and maternal interactive sensitivity may mediate the link between maternal prenatal stress and infant cognitive development. The results reveal independent effects of maternal prenatal stress, infant cortisol secretion and maternal sensitivity to predict infant cognitive development. However, the results do not reveal mediation neither for infant cortisol secretion nor for maternal interactive sensitivity in the association between maternal prenatal stress and infant cognitive development. Together, these results provide support for a contribution of prenatal environment, postnatal environment and of infant’s physiological characteristics to predict infant cognitive development.

More than 50% of newborns death is due to the sudden infant death syndrome (SIDS). Exposure to cigarette smoke represents the highest risk factor for SIDS. Cardiac bradycardias are observed in most cases of SIDS. The cardiac conduction system is molded by a resorptive degeneration process (apoptosis). Nicotine is known to possess anti-apoptotic effects. Therefore, we hypothesized that nicotine disrupts the maturation of the sinoatrial (SAN) and auriculoventricular (AVN) nodes, which in return can cause arrhythmias leading to SIDS. Methods: Osmotic pumps delivering nicotine were subcutaneously implanted in pregnant rabbits at their second week of pregnancy. We then characterized the level of apoptosis in SAN of newborn rabbits exposed or not to nicotine in utero. Moreover, we did immunofluorescence to localize the sodium channels (Na[subscript v]s) within the SAN. Then, using quantitative PCR, we quantified the expression of Na[subscript v]s in the atria and ventricles of the newborn rabbits' hearts at 0, 7, 14 and 30 days postnatal. Finally, we looked at the effect of isoproterenol on the cardiac sodium channels in rabbits exposed or not to nicotine. Results: Nicotine decreased apoptosis at 7 days postnatal, thus preventing the early development of SAN. At 14 and 30 days when serum nicotine levels dropped to 0 ng/ml, apoptosis reached levels similar to unexposed rabbit hearts at 7 days. Nicotine increased the expression pattern of SCN1A and SCN5A in the right atria of control newborn rabbits. Therefore, at 0 day PN, we observed an increase in the expression of SCN1A, SCN4A and SCN5A of respectively 3, 2 and 15 times. At 7 days PN, I observe an increase of expression of 7, 30 and 64 times for SCN1A, SCN4A and SCN5A respectively. At 14 days PN, I notice an increase in the expression of SCN1A, SCN4A and SCN5A of respectively 2, 3 and 7 times. At 30 days PN, I note an increase of expression of SCN5A by 44 times when exposed to nicotine. Finally, I observe that nicotine removes the effect of isoproterenol on the amplitude of cardiac sodium channels. Conclusion: In conclusion, our study demonstrates that nicotine disturbed the resorptive degeneration process and delays the development of the SAN and regionally perturbed expression of SCN1A, SCN4A and SCN5A. These changes can help explain the conduction disturbances observed in SIDS.

Le MPH est le médicament le plus prescrit pour le traitement du trouble déficitaire de l'attention/hyperactivité (TDA/H). Sa prescription de l’enfance à l’âge adulte et notamment chez les femmes en âge de procréer soulève des questions sur les effets à long terme d’un tel traitement sur le cerveau en développement. À ce jour, aucune information n’est disponible concernant la présence ou non de modifications neurobiologiques à l’âge adulte consécutives à une exposition prénatale au MPH. Nous avons utilisé un modèle d'exposition prénatale au MPH chez le rat pour étudier les conséquences d'un tel traitement sur le fonctionnement du cerveau adulte. L'imagerie scintigraphique a été réalisée pour comparer les profils métaboliques cérébraux des rats exposés en prénatal au MPH vs témoins. L'aspect structural de leur système dopaminergique a été évalué avec un immunomarquage de la TH et l'aspect fonctionnel à l'aide de microdialyse in vivo et d'immunohistochimie c-Fos dans des conditions basales et après stimulation dopaminergique. Parallèlement, l'évaluation comportementale de ces animaux vis-àvis de récompense naturelle ou synthétique ainsi que leur réactivité vis-à-vis de l'effet locomoteur de la cocaïne a été étudiée. Les animaux exposés en prénatal au MPH affichent des altérations neurobiologiques structurales et fonctionnelles associées au système dopaminergique et à sa réactivité suite à une administration de cocaïne. Nos résultats montrent aussi que ces animaux présentent une altération de la préférence et de la motivation au sucre (renforçateur naturel) alors qu'aucune différence de motivation pour s'auto-administrer de la cocaïne (renforçateur synthétique) n'a été décelée. Cependant, ces animaux montrent une baisse de sensibilité aux effets locomoteurs de la cocaïne. À notre connaissance, notre étude préclinique est la première qui rapporte des modifications neurobiologiques à long terme après une exposition prénatale au MPH. / MPH is the gold standard medication for Attention-Deficit/Hyperactivity Disorders (ADHD). MPH extended prescription to adult patients raises the question of MPH's long-term effects during brain development when it is administered to ADHD women of childbearing age. There is still no information regarding the neurobiological modifications consecutive to a prenatal exposure to MPH. We used a rat model of prenatal exposure to MPH to investigate the consequences of such treatment on adult brain functioning. Rats prenatally exposed to MPH displayed structural and functional neurobiological alterations related to dopaminergic system and its reactivity to cocaine administration. Furthermore, these animals showed behavioral changes towards natural or synthetic rewards. To our knowledge, this is the first preclinical study reporting long-lasting neurobilogical modifications after a prenatal exposure to MPH.

Ce travail de thèse explore les influences maternelles non génétiques chez un oiseau nidifuge, la caille japonaise Coturnix c. japonica. Un premier axe s'intéresse à l'influence d'un facteur intrinsèque sur le comportement de la femelle pondeuse, les caractéristiques de ses œufs et le développement de ses descendants. Nos travaux montrent que les caractéristiques intrinsèques du comportement de ponte modulent l'émotivité des femelles. Les œufs pondus par des femelles présentant un profil de ponte stable (i.e. ovipositions à la même heure chaque jour) diffèrent des œufs pondus par des femelles présentant un profil de ponte décalé (i.e. ovipositions un peu plus tard chaque jour). Les descendants de ces femelles montrent une plus grande émotivité face à la nouveauté et à la séparation sociale. De plus, il existe des variations des caractéristiques des œufs spécifiques à chaque profil de ponte. Le second axe s'intéresse à une influence environnementale. Au sein de l'environnement biotique, le partenaire sexuel est un congénère particulier pour la femelle. Lorsque les deux partenaires ont la possibilité de développer un lien (par un appariement permanent), leurs descendants sont moins émotifs et plus sociaux comparés à des jeunes dont les parents ont été appariés de façon ponctuelle et n'ont pas développé de lien. Enfin, le dernier axe explore pour la première fois chez l'oiseau nidifuge l'interaction entre des influences maternelles prénatales et postnatales. Ainsi, des jeunes stressés prénatalement ont une émotivité moindre face à la nouveauté et à la séparation sociale si ils sont maternés après l'éclosion, comparés à des jeunes non maternés. L'ensemble de ce travail améliore nos connaissances des facteurs de variations des influences maternelles, leurs mécanismes et leurs conséquences, permettant de mieux comprendre la variabilité phénotypique des individus et l'évolution des populations. / This thesis explored non-genetic maternal influences in a precocial bird, the Japanese quail Coturnix c. japonica. A first approach investigated the influence of an intrinsic factor on the behaviour of a laying female, its eggs' characteristics and its offspring's development. Our results demonstrate that intrinsic characteristics of egg laying behaviour influence females' emotivity. Eggs laid by females that present a stable laying profile (i.e. ovoposition at the same time each day) differed from eggs laid by females that present a delayed laying profile (i.e. oviposition later each day). Offspring of females delayed laying profile showed higher emotivity in novel situations and social isolation. Moreover, eggs presented specific characteristics within each of both egg laying profiles. A second approach focused on the biotic environment. For a female, the mating partner is a particular congener. When mates could develop a pair bond (by continuous pairing), their offspring were more emotive and less social compared to chicks whose parents were not continuously paired and thus did not develop a pair bond. In a final approach and for the first time in a precocial bird, interactions between prenatal and postnatal maternal influences were explored. Chicks that were prenatally stressed showed lower emotivity in novel situations and social isolation when they are mothered after hatching compared to non-mothered, prenatally stressed chicks. Overall, our work improves the knowledge about maternal influence factors of variation, their mechanisms and consequences, allowing a better understanding of individuals' phenotypic variability and populations' evolution.

Le concept de DOHaD (Developmental Origins of Health and Disease) qui découle de la théorie de Barker, replace l'origine des maladies métaboliques de l'adulte au moment du développement fœtal et/ou périnatal. De nombreuses données épidémiologiques indiquent qu'une dysnutrition maternelle (dénutrition, surnutrition) a des répercussions sur la croissance fœtale qui se traduisent par une anomalie du poids à la naissance (retard de croissance intra utérin : RCIU / gros poids de naissance : Macrosomie) et prédisposent l'individu au développement des maladies métaboliques. Afin de mieux comprendre les mécanismes susceptibles de transmettre de génération en génération cette vulnérabilité métabolique, nous avons développé un modèle transgénérationnel chez le rat associant la programmation fœtale chez la F0 par dénutrition maternelle (modèle FR30) et une dysnutrition chez la F1 avec un régime alimentaire hyperlipidique.Nos résultats montrent qu'une restriction alimentaire de 70% durant toute la grossesse (modèle FR30) contribue à une sensibilité accrue chez la descendance F1 femelle au développement de traits de syndrome métabolique. Les femelles F1 issues de mères dénutries présentent à l'âge adulte une intolérance au glucose et une hyperleptinémie. Les femelles de la F1 soumises à un régime hyperlipidique " high fat " (HF) ne présentent pas d'obésité que ce soit celles issues de mères contrôle que de mères dénutries. La faible appétence du régime, et la carence en hydrates de carbone qui l'accompagnent ne permettent pas le développement de l'obésité. En revanche, ce régime accentue les perturbations métaboliques chez des animaux sensibilisés par la programmation.Lorsque les femelles F1 sont mises en reproduction, on observe qu'en réponse à la programmation fœtale (FR) et/ou au régime alimentaire (Standard ou HF) la trajectoire de croissance dans la descendance F2 conduit à des phénotypes différents à la naissance. Les nouveau-nés de mères F1 issues de mères C ou FR et ayant suivi un régime HF en prégestation et en gestation (C HF-HF et FR HF-HF) ont un RCIU. A l'inverse, les nouveau-nés issus de mères F1 issues de mères dénutries et ayant eu un régime HF en prégestation puis un régime standard durant la gestation (FR HF-S) ont une macrosomie. Les perturbations métaboliques et hormonales des mères F1 ne pouvant expliquer à elles seules la survenue de ces phénotypes, nous nous sommes intéressés à l'organe situé à l'interface entre les compartiments maternels et fœtaux permettant le dialogue entre la mère et le fœtus : le placenta.L'analyse morphologique et moléculaire du placenta nous indique que cet organe est non seulement sensible aux modifications métaboliques de la mère, mais s'adapte à la demande du fœtus. On observe de fortes variations géniques qui se traduisent par une surexpression ou sous expressions géniques selon le phénotype observé RCIU ou macrosomie. Il est important de noter que les variations présentent un dimorphisme sexuel. Nos travaux suggèrent donc que les phénotypes de RCIU ou macrosomie sont le résultat d'anomalies métaboliques et hormonales maternelles mais également de l'adaptation génique placentaire sexe-spécifique.

Contexte : Les phtalates et les phénols sont des perturbateurs endocriniens. Les données concernant leurs effets sur la croissance fœtale et durant l'enfance sont limitées et suggèrent un effet dépendant du sexe de certains phénols sur le poids de naissance. Une des limites de ces études est l'estimation de l'exposition, basée sur la mesure de leurs concentrations dans un petit nombre d'échantillons d'urine maternelle. En raison de la faible persistance de ces composés chimiques dans l'organisme, les concentrations urinaires varient dans le temps. Les concentrations dosées dans d'autres matrices comme le liquide amniotique pourraient être pertinentes pour estimer l'exposition fœtale.Objectifs : Les objectifs de la thèse étaient : 1) d'étudier les impacts potentiels de l'exposition prénatale aux phénols et aux phtalates sur la croissance du fœtus et de l'enfant ; 2) de caractériser la variabilité des concentrations urinaires de phénols au long de la grossesse et de comparer les concentrations de phénols dosées dans le liquide amniotique et l'urine maternelle recueillis le même jour ; 3) de caractériser le biais et l'impact sur la puissance statistique de l'utilisation d'un faible nombre d'échantillons urinaires pour estimer les expositions. Méthodes : Les associations entre les phénols, les phtalates et la croissance ont été étudiées parmi un sous-effectif de la cohorte mère-enfant EDEN ayant accouché de garçons (n =520). La croissance fœtale a été estimée à l'aide d'échographies réalisées pendant la grossesse et de mesures à la naissance. La croissance postnatale a été modélisée à partir de mesures répétées normalisées, réalisées entre la naissance et 3 ans. Les biomarqueurs d'exposition aux phtalates et phénols ont été dosés dans les urines maternelles recueillies une fois pendant la grossesse. La variabilité des concentrations urinaires de phénols et la correspondance avec les concentrations mesurées dans le liquide amniotique ont été étudiées chez 71 femmes enceintes recevant une amniocentèse au centre médical Mount Sinaï (NY, États-Unis). Un échantillon d'urine maternelle a été recueilli le jour de l'amniocentèse, et à deux autres reprises pendant la grossesse. L'étude concernant les biais est basée sur des données simulées. Résultats : Les concentrations de triclosan étaient négativement associées à tous les paramètres de croissance mesurés à la troisième échographie (p ≤ 0,16) et avec la périmètre crânien à la naissance (β = - 1,4 mm, IC 95%; -2.8; 0.0). Les parabènes étaient associés positivement avec le poids à la naissance (p < 0,05). Le méthyle et propyle parabènes étaient aussi positivement associés au poids et à la circonférence abdominale à 3 ans (p-valeurs comprises entre 0,02 et 0,14). En ce qui concerne la variabilité des concentrations urinaires pendant la grossesse, les coefficients de corrélation intra-classe (ICC) variaient entre 0,48 et 0,62 pour l'ensemble des phénols sauf le bisphénol A (ICC = 0,11). Seuls la benzophénone-3 et le propyle parabène ont été détectés dans au moins 50 % des échantillons de liquide amniotique. Pour ces composés les concentrations dosées dans l'urine maternelle et le liquide amniotique, recueillis le même jour, étaient positivement associés. Dans le cadre d'une simulation, nous avons estimé que 5 échantillons d’urine étaient nécessaires pour estimer correctement l’exposition aux produits chimiques ayant un ICC de 0,6, tandis que pour des produits chimiques avec un ICC de 0,15, environ 25 échantillons étaient nécessaires.Conclusion : Un seul échantillon d'urine était disponible pour évaluer les expositions des femmes de la cohorte EDEN et nos résultats peuvent être affectés d'un biais résultant d'erreurs de classification des expositions, notamment pour le bisphenol A pour lequel nous avons observé une variabilité importante des concentrations. Néanmoins, notre étude suggérait un effet de l'exposition prénatale à certains phénols sur la croissance pré- et post-natale. / Background: Phthalates and phenols belong to the family of short half-life endocrine disruptors. Data regarding their effects on fetal and early post-natal growth in Human are sparse and suggest a sex-specific effect of some phenols on birth weight. One of the limitations of these studies is exposure assessment usually based on the measurement of their concentrations in a small number of maternal urine samples collected during pregnancy. Because of their low persistence in the organisms and the likely episodic nature of the exposures, urinary concentrations of these chemicals are likely to vary. Chemical concentrations measured in alternative matrix, such as amniotic fluid, might be a relevant dosimeter of fetal exposure.Objectives: Objectives of the thesis were: to study the potential effects of prenatal exposures to phenols and phthalates on pre- and early post-natal growth; to characterize variability in maternal urine concentrations of phenols throughout pregnancy and to compare phenol concentrations in amniotic fluid to those measured in maternal urine collected same day; to characterize the impact of increasing the number of measurements to estimate exposure on bias and statistical power of epidemiological studies.Methods: Associations between phenols, phthalates and growth were studied among a subsample of pregnant women of the French EDEN cohort delivered boys (n =520). We measured fetal growth with ultrasound (three times during pregnancy) and birth measurements. We used standardized measures acquired between birth and 3 years of age to model postnatal growth. We measured biomarkers of phthalates and phenols in maternal urines collected once during pregnancy: 191 women were assessed in 2008 and 410 other women in 2012 (ntot = 601). Variability in phenol urine concentrations and relationship between concentrations measured in amniotic fluid and maternal urine collected on the same day were studied among 71 pregnant women presenting for an amniocentesis at the Mount Sinai Medical Center (NY, USA). Maternal urine was collected at the time of the amniocentesis appointment, and on two subsequent occasions. Urine and amniotic fluid were analyzed for nine phenols.The study aiming at characterizing bias was based on simulated data. Results: Among the subsample of 191 pregnant women from the EDEN cohort, we observed a negative association between dichlorophenols and birth weight and a positive association between benzophenone-3 and birth weight. The associations with dichlorophenols were not replicated in the larger subsample of the EDEN cohort (n = 520). Triclosan concentration was negatively associated with all of the growth parameters measured at the third ultrasound examination (p ≤ 0.16) and with head circumference measured at birth (β = - 1.4 mm, 95% CI; -2.8; 0.0). All of the parabens were positively associated with weight at birth (p < 0.05). These associations remained in childhood for methyl- and propyl-parabens. Regarding the variability in phenol urinary concentrations during pregnancy, the intraclass correlation coefficients (ICC) ranged between 0.48 and 0.62 for all phenols except bisphenol A (ICC = 0.11). Only benzophenone-3 and propylparaben were detectable in at least half of the amniotic fluid samples; for these phenols, concentrations in maternal urine and amniotic fluid were positively associated. In a simulation study, we estimated that 5 samples will be needed to correctly estimate exposure to chemicals with ICC of 0.6, while for chemicals with ICC of 0.15 around 25 samples would be needed.Conclusion: We only had spot urine sample to assess exposure in the EDEN cohort and findings may be affected by exposure misclassification, especially for bisphenol A for which we observed high variability in urine concentrations. Nevertheless, our study lends support to a potential effect of prenatal exposure to some phenols on pre- and early post-natal growth.

Le mercure (Hg) est un métal lourd extrêmement préoccupant pour la santé publique en raison de ses effets nocifs reconnus sur la santé humaine, tout particulièrement chez le foetus. Ce projet porte sur les effets potentiels de l’exposition au Hg sur une des populations les plus exposées au pays : les Inuits du Nunavik. Plus précisément, les associations entre l’exposition prénatale et postnatale au Hg et les comportements externalisés et d’inattention de type trouble du déficit de l’attention/hyperactivité (TDAH) seront examinées au sein d’un groupe de 212 adolescents inuits suivis depuis la naissance. Ce mémoire s’inscrit dans le cadre plus large de la Nunavik Child Development Study (NCDS) qui vise à documenter le rôle des contaminants environnementaux et des nutriments associés à l’alimentation traditionnelle, de même que les habitudes de vie durant la grossesse sur le développement des enfants inuits. Le projet exploite les données collectées à la naissance, à 11 ans et à 18 ans. Les niveaux d’exposition au Hg ont été documentés par le prélèvement d’échantillons de sang de cordon ombilical à la naissance et d’échantillons sanguins à 18 ans, alors que les comportements externalisés et d’inattention de type TDAH ont été évalués à 11 ans par le Disruptive Behavior Disorders Rating Scale (DBD) et à 18 ans par le Barkley Adult ADHD Rating Scale-IV (BAARS-IV). Les analyses réalisées ont fait ressortir une association directe négative entre l’exposition prénatale au Hg et l’échelle d’hyperactivité du BAARS-IV, alors qu’une augmentation des concentrations sanguines de Hg à 18 ans serait associée à une augmentation des scores aux échelles d’inattention et de sluggish cognitive tempo (SCT) chez les femmes.