! BACKGROUND: Exposure to Environmental Tobacco Smoke (ETS) is elevating blood levels of inflammatory mediators and chemoattractants which seem to play an important role in the development of several diseases (e.g. Chronic Obstructive Pulmonary Disease). First evidences showed that men and women might differ in their proneness for these diseases. The aim of this study was to investigate whether there are effects of ETS during pregnancy on inflammatory cytokines in cord blood and in mother’s blood and if there are any differences between male and female newborns. METHODS: Within the LiNA (Lifestyle and environmental factors and their influence on Newborn Allergy Risk) study, whole blood samples of 460 mother-child pairs were analyzed for the concentrations of IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, IL-4, IL-5, INF-gamma, TNF-alpha and MCP-1 using cytrometic bead asseys. The association between ETS exposure and cytokines was calculated using the Mann-Whitney-U-test and adjusted with a multiple regression model for parental atopy, parental education status and cat ownership. The exposure assessment is based on questionnaire data on smoking behaviour of the parents and measurement of indoor benzene concentration. RESULTS: Female newborn, being exposed in utero to 10 cigarettes a day or more, had significantly higher blood concentrations of IL-8, IL-6 and MCP-1 whereas there have been no elevations in male newborn being exposed to the same amount of cigarettes. Furthermore a significantly decreased amount of INF-gamma was found in cord blood of male newborns but not in female newborns. General increasing levels of TNF-alpha in cord blood where found for daily smoke exposure without relating it to the exact number of cigarettes. CONCLUSION: The data of this study refer to gender-specific differences in the susceptibility to ETS exposure. The induction of inflammatory signals in cord blood in response to cigarette smoke exposure is stronger in female than in male newborn. / Die vorliegende Arbeit ist Teil einer umweltepidemiologischen Kohortenstudie (LiNA), in der der Einfluss von Umwelt- und Lebensbedingungen auf die Entwicklung von Immunsystem und Allergien bei Neugeborenen unter Einbezug der vorgeburtlichen Zeit untersucht wird. In welchem Maße sich eine Rauchbelastung während der Schwangerschaft auf die Zytokinmuster der Neugeborenen im Nabelschnurblut auswirkt und inwiefern dies mit dem Zytokinmuster der Mutter korreliert, sollte das Ziel dieser Dissertation sein. Dafür wurden Daten von insgesamt 629 Mutter-Kind-Paaren erhoben, Zytokin- und Chemokinbestimmungen, sowie die des Gesamt-IgE aus den Blutproben der 34. SSW und denen der Nabelschnur vorgenommen. Interessanterweise konnten geschlechterspezifische Unterschiede im Zytokinspektrum der Neugeborenen gefunden werden. Bei den weiblichen Neugeborenen zeigte sich eine deutliche Erhöhung proinflammatorischer Marker, wenn deren Mütter dem Rauch von mehr als 10 Zigaretten pro Tag ausgesetzt waren. Dieser Anstieg war weder im Blut der männlichen Neugeborenen noch im Blut der Schwangeren in der 34. SSW zu beobachten. Zusätzlich konnte beobachtet werden, dass auch einzig die männlichen Neugeborenen stark negativ mit ihrer IFN-gamma-Produktion auf die passive Rauchbelastung reagieren. Die mit dieser Arbeit ermittelten Daten, dass das Immunsystem beim Neugeborenen geschlechterspezifisch unterschiedlich auf Tabakrauch zu reagieren scheint, sind erstmals in der Literatur zu finden. Die Erforschung des Immunsystems und dessen Beteiligung an zahlreichen Erkrankungen, besonders den chronisch Inflammatorischen, ist durchaus relevant im medizinischen Alltag. Diese Arbeit trägt einen weiteren Baustein dazu bei und gibt Anstoß für weitere Studien.

Autoantikörper gegen Proteinase 3 (cANCA) stellen einen hochsensitiven und spezifischen Seromarker für das Krankheitsbild der Wegenersche Granulomatose dar. Während die Ätiologie dieser systemischen Vaskulitis unbekannt ist, weisen zahlreiche klinische und experimentelle Daten darauf hin, daß cANCA an der Entstehung und Chronifizierung dieser Erkrankung beteiligt sind. Insbesondere die Konsequenzen einer cANCA-Ligation an Proteinase 3 (PR3)-exprimierende Neutrophile wurden intensiv untersucht und man geht davon aus, daß Anti-PR3-Antikörper über die Aktivierung inflammatorischer, neutrophiler Zellfunktionen die Vaskulitis fördern. Über die Auswirkungen von cANCA auf Monozyten, die eine wichtige Rolle in der Regulation der Immunantwort spielen und weitere Zielzellen dieser Antikörper darstellen, ist hingegen bisher wenig bekannt. Aktivierte Monozyten sind nicht nur ein wesentlicher Bestandteil der Granulome, sondern sind auch entscheidend an den vaskulären Entzündungsinfiltraten beteiligt. Ziel der vorliegenden Studie war es daher, die Effekte von cANCA auf inflammatorische Zellfunktionen PR3-exprimierender Monozyten zu charakterisieren. Dabei war insbesondere ihr Einfluß auf die transendotheliale Migration und die Sekretion proinflammatorischer Mediatoren von Interesse. Die Isolation humaner Monozyten erfolgte mittels Gegenstromzentrifugation. Die monozytäre Transmigration wurde in mit humanen Endothelzellen bewachsenen Filtereinsätzen untersucht und mittels eines chemotaktischen Gradienten und/oder TNF-Stimulation der Endothelzellen gefördert. Die transendotheliale Migration von mit murinen, monoklonalen Anti-PR3-Antikörpern vorinkubierten Monozyten war, unabhängig vom Aktivierungszustand der Endothelzellen, deutlich vermindert. Dieser Effekt konnte sowohl durch vier von fünf cANCA-IgG-Fraktionen von Patienten mit aktiver WG als auch durch F(ab´)2-Fragmente der Autoantikörper reproduziert werden. Da bekannt ist, daß cANCA die proteolytische Aktivität von PR3 inhibieren und membrangebundenen Formen der leukozytären Serinproteasen PR3, humaner leukozytärer Elastase (HLE) und Cathepsin G (CathG) eine Rolle bei der Extravasion von Leukozyten zugesprochen wird, wurde daraufhin überprüft, ob PR3 für die monozytäre Transmigration von Bedeutung ist. Der physiologische Inhibitor dieser Serinproteasen, 1-Antitrypsin, und ein synthetischer Inhibitor von PR3 und HLE, CE-2072, verminderten die Anzahl migrierender Monozyten in gleichem Maße wie der vollständige Anti-PR3-Antikörper bzw. dessen F(ab´)2-Fragmente. Dahingegen hatte SLPI, ein Serpin, das lediglich CathG und HLE inhibiert, keinen Effekt auf die Anzahl migrierender Zellen. Dabei waren die Effekte von Anti-PR3-Antikörpern und 1-Antitrypsin nicht additiv, wodurch die Annahme, daß die Anti-PR3-mediierte Reduktion der monozytären Transmigration auf einer funktionellen Inhibition von PR3 beruht, untermauert wird. Die Reduktion der monozytären Transmigration ging nicht mit einer modifizierten endothelialen Adhäsion der Monozyten einher, wie unter dynamischen und statischen Bedingungen gezeigt werden konnte. Weder die rollende noch die feste Adhäsion der Monozyten wurde durch Anti-PR3-Antikörper oder Serinproteaseinhibitoren beeinträchtigt. Auch die durchflußzytometrisch quantifizierte Expression monozytärer ß1- und ß2-Integrine wurde durch die Autoantikörper nicht beeinflußt. Diese Ergebnisse zeigen erstmals, daß PR3 an der transendothelialen Migration, nicht aber der Adhäsion von Monozyten teilhat. Ein weiteres, wesentliches Ergebnis der vorliegenden Studie ist die, im Vergleich zu entsprechenden IgG-Kontrollen, massive Freisetzung proinflammatorischer Mediatoren aus Monozyten in Gegenwart muriner Anti-PR3-Antikörper bzw. humaner cANCA, die mittels ELISA ermittelt wurde. Die Sekretion war zeitabhängig, wobei die Sekretion von TNF- und IL-1ß der von Thromboxan A2, IL-6 und IL-8 vorausging. Im Gegensatz zu den Auswirkungen von cANCA auf die monozytäre Transmigration, konnten diese Effekte nicht durch die alleinige Ligation des Antikörpers an das Antigen PR3 reproduziert werden, sondern waren von einer simultanen Ligation der Autoantikörper an PR3 und FcR auf der monozytären Oberfläche abhängig. Eine cANCA-mediierte Retention adhärenter Monozyten im Gefäßbett bei gleichzeitiger Aktivierung der monozytären Freisetzung inflammatorischer Zytokine und Prostanoide durch cANCA, könnte nicht nur die Entstehung der extra- und perivaskulären, granulomatösen Entzündung, sondern auch die Aufrechterhaltung der nekrotisierenden Vaskulitis fördern. Insgesamt weisen die Ergebnisse dieser Studie erstmals auf eine funktionelle Rolle von PR3 bei der transendothelialen Migration von Monozyten hin. Außerdem liefern sie weitere wesentliche Hinweise darauf, wie die Interaktion von cANCA mit Monozyten an der Pathogenese der Wegenerschen Granulomatose beteiligt sein könnten.

! BACKGROUND: Exposure to Environmental Tobacco Smoke (ETS) is elevating blood levels of inflammatory mediators and chemoattractants which seem to play an important role in the development of several diseases (e.g. Chronic Obstructive Pulmonary Disease). First evidences showed that men and women might differ in their proneness for these diseases. The aim of this study was to investigate whether there are effects of ETS during pregnancy on inflammatory cytokines in cord blood and in mother’s blood and if there are any differences between male and female newborns. METHODS: Within the LiNA (Lifestyle and environmental factors and their influence on Newborn Allergy Risk) study, whole blood samples of 460 mother-child pairs were analyzed for the concentrations of IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, IL-4, IL-5, INF-gamma, TNF-alpha and MCP-1 using cytrometic bead asseys. The association between ETS exposure and cytokines was calculated using the Mann-Whitney-U-test and adjusted with a multiple regression model for parental atopy, parental education status and cat ownership. The exposure assessment is based on questionnaire data on smoking behaviour of the parents and measurement of indoor benzene concentration. RESULTS: Female newborn, being exposed in utero to 10 cigarettes a day or more, had significantly higher blood concentrations of IL-8, IL-6 and MCP-1 whereas there have been no elevations in male newborn being exposed to the same amount of cigarettes. Furthermore a significantly decreased amount of INF-gamma was found in cord blood of male newborns but not in female newborns. General increasing levels of TNF-alpha in cord blood where found for daily smoke exposure without relating it to the exact number of cigarettes. CONCLUSION: The data of this study refer to gender-specific differences in the susceptibility to ETS exposure. The induction of inflammatory signals in cord blood in response to cigarette smoke exposure is stronger in female than in male newborn. / Die vorliegende Arbeit ist Teil einer umweltepidemiologischen Kohortenstudie (LiNA), in der der Einfluss von Umwelt- und Lebensbedingungen auf die Entwicklung von Immunsystem und Allergien bei Neugeborenen unter Einbezug der vorgeburtlichen Zeit untersucht wird. In welchem Maße sich eine Rauchbelastung während der Schwangerschaft auf die Zytokinmuster der Neugeborenen im Nabelschnurblut auswirkt und inwiefern dies mit dem Zytokinmuster der Mutter korreliert, sollte das Ziel dieser Dissertation sein. Dafür wurden Daten von insgesamt 629 Mutter-Kind-Paaren erhoben, Zytokin- und Chemokinbestimmungen, sowie die des Gesamt-IgE aus den Blutproben der 34. SSW und denen der Nabelschnur vorgenommen. Interessanterweise konnten geschlechterspezifische Unterschiede im Zytokinspektrum der Neugeborenen gefunden werden. Bei den weiblichen Neugeborenen zeigte sich eine deutliche Erhöhung proinflammatorischer Marker, wenn deren Mütter dem Rauch von mehr als 10 Zigaretten pro Tag ausgesetzt waren. Dieser Anstieg war weder im Blut der männlichen Neugeborenen noch im Blut der Schwangeren in der 34. SSW zu beobachten. Zusätzlich konnte beobachtet werden, dass auch einzig die männlichen Neugeborenen stark negativ mit ihrer IFN-gamma-Produktion auf die passive Rauchbelastung reagieren. Die mit dieser Arbeit ermittelten Daten, dass das Immunsystem beim Neugeborenen geschlechterspezifisch unterschiedlich auf Tabakrauch zu reagieren scheint, sind erstmals in der Literatur zu finden. Die Erforschung des Immunsystems und dessen Beteiligung an zahlreichen Erkrankungen, besonders den chronisch Inflammatorischen, ist durchaus relevant im medizinischen Alltag. Diese Arbeit trägt einen weiteren Baustein dazu bei und gibt Anstoß für weitere Studien.

Autoantikörper gegen Proteinase 3 (cANCA) stellen einen hochsensitiven und spezifischen Seromarker für das Krankheitsbild der Wegenersche Granulomatose dar. Während die Ätiologie dieser systemischen Vaskulitis unbekannt ist, weisen zahlreiche klinische und experimentelle Daten darauf hin, daß cANCA an der Entstehung und Chronifizierung dieser Erkrankung beteiligt sind. Insbesondere die Konsequenzen einer cANCA-Ligation an Proteinase 3 (PR3)-exprimierende Neutrophile wurden intensiv untersucht und man geht davon aus, daß Anti-PR3-Antikörper über die Aktivierung inflammatorischer, neutrophiler Zellfunktionen die Vaskulitis fördern. Über die Auswirkungen von cANCA auf Monozyten, die eine wichtige Rolle in der Regulation der Immunantwort spielen und weitere Zielzellen dieser Antikörper darstellen, ist hingegen bisher wenig bekannt. Aktivierte Monozyten sind nicht nur ein wesentlicher Bestandteil der Granulome, sondern sind auch entscheidend an den vaskulären Entzündungsinfiltraten beteiligt. Ziel der vorliegenden Studie war es daher, die Effekte von cANCA auf inflammatorische Zellfunktionen PR3-exprimierender Monozyten zu charakterisieren. Dabei war insbesondere ihr Einfluß auf die transendotheliale Migration und die Sekretion proinflammatorischer Mediatoren von Interesse. Die Isolation humaner Monozyten erfolgte mittels Gegenstromzentrifugation. Die monozytäre Transmigration wurde in mit humanen Endothelzellen bewachsenen Filtereinsätzen untersucht und mittels eines chemotaktischen Gradienten und/oder TNF-Stimulation der Endothelzellen gefördert. Die transendotheliale Migration von mit murinen, monoklonalen Anti-PR3-Antikörpern vorinkubierten Monozyten war, unabhängig vom Aktivierungszustand der Endothelzellen, deutlich vermindert. Dieser Effekt konnte sowohl durch vier von fünf cANCA-IgG-Fraktionen von Patienten mit aktiver WG als auch durch F(ab´)2-Fragmente der Autoantikörper reproduziert werden. Da bekannt ist, daß cANCA die proteolytische Aktivität von PR3 inhibieren und membrangebundenen Formen der leukozytären Serinproteasen PR3, humaner leukozytärer Elastase (HLE) und Cathepsin G (CathG) eine Rolle bei der Extravasion von Leukozyten zugesprochen wird, wurde daraufhin überprüft, ob PR3 für die monozytäre Transmigration von Bedeutung ist. Der physiologische Inhibitor dieser Serinproteasen, 1-Antitrypsin, und ein synthetischer Inhibitor von PR3 und HLE, CE-2072, verminderten die Anzahl migrierender Monozyten in gleichem Maße wie der vollständige Anti-PR3-Antikörper bzw. dessen F(ab´)2-Fragmente. Dahingegen hatte SLPI, ein Serpin, das lediglich CathG und HLE inhibiert, keinen Effekt auf die Anzahl migrierender Zellen. Dabei waren die Effekte von Anti-PR3-Antikörpern und 1-Antitrypsin nicht additiv, wodurch die Annahme, daß die Anti-PR3-mediierte Reduktion der monozytären Transmigration auf einer funktionellen Inhibition von PR3 beruht, untermauert wird. Die Reduktion der monozytären Transmigration ging nicht mit einer modifizierten endothelialen Adhäsion der Monozyten einher, wie unter dynamischen und statischen Bedingungen gezeigt werden konnte. Weder die rollende noch die feste Adhäsion der Monozyten wurde durch Anti-PR3-Antikörper oder Serinproteaseinhibitoren beeinträchtigt. Auch die durchflußzytometrisch quantifizierte Expression monozytärer ß1- und ß2-Integrine wurde durch die Autoantikörper nicht beeinflußt. Diese Ergebnisse zeigen erstmals, daß PR3 an der transendothelialen Migration, nicht aber der Adhäsion von Monozyten teilhat. Ein weiteres, wesentliches Ergebnis der vorliegenden Studie ist die, im Vergleich zu entsprechenden IgG-Kontrollen, massive Freisetzung proinflammatorischer Mediatoren aus Monozyten in Gegenwart muriner Anti-PR3-Antikörper bzw. humaner cANCA, die mittels ELISA ermittelt wurde. Die Sekretion war zeitabhängig, wobei die Sekretion von TNF- und IL-1ß der von Thromboxan A2, IL-6 und IL-8 vorausging. Im Gegensatz zu den Auswirkungen von cANCA auf die monozytäre Transmigration, konnten diese Effekte nicht durch die alleinige Ligation des Antikörpers an das Antigen PR3 reproduziert werden, sondern waren von einer simultanen Ligation der Autoantikörper an PR3 und FcR auf der monozytären Oberfläche abhängig. Eine cANCA-mediierte Retention adhärenter Monozyten im Gefäßbett bei gleichzeitiger Aktivierung der monozytären Freisetzung inflammatorischer Zytokine und Prostanoide durch cANCA, könnte nicht nur die Entstehung der extra- und perivaskulären, granulomatösen Entzündung, sondern auch die Aufrechterhaltung der nekrotisierenden Vaskulitis fördern. Insgesamt weisen die Ergebnisse dieser Studie erstmals auf eine funktionelle Rolle von PR3 bei der transendothelialen Migration von Monozyten hin. Außerdem liefern sie weitere wesentliche Hinweise darauf, wie die Interaktion von cANCA mit Monozyten an der Pathogenese der Wegenerschen Granulomatose beteiligt sein könnten.

The morbidity and societal burden of youth bipolar spectrum disorders (BSD) are high. These disorders are multisystemic in that adult populations there are clear interactions with inflammatory processes and steroidal physiological systems. There are much less data concerning these areas of study in youth populations with BSD. This is surprising given the association of youth-onset BSD with puberty and its associated physiological changes. In this mini-review, we overview the theoretical role of inflammatory processes and steroidal physiological systems in youth BSD, describe the greater literature in adult populations, detail the literature in youth populations when available, and overview current proposed molecular mechanistic pathways and interaction effects based on the available data. We also attend to the interplay of this complex system with body composition and weight gain, an especially important consideration in relation to the role of second generation antipsychotics as the first line treatment for youth with BSD in major clinical guidelines. A developmental model of early onset BSD for boys is hypothesized with pubertal hormonal changes increasing risk for first (hypo-)manic/depressive episode. The dramatic androgen rise during puberty might be relevant for first onset of BSD in boys. A shift from general hypercortisolism driven by glucocorticoid resistance to hypocortisolism with further disease progression is assumed, while increased levels of inflammation are functionally associated with endocrine dysregulation. The interacting role of overweight body habitus and obesity in youth with BSD further indicates leptin resistance to be a central moderator of the dynamic neurobiology of BSD in youth. The intent of this mini-review is to advance our knowledge of youth BSD as multisystemic disorders with important contributions from endocrinology and immunology based on a developmental perspective. This knowledge can influence current clinical care and more importantly inform future research.

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The morbidity and societal burden of youth bipolar spectrum disorders (BSD) are high. These disorders are multisystemic in that adult populations there are clear interactions with inflammatory processes and steroidal physiological systems. There are much less data concerning these areas of study in youth populations with BSD. This is surprising given the association of youth-onset BSD with puberty and its associated physiological changes. In this mini-review, we overview the theoretical role of inflammatory processes and steroidal physiological systems in youth BSD, describe the greater literature in adult populations, detail the literature in youth populations when available, and overview current proposed molecular mechanistic pathways and interaction effects based on the available data. We also attend to the interplay of this complex system with body composition and weight gain, an especially important consideration in relation to the role of second generation antipsychotics as the first line treatment for youth with BSD in major clinical guidelines. A developmental model of early onset BSD for boys is hypothesized with pubertal hormonal changes increasing risk for first (hypo-)manic/depressive episode. The dramatic androgen rise during puberty might be relevant for first onset of BSD in boys. A shift from general hypercortisolism driven by glucocorticoid resistance to hypocortisolism with further disease progression is assumed, while increased levels of inflammation are functionally associated with endocrine dysregulation. The interacting role of overweight body habitus and obesity in youth with BSD further indicates leptin resistance to be a central moderator of the dynamic neurobiology of BSD in youth. The intent of this mini-review is to advance our knowledge of youth BSD as multisystemic disorders with important contributions from endocrinology and immunology based on a developmental perspective. This knowledge can influence current clinical care and more importantly inform future research.