Les héparanes sulfates (HS) sont des polysaccharides linéaires et sulfatés exprimés sur la surface cellulaire où ils interagissent et régulent l’activité de nombreuses proteines, en particulier les cytokines et chimiokines. Ils sont à ce titre de bons candidats médicaments dans des pathologies inflammatoires, autoimmunes ou en oncologie. L’unité répétitive de ce biopolymère est constituée d’un résidu de D-glucosamine lié à un acide uronique par une liaison 1,2-cis. Malheureusement, la formation d’un glycoside 1,2-cis dans la série 2-azido-2-déoxy-D-glucose avec une haute stéréosélectivité reste un des plus grands défis de la glycochimie. Parmi les nombreuses méthodologies permettant d’accéder à la synthèse des fragments d’HS avec de bons rendements et une bonne stéréosélectivité, nous avons été particulièrement intéressés par l’assistance anchimérique d’un groupement protecteur en position 6 du donneur. L’objectif de ce travail était de trouver des groupements protecteurs qui favoriseront la stéréosélectivité 1,2-cis. Nous avons préparés plusieurs donneurs thioglycosides modifiés en position 6 par des différents groupements protecteurs. L’activation des thioglycosides passe par une étape de formation des triflates anomériques. Nous avons élaboré un protocole de suivi de l’activation sur un donneur modèle afin de suivre la formation du triflate anomérique, sa plage de stabilité, ses produits de dégradation ainsi que les produits secondaires d’activation par RMN à basse température. Ensuite, ce protocole d’activation a été utilisé avec tous les donneurs synthétisés afin d’ajuster les conditions de glycosylation. Les tests de glycosylation nous ont permis de décéler plusieurs groupes capables de favoriser la stéréosélectivité 1,2-cis. Certains groupements protecteurs ont manifesté une incompatibilité avec les conditions d’activation des thioglycosides. Pour contourner ce problème, nous avons remplacé les thioglycosides par les donneurs N-phényltrifluoroacétimidates. Après avoir effectué des études d’activation sur ces donneurs toujours par RMN à basse température, les glycosylations ont été effectuées. Finalement, les groupements protecteurs favorisant la stéréosélectivité 1,2-cis ont été testés dans différentes conditions de déprotection afin d’établir la compatibilité de ces groupements protecteurs avec les conditions de synthèse des oligosaccharides d’HS. / Heparin sulfate (HS) are linear and sulfated polysaccharides present at the cell surface. HS interact and regulate activity of numerous proteins, especially cytokines and chemokines. Therefore, HS oligosaccharides are targeted as potential drugs in inflammation, autoimmune disease or tumor treatment. The basic disaccharide unit of HS consists in D-glucosamine residue linked to an uronic acid by 1,2-cis glycosidic linkage. Unfortunately, the formation of highly stereoselective 1,2-cis glycosidic bond in 2-azido-2-deoxy-D-glucose series is still a major concern in glycochemistry. Amongst the numerous methodologies favoring the stereoselective 1,2-cis linkage formation, we were particularly interested in 6-O-anchimeric assistance. Several thioglycoside donors with different protecting groups in position 6 were prepared to find some 1,2-cis stereodirecting protecting groups. Some thioglycoside activation related in literature yields a reactive anomeric triflate intermediate. In order to observe its formation and to determine the limits of its stability and by-product formation, a new low temperature NMR experiment protocol was elaborated. All synthesized donors were tested using this protocol in order to adjust their glycosylation conditions. The glycosylation tests revealed several 1,2-cis stereodirecting protecting groups. Since certain protecting groups were incompatible with thioglycoside activation conditions, corresponding NPTFA donors were used as an alternative. Their activations were monitored by low temperature NMR techniques and followed by their glycosylations. Finally, all 1,2-cis stereodirecting protecting groups were tested in different deprotection conditions to determine the compatibility of chosen protecting groups with our HS oligosaccharide design synthesis.

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Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Les groupes protecteurs photolabile (GPP) ont été largement utilisés en synthèse organique et pour des applications biologiques. Parmi la grande diversité de ces groupes, les groupement o-nitrobenzyl sont les plus utilisés. En particulier, ils ont été abondamment employés dans la préparation de nombreux précurseurs photolabiles d’effecteurs biologiques. Ce qui permet d’utiliser une réaction photochimique afin de transformer un composé biologiquement inerte en composé actif avec formation d’un sous-produit de photolyse. Afin de pouvoir quantifier le saut de concentration de l’effecteur biologique en particulier sur des cellules, nous avons développé des nouveaux GPP dérivés d’o-nitrobenzyle, qui libère un sous-produit de photolyse présentant des propriétés de fluorescence. Ainsi en nous basant sur le mécanisme de photolyse de dérivés o-nitrobenzyl sensible à l’excitation bi-photonique, nous avons pu concevoir un GPP non-fluorescent qui libère un fluorophore après photoclivage. Les propriétés de fluorescence du sous-produit de photolyse ont également été optimisées. Enfin à l’aide de ces PPG pro-fluorescent nous avons pu valider que la réaction photolytique peut être suivie par microscopie de fluorescence sur des cellules en culture. / Photoremovable Protecting Groups (PPG) have been widely used in organic synthesis and in various biological applications. Among the wide diversity of these groups, o-nitrobenzyl groups are the mostly used chromophores. In particular, they have been extensively used for the design of caged compounds. Those latter type of compounds are able to release a biological effector together with an uncaging side-product leading to the spatiotemporal control of various biological processes. In order to acutely monitor the uncaging event for example in cells, we developed new PPGs, based on o-nitrobenzylderivatives, able to release a fluorescent side product. Based on the photolytical mechanism of two-photon sensitive o-nitrobenzyl PPGs, we were able to design new non-fluorescent PPGs able to release fluorophores as side products. We were also able to tune the fluorescent properties of the photo-released by product using molecular engineering. Finally, those pro-fluorescent PPGs have been used in order to follow the uncaging events by fluorescent microscopy on cell cultures.

Les groupements protecteurs photolabiles sont utilisés pour de nombreuses applications, notamment en neuroscience pour la libération de neurotransmetteurs avec un contrôle spatio-temporel très fin. La démocratisation des lasers pulsés infrarouges a permis la mise au point de nouveaux composés sensibles à l’excitation à deux photons, de plus en plus efficace. Cependant, l’ingénierie moléculaire des cages n’est pas la seule méthode qui peut être utilisée pour améliorer l’efficacité des de ces composés. Mon travail de thèse a ainsi abordé cette problématique sous l’angle de la nanostructuration de groupements protecteurs photolabiles sensibles à l’excitation à deux photons. Nous avons débuté cette étude avec des composés de petite taille (dimère et tétramère) basés sur des groupements photosensible type ortho-nitrophénéthyle. Nous avons ensuite fonctionnalisé des dendrimères de type polyamidoamine, cependant les propriétés photophysiques et photochimiques de ces nouveaux composés suggèrent que des interactions intramoléculaires perturbent l’efficacité de la réaction de photolibération. Des dendrimères partiellement fonctionnalisés ont ensuite été envisagés. / Photosensitive protecting groups have been used for many applications, including neuroscience for the release of neurotransmitters with an amazing spatio-temporal control. New compounds sensitive to two-photon excitation were developed with the spread out of pulsed infrared lasers. However, cages molecular engineering is not the only way to improve such compounds. This manuscript focuses on nanostructuration to improve the overall efficiency of two-photon sensitive protecting groups. We started our study with small compound as dimer and tetramer based on the ortho-nitrophenethyl architecture. Next, polyamidoamine dendrimers were tested, but photophysics and photochemistry properties of these new compounds suggest that intramolecular interactions disturb photochemical reaction. Synthesis of partially functionalized dendrimer was considering in a next step.

La chimie des nitrones est un outil performant en synthèse organique pour accéder à des composés aminés ou N-hydroxyaminés. Très électrophiles, les nitrones peuvent subir facilement des additions nucléophiles conduisant à des N-hydroxylamines. En particulier, la réaction des N-benzylnitrones α-aminées avec des noyaux indoliques permet d'obtenir des N hydroxylamines indoliques β-aminées avec de bons rendements. Celles-ci sont d'excellents intermédiaires-clefs dans la synthèse d'alcaloïdes indoliques bio-actifs d'origine marine comportant le motif 1-(3'-indolyl)-1,2-diaminoéthane tels que le discodermindole, les nortopsentines, les topsentines ou encore les hamacanthines. Nous avons donc développé des voies de synthèse permettant d'obtenir ces alcaloïdes indoliques à partir de N-hydroxylamines indoliques β-aminées. <br /><br />Cependant, la difficulté de déprotection du groupement protecteur benzyle en présence de fonctionnalités chimiques sensibles à l'hydrogénolyse nous a amené à concevoir une nouvelle famille de nitrones protégées par un carbamate de tert-butyle. Celles-ci, après addition nucléophile de réactifs organométalliques, conduisent à des N (Boc) N hydroxylamines dont le groupement protecteur Boc est aisément éliminé en milieu acide. Cette méthode a permis d'accéder à de nouveaux synthons pouvant être facilement valorisés en synthèse organique. Nous avons appliqué cette méthodologie de synthèse à la préparation du zileuton, un composé inhibiteur de la 5-lipoxygénase, ainsi qu'à la préparation de 1,2-diamines indoliques β-aminées, comportant le motif 1-(3'-indolyl)-1,2-diaminoéthane, intermédiaire-clefs dans la synthèse des alcaloïdes indoliques choisis pour cibles. <br /><br />Nous avons ensuite tenté de préparer des N-sulfinyl nitrones, dont le groupement protecteur électroattracteur chiral pourrait facilement être éliminé en milieu acide et induire de bonnes diastéréosélectivités lors d'additions nucléophiles. <br /><br />Enfin, nous présentons les activités biologiques de plusieurs composés issus de ce travail. Nous avons évalué leur cytotoxicité, l'activité inhibitrice de la protéine kinase CK2, l'activité antibactérienne sur Staphylococcus aureus et enfin l'activité inhibitrice de la pompe d'efflux NorA de Staphylococcus aureus.

« La más dificultosa y trabajosa de todas las demás » : l’ambassade d’Espagne à Rome sous Philippe III (1598-1621) Rome, centre spirituel de la chrétienté, capitale diplomatique de l’Europe, était d’une importance cruciale pour la Monarchie Catholique. Cette thèse est consacrée à l’étude de la représentation diplomatique de l’Espagne à Rome durant une période singulière à plusieurs égards. Le règne de Philippe III correspond en effet à un renouveau de la présence française à Rome, capable de rivaliser, après la fin des guerres de religion, avec la puissance espagnole. Le monarque inaugura, en outre, un nouveau type de gouvernement avec l’émergence d’un favori tout puissant, le valido, auquel il consentait à déléguer une grande partie de son pouvoir. Enfin, ce règne est caractérisé par l’instauration d’une période de paix, connue sous le nom de Pax Hispanica, par laquelle Philippe III mit fin aux conflits ouverts que son prédécesseur avait engagés avec l’Angleterre et avec les Pays-Bas, tandis qu’il devait mettre en application la paix de Vervins signée avec la France peu avant son accession au trône. Ce travail s’attache à analyser de quelle façon ces circonstances affectèrent la pratique diplomatique de l’Espagne à Rome et dans quelle mesure le Saint-Siège intervint dans le maintien de la paix en Europe. Il s’agit de pénétrer au cœur même de l’ambassade d’Espagne près le Saint-Siège pour en comprendre, dans un premier temps, le fonctionnement, dans ses aspects institutionnels et matériels. Cette analyse permet d’appréhender la multiplicité des figures de la représentation espagnole à Rome parmi lesquelles se distingue celle, encore mal connue, du cardinal protecteur du royaume de Castille. En s’intéressant à l’activité des six ambassadeurs ordinaires du monarque, ce travail met aussi en évidence leurs réseaux de renseignement et de clientèle et les stratégies déployées par chacun d’entre eux pour faire valoir les intérêts de l’Espagne et consolider la faction espagnole du Sacré Collège. Cette thèse contribue enfin à mettre en lumière l’articulation entre les objectifs internationaux de la monarchie espagnole et ceux du Saint-Siège durant la période singulière de la Pax Hispanica. / « La más dificultosa y trabajosa de todas las demás »: the Spanish Embassy in Rome in the reign of Philip III of Spain (1598-1621) Rome, spiritual centre of Christianity, modern Europe’s diplomatic capital, was crucial for the Catholic Monarchy. This thesis studies the Spanish diplomatic representation in Rome during this very specific period, in several aspects. The reign of Philip III of Spain matches with a charismatic renewal of the French presence in Rome, its capacity to compete with the Spanish power after the end of Wars of Religion. This reign will indeed usher in a new type of government thanks to the emergence of a powerful favourite, the valido. The monarch will agree to delegate him most of his power. Eventually, this period’s characteristic is the instauration of a peaceful period, known as Pax Hispanica, through which Philip III will end the conflicts its predecessor had opened with England and the Netherlands, whereas he must implement the Peace of Vervins he had signed with France before he sat on the throne. This thesis is focused on the analysis of the impact of such circumstances on the Spanish diplomacy in Rome and explains how the Holy See intervened in maintaining peace in Europe. This thesis accesses the Spanish Embassy close to the Holy See in order to understand how it works, its institutional aspects and materials. This analysis enables to understand the Spanish multiplicity of represented figures in Rome, among which we can distinguish, though very quite unknown, the Cardinal Protector of Castille Kingdom. Focusing on the activity of the six ordinary Ambassadors of the Monarch, this work highlights its information and clientele networks, and the strategies implemented to enforce Spain’s interests and to strengthen the Spanish faction of the College. Eventually, this thesis contributes to highlight the difference between the Spanish and Holy See international intentions during the specific period of Pax Hispanica.

A haute température, l’interdiffusion entre un superalliage et son revêtement protecteur (ß-NiAl ou ß- NiPtAl) dégrade à la fois la protection contre l’oxydation, par modification de la composition chimique du revêtement, et la microstructure du superalliage (3ième et 4ième générations) par formation de Zones de Réaction Secondaires (SRZ). Le but de cette étude a donc été (1) de développer des barrières de diffusion (BD) constituées d’une dense précipitation de phases a-W après traitement sous vide (BD simple) ou chromisation en phase vapeur (BD enrichie en chrome) (2) de mettre au point une méthode pour en étudier l’efficacité. Des mesures de concentration chimique (à partir de cartographies spectrales EDS), couplées à des ajustements des comportements en oxydation cyclique en utilisant le modèle « p-kp », et le développement d’un modèle « p-kp-ß » ont permis de montrer l’efficacité de la BD selon sa composition et la durée de vieillissement. Pour des longues durées de vieillissement, l’efficacité de la BD se réduit par la dissolution des précipités d’a-W dans les phases y’ et y formées à cause de la dégradation des propriétés protectrices du revêtement ß NiPtAl (augmentation de l’écaillage de l’oxyde formé et de la cinétique d’oxydation). Plusieurs causes probables de cette dégradation ont pu être déterminées, soit dues aux procédés (pollution au soufre) soit liées à la mise en place de la BD : augmentation de la transformation martensitique, enrichissement en tungstène et présence de précipités d’alpha chrome. Enfin, il a été montré que si l’initiation des SRZ est modifiée par l’ajout de la BD, leur cinétique de propagation ne l’est pas et est essentiellement dépendante de la composition de l’alliage. Un modèle de propagation des SRZ décrivant les évolutions chimiques locales de part et d’autres de l’interface « SRZ / superalliage » a été proposé. L’ajout de chrome à la BD permet d’inhiber la formation des SRZ, une couche riche en phases TCP remplace alors la SRZ. / At high temperature, interdiffusion between a superalloy and its protective coating (ß-NiAl or ß- NiPtAl) degrades the oxidation protection by modifying the chemical composition of the coating. It also degrades the 3rd et 4th generation superalloy microstructure due to the formation of Secondary Reaction Zones (SRZ). As a consequence, the aim of this study was (1) to develop diffusion barriers (DB) composed of a dense precipitation of a-W phases after a thermal treatment under vacuum (simple DB) or a vapour phase chromisation (Cr enriched DB), (2) to develop a method for quantifying the DB efficiency. Chemical concentration measurements (with EDS spectral maps) coupled with the « p-kp » modelling of the cyclic oxidation kinetics, and the development of the model « p-kp-ß » have permitted to study DB efficiency as a function of its composition and its high temperature ageing. For long ageing duration, the efficiency of the DB is reduced. Indeed, it is shown that the DB degrades the protection character of the ß-NiPtAl by increasing the oxide scale spallation and of its growth kinetic. This, in turns, accelerates the ß to y’ and y phases transformation and then increases the a-W precipitates dissolution. Some likely causes of this degradation have been determined, either due to the process (sulphur pollution) or intrinsic of the DB addition (increase of the martensitic transformation, enrichment in tungsten and a-Cr formation in the coating). Finally, it has been proved that DB addition modifies the SRZ initiation but not their propagation kinetic, which only depends on the superalloy local composition. A SRZ propagation model which describes local chemical evolutions on both sides of the « SRZ / superalloy » interface was proposed. The addition of chromium to the DB permits to inhibit the SRZ formation. In this case, a layer rich in TCP platelets replaces the SRZ.

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