Synthèse de complexes du ruthénium(II) comportant un ligand chiral Base de Tröger bisphénanthroline et étude de leurs comportements en présence d’ADN. Résumé Dans la recherche de traitements thérapeutiques spécifiques, l’ADN, centre de stockage de l’information génétique, occupe une place privilégiée. Dans ce cadre, le service de Chimie Organique et Photochimie s’est focalisé sur l’étude de l’interaction des complexes polyazaaromatiques du Ru(II) avec la double hélice. La mise au point de nouveaux ligands ou la fonctionnalisation de ligands existants permet de moduler tant les propriétés photophysiques des complexes que leur interaction avec l’ADN. Dans cette optique, notre thèse de doctorat consiste à développer deux nouveaux complexes de Ru(II) contenant un ligand chiral Base de Tröger bisphénanthroline (BTphen2) : le [Ru(phen)2BTphen2]2+ et le [Ru(TAP)2BTphen2]2+. L’objectif de ce travail consiste plus particulièrement à examiner l’influence de la chiralité et de la structure particulière du ligand BTphen2 sur l’interaction des complexes résultants avec l’ADN. La première partie de ce travail a été consacrée à l’étude du [Ru(phen)2BTphen2]2+. Trois des quatre stéréoisomères du [Ru(phen)2BTphen2]2+ (les complexes Lambda-R, Lambda-S et Delta-S) ont été isolés pour la première fois avec une pureté optique acceptable à l’aide d’une nouvelle stratégie de synthèse basée sur l’utilisation de blocs de construction optiquement purs. La caractérisation de chacun de ces stéréoisomères par RMN1H et dichroïsme circulaire a ensuite permis de lever toute ambiguïté concernant leur stéréochimie. L’étude des différents stéréoisomères du [Ru(phen)2BTphen2]2+ seuls en solution a montré que l’introduction du ligand BTphen2 modifie les propriétés du complexe par rapport au complexe parent [Ru(phen)3]2+ (allongement de la durée de vie de l’état électronique excité, déplacement bathochrome des maxima d’émission et d’absorption). Par contre, la chiralité du complexe n’induit quant à elle aucune différence significative au niveau des propriétés photophysiques des différents stéréoisomères. L’étude du [Ru(phen)2BTphen2]2+ en présence d’ADN de thymus de veau a montré que, contrairement au complexe [Ru(phen)3]2+, l’intercalation partielle d’un des ligands phénanthrolines du complexe entre les paires de base de l’ADN est empêchée par la structure coudée du BTphen2. D’autre part, l’introduction du BTphen2 augmente l’affinité du complexe [Ru(phen)2BTphen2]2+ pour la double hélice par rapport au complexe [Ru(phen)3]2+. La chiralité du [Ru(phen)2BTphen2]2+ influence fortement l’interaction du complexe avec l’ADN-B. Ainsi, la quantification des modifications d’intensité d’émission des différents stéréoisomères en présence d’ADN a permis de mettre en évidence une grande sélectivité d’interaction. Ces études montrent que si la chiralité du centre métallique assure une influence prépondérante dans la stéréosélectivité d’interaction des différents stéréoisomères, cette dernière est néanmoins exacerbée en présence du ligand BTphen2. Ainsi, comme pour la majorité des complexes, le [Ru(phen)2Btphen2]2+ présente une énantiosélectivité d’interaction avec l’ADN-B en faveur des isomères de centre métallique Delta. Par contre, l’introduction du ligand BTphen2 engendre une différence d’affinité entre les stéréoisomères Delta et Lambda plus de 30 fois supérieure à celle observée pour le [Ru(phen)3]2+ ou d’autres complexes de ruthénium(II). La chiralité du ligand BTphen2 se traduit principalement par une différence d’orientation entre la sous-unité phénanthroline non complexée de la BTphen2 (phen’) et le ligand phénanthroline qui lui fait face. Cette différence d’orientation des sous-unités phen’ et phen influence l’adsorption du complexe dans les sillons de la double hélice. Ainsi, lorsque l’on conserve une chiralité identique pour le centre métallique, les stéréoisomères présentant deux sous-untités phen’ et phen sécantes (le Delta-R ou le Lambda-S) s’adsorbent plus profondément dans les sillons de l’ADN que les isomères avec des sous-unités parallèles (le Delta-S ou le Lambda-R). La deuxième partie de cette thèse est consacrée à l’étude du complexe [Ru(TAP)2BTphen2]2+. La substitution des deux ligands phénanthrolines du [Ru(phen)2BTphen2]2+ par des ligands tétraazaphénanthrènes (TAP) permet l’obtention d’un nouveau complexe qui devrait être capable de photoréagir avec l’ADN. Une méthode de synthèse non-stéréosélective a été mise au point pour le [Ru(TAP)2BTphen2]2+ et une attribution du spectre RMN1H a été proposée pour le produit brut isolé en fin de synthèse. D’importantes modifications dans les spectres RMN1H, ESMS et dans les durées de vie d’émission sont apparues lors de la purification du brut de synthèse. Ces modifications sont attribuées à (i) une résolution diastéréoisomérique partielle du brut de synthèse lors de sa purification et (ii) un quenching intramoléculaire du complexe excité pouvant engendrer une dégradation partielle du complexe. Dans la dernière partie de ce travail, nous avons tenté de mettre en évidence la présence d’un transfert d’électron intramoléculaire responsable de la photo-dégradation du [Ru(TAP)2BTphen2]2+ et de l’irréversibilité de l’onde d’oxydation observée dans le voltampérogramme du [Ru(phen)2BTphen2]2+. Ce transfert d’électron intramoléculaire pourrait s’effectuer d’un azote du pont méthanodiazocine vers le centre RuIII du complexe [Ru(TAP)2BTphen2]2+ excité ou vers le centre RuIII du complexe [Ru(phen)2BTphen2]2+ oxydé. Si des premières études en photolyse éclair laser tendent à appuyer l’hypothèse d’un transfert d’électron intramoléculaire au sein du complexe [Ru(phen)2BTphen2]2+ oxydé, celles-ci doivent cependant encore être approfondies avant toute conclusion définitive.

Le premier volet de cette thèse porte sur la synthèse de thionoesters linéaires dans le but, à terme, d'obtenir des spiro-orthoesters dérivés de sucres. Comme les esters modèles synthétisés n'ont pu être transformés en thionoesters via les réactions classiques, une nouvelle voie à partir du thiosphogène a été envisagée. Cependant, une des étapes s'est montrée impossible à réaliser, ce qui a conduit à l'abandon de ce projet.La seconde partie de ce manuscrit concerne la synthèse de précurseurs du C-KRN 7000. Le but était de synthétiser un époxyaldéhyde hautement fonctionnalisé. Une première synthèse effectuée à partir du D-ribose a permis d'obtenir séparément l'aldéhyde et l'époxyde, mais les deux fonctions n'ont pu être réunies sur une même molécule. Toutefois, une méthode originale d'inversion de configuration, ainsi qu'une étape de dihydroxylation asymétrique sélective ont pu être mises aupoint, permettant d'accéder à des synthons chiraux hautement fonctionnalisés. Une seconde voie d'accès à partir du D-galactose a été débutée, mais n'a pu être menée à terme faute de temps.Parallèlement à cela, un autre précurseur acétylénique a pu être obtenu, lui aussi à partir du D-ribose. / The first part of this work focuses on the synthesis of linear thionoesters in order to obtain sugar derived spiro-orthoesters. Failure to transform the synthetised model esters into thionoesters via classical reactions lead to the development of a new method starting from thiophosgene. This project was not completed due to one step in the reaction sequence that proved to be unachievable.The second part of this manuscript deals with the synthesis of C-KRN 7000 precursors. The purpose was to synthesize a highly functionalized epoxyaldehyde. A first synthesis starting from D-ribose led to the aldehyde and epoxyde separately, but both functions couldn't be united in the same molecule. However, an original method for inversion of configuration, and a selective asymmetric dihydroxylation step were developed, providing access to highly functionalised chiral synthons. A second path from D-galactose was initiated, but wasn't completed due to time constraints. Another alkyne precursor was synthesized, also from D-ribose.

Le thème principal de la thèse est l'utilisation de l’organocatalyse en vue de synthétiser des dérivés de cyclobutanones. Ces dérivés de cyclobutanones sont utiles car ils constituent des briques moléculaires pour la construction d’édifices structurels plus complexes. Cependant et d’une façon surprenante, l'utilisation d’organocatalyseurs simples pour fonctionnaliser les cyclobutanones est rare, surtout lorsque le substrat porte des substituants. Dans cette thèse, nous présentons la synthèse de cyclobutanones substituées issues de fonctionnalisations et de transformations énantiosélectives catalysées par des aminoacides ou de la thiourée.- La première transformation consiste en une réaction d’aldolisation énantiosélective de la 2-hydroxycyclobutanone avec une sélection d'aldéhydes aromatiques. Par catalyse avec la L-thréonine, des aldols sont obtenus efficacement avec un stéréocontrôle raisonnable.- Ensuite, sont synthétisées des cyclobutanones 2,3-disubstituées soit par aldolisation de cyclobutanones 3-substituées par des aldéhydes aromatiques et catalysées par la N-phénylsulfonyl (S)-proline ou soit par nitro-Michael asymétrique avect différents nitrostyrènes, réactions catalysées par les dérivés de la thiourée. Dans le premier cas, les produits relatifs aldoliques ont été obtenus avec un contrôle des trois stéréocentres contigus ; par contre, dans le second cas, les γ-nitro cyclobutanones ont été obtenues avec une énantiosélectivité modeste. - Le dernier cas concerne la conversion de cyclobutanones 3-substituées en 5-hydroxy- γ-lactame substitué en position 4 par l’utilisation de nitrosobenzène électrophile et de L-proline.. Cette réaction implique une séquence domino et d’extension de cycle d’ O-nitroso-aldol-cyclisation. On accède à un système cyclique à cinq chaînons avec un bon rendement et formation de deux nouveaux centres stéréogéniques avec complète stéréochimie.Ainsi, le premier chapitre traite de l’organocatalyse et des applications les plus courantes des organocatalyseurs. La grande majorité des réactions organocatalytiques utilisent des amines chirales pour réaliser de l’aminocatalyse asymétrique ou également des acides et bases de Brønsted, des acides de Lewis via liaison hydrogène interposée, transfert de phase ou même carbène N-hétérocyclique.Le deuxième chapitre traite de la réactivité des cyclobutanones : l’électrophilie élevée et la tension de cycle font de la cyclobutanone et de ses dérivés un bon substrat pour les réactions de transformation de cycle telles que ouverture, contraction ou extension de cycle.Dans le troisième chapitre, la synthèse de cyclobutanones 2,2-disubstituées via aldolisation directe de la 2-hydroxycyclobutanone avec plusieurs aldéhydes ont été organocatalysées par des amines primaires. Les résultats montrent que la 2-hydroxycyclobutanone utilisée sans solvant et avec la L-thréonine fournit des aldols avec un stéréocontrôle raisonnable. / The main topic of thesis is the use of organocatalysis to synthesize cyclobutanones derivatives. Cyclobutanone derivatives are useful molecular building blocks for the construction of complex molecular structures. Surprisingly, however, the use of organocatalysts to functionalize cyclobutanones is rare, especially when the substrate bears substituents. In this thesis, we present the enantioselective transformations and functionalizations of substituted cyclobutanones which employ readily-available amino acids (or derivatives) and thiourea derivatives as organocatalysts. - The first transformation involves the enantioselective aldol reaction between 2-hydroxy-cyclobutanone with a selection of aromatic aldehyde. The results show that the 2-hydroxycyclobutanone is particularly amenable to solvent-free L-threonine-catalyzed direct aldol reactions with reasonable stereocontrol. - After, we synthesized 2,3-disubstituted cyclobutanones through direct aldol reactions involving 3-substituted cyclobutanones and aryl aldehydes catalyzed by N-phenylsulfonyl (S)-proline and via asymmetric nitro-Michael reaction of 3-substituted cyclobutanones and several nitrostyrenes catalyzed by thiourea derivatives. In the first case the relative aldol products were obtained with an unprecedented control of all three contiguous stereocenters in the latter the relatives γ-nitro cyclobutanones were obtained in good yield but in modest enantioselectivity. - The last case concerns the conversion of 3-substituted cyclobutanones into 4-substituted-5-hydroxy-γ-lactam using as electrophile nitrosobenzene and L-proline as catalysts. This reaction involves a ring-expanding O-nitroso-aldol–cyclization domino sequence. The synthetic protocol provides access to the five-membered ring system in good yield, and the formation of two new stereogenic centers is achieved with complete stereochemical control. Thus, the main topic of the first chapter is the organocatalysis, applications of the most common organocatalysts are discussed. The vast majority of organocatalytic reactions use chiral amine as catalysis (asymmetric aminocatalysis). Different types of organocatalysis involve the use of Br¿nsted acids and bases, Lewis acids, hydrogen bond-mediated catalysis, phase transfer and N-heterocyclic carbene catalysis. The second chapter deals with the reactivity of cyclobutanones. High electrophilicity and ring strain make the cyclobutanone and its derivatives a good substrate for ring transformation reactions. Characteristic reactions of functionalized cyclobutanones involve the ring opening, ring contraction and ring expansion reactions. In the third chapter, the synthesis of 2,2-disubstituted cyclobutanones via direct aldol reaction of 2-hydroxycyclobutanone with several aldehydes catalyzed by primary amines is presented. The results show that the 2-hydroxycyclobutanone is particularly amenable to solvent-free L-threonine-catalyzed direct aldol reactions with reasonable stereocontrol. In the fourth chapter we describe the synthesis of 2,3-disubstituted cyclobutanones through direct aldol reactions of 3-substituted cyclobutanones and aryl aldehydes, catalyzed by N-phenylsulfonyl (S)-proline and through asymmetric nitro-Michael reaction of 3-substituted cyclobutanones and several nitrostyrenes, catalyzed by derivatives of thiourea. In this last chapter an organocatalyzed enantioselective desymmetrization reaction of 3-substituted cyclobutanones is presented using nitrosobenzene as an electrophile and proline derivatives as catalysts. This reaction give an original 5-hydroxy-γ-lactam in good yield and with the generation of two new stereogenic centers.

Les éthers d'énol fonctionnalisés sont des molécules importantes, ayant plusieurs applications comme intermédiaires en chimie organique. Ils peuvent participer à des réactions de Diels-Alder, des réactions de Mukakaima, etc. Parmi cette famille de composés, les α-iodoéthers d'énol sont particulièrement intéressants, car en plus des applications précédentes, ils sont des précurseurs des anions acyles, synthons forts utiles en synthèse organique. Toutefois, il existe peu de méthodes pour préparer les α-iodoéthers d'énol. Le laboratoire du professeur Daoust a montré que l'addition radicalaire d'halogénoalcanes activés XCH₂Z (X=I, Br; Z=CO₂Et, CONH₂, CN) sur les éthers d'ynols permet de produire, de façon spécifique et sous des conditions douces, les α-iodoéthers d'énol. Cependant, une étude exhaustive de l'effet de l'encombrement stérique sur la réactivité et la stéréosélectivité de la réaction radicalaire n'a pas encore été effectuée. Dans le cadre de ce projet, on s'intéresse à évaluer et analyser l'effet de l'encombrement stérique des éthers d'ynol sur la réaction d'addition radicalaire intermoléculaire. La version intramoléculaire de cette méthodologie, qui n'avait pas encore été étudiée, est aussi développée et évaluée. Ainsi, on vous rapporte dans le présent travail la mise au point d'une méthode simple et efficace pour préparer les éthers d'énol exocycliques fonctionnalisés avec de bons rendements à partir d'éther d'ynol iodé et de n-BuLi à basse température. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : Radicaux, Éthers d'ynol, Éthers d'énol acycliques, Halogénoéthers d'ynol, Addition anionique, Éthers d'énol cycliques.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal. / Nous avons exploré et exploité un nouveau type d'addition de Michael des nitroalcanes pour la synthèse des pipéridines et pipéridinones diversifiés, substitués par des aminés et des alcools. Nous avons démontré l'efficacité et la facilité de l'addition conjuguée des nitroalcanes aux amides cycliques a,P-insaturés, et étudié la stéréosélectivité de l'addition. A l'aide de cette réaction, nous avons généré une série de pipéridinones diversifiées, des acides a-aminés, des nitrocyclopropanes et une nouvelle classe de pipéridines substituées par des amines et des alcools. Finalement, nous avons développé une méthode simple et efficace pour l'addition conjuguée des nitroalcanes afin d'obtenir des alkylamines substituées. / The goal of this study was to synthesize novel piperidine and piperidinones with aminomethyl and hydroxymethyl appendages, to be used as probes, scaffolds or mimics. We have demonstrated the efficiency and practicality of nitroalkane conjugate Michael addition to a,p-unsaturated lactams while studying the effects of different nitroalkane substitutents on the stereoselectivity. The noteworthy features of this approach are its operational simplicity, the efficiency of the nitroalkane conjugate addition, and the facile preparation of 2- and 4-substituted 6-oxo-piperidinones.

Les héparanes sulfates (HS) sont des polysaccharides linéaires et sulfatés exprimés sur la surface cellulaire où ils interagissent et régulent l’activité de nombreuses proteines, en particulier les cytokines et chimiokines. Ils sont à ce titre de bons candidats médicaments dans des pathologies inflammatoires, autoimmunes ou en oncologie. L’unité répétitive de ce biopolymère est constituée d’un résidu de D-glucosamine lié à un acide uronique par une liaison 1,2-cis. Malheureusement, la formation d’un glycoside 1,2-cis dans la série 2-azido-2-déoxy-D-glucose avec une haute stéréosélectivité reste un des plus grands défis de la glycochimie. Parmi les nombreuses méthodologies permettant d’accéder à la synthèse des fragments d’HS avec de bons rendements et une bonne stéréosélectivité, nous avons été particulièrement intéressés par l’assistance anchimérique d’un groupement protecteur en position 6 du donneur. L’objectif de ce travail était de trouver des groupements protecteurs qui favoriseront la stéréosélectivité 1,2-cis. Nous avons préparés plusieurs donneurs thioglycosides modifiés en position 6 par des différents groupements protecteurs. L’activation des thioglycosides passe par une étape de formation des triflates anomériques. Nous avons élaboré un protocole de suivi de l’activation sur un donneur modèle afin de suivre la formation du triflate anomérique, sa plage de stabilité, ses produits de dégradation ainsi que les produits secondaires d’activation par RMN à basse température. Ensuite, ce protocole d’activation a été utilisé avec tous les donneurs synthétisés afin d’ajuster les conditions de glycosylation. Les tests de glycosylation nous ont permis de décéler plusieurs groupes capables de favoriser la stéréosélectivité 1,2-cis. Certains groupements protecteurs ont manifesté une incompatibilité avec les conditions d’activation des thioglycosides. Pour contourner ce problème, nous avons remplacé les thioglycosides par les donneurs N-phényltrifluoroacétimidates. Après avoir effectué des études d’activation sur ces donneurs toujours par RMN à basse température, les glycosylations ont été effectuées. Finalement, les groupements protecteurs favorisant la stéréosélectivité 1,2-cis ont été testés dans différentes conditions de déprotection afin d’établir la compatibilité de ces groupements protecteurs avec les conditions de synthèse des oligosaccharides d’HS. / Heparin sulfate (HS) are linear and sulfated polysaccharides present at the cell surface. HS interact and regulate activity of numerous proteins, especially cytokines and chemokines. Therefore, HS oligosaccharides are targeted as potential drugs in inflammation, autoimmune disease or tumor treatment. The basic disaccharide unit of HS consists in D-glucosamine residue linked to an uronic acid by 1,2-cis glycosidic linkage. Unfortunately, the formation of highly stereoselective 1,2-cis glycosidic bond in 2-azido-2-deoxy-D-glucose series is still a major concern in glycochemistry. Amongst the numerous methodologies favoring the stereoselective 1,2-cis linkage formation, we were particularly interested in 6-O-anchimeric assistance. Several thioglycoside donors with different protecting groups in position 6 were prepared to find some 1,2-cis stereodirecting protecting groups. Some thioglycoside activation related in literature yields a reactive anomeric triflate intermediate. In order to observe its formation and to determine the limits of its stability and by-product formation, a new low temperature NMR experiment protocol was elaborated. All synthesized donors were tested using this protocol in order to adjust their glycosylation conditions. The glycosylation tests revealed several 1,2-cis stereodirecting protecting groups. Since certain protecting groups were incompatible with thioglycoside activation conditions, corresponding NPTFA donors were used as an alternative. Their activations were monitored by low temperature NMR techniques and followed by their glycosylations. Finally, all 1,2-cis stereodirecting protecting groups were tested in different deprotection conditions to determine the compatibility of chosen protecting groups with our HS oligosaccharide design synthesis.

Le diabète de type 2 est aujourd'hui une maladie de plus en plus répandu. En ce sens il est nécessaire de mettre au point de nouveau composé permettant d'inhiber la gluconéogenèse. C'est pourquoi nous nous sommes intéressé à la synthèse du FR225654 1, décaline présentant une activité hypoglycémiante in vivo après administration par voie orale et inhibiteur de la néoglucogenèse in vitro (IC50 = 1,1.10-7 M). Ce composé, isolé en 2005 du champignon Phoma sp N°00144 et jamais encore synthétisé à ce jour, possède un mécanisme d'action inconnu. La nécessité d'une synthèse par voie chimique convergente et flexible, permettant l'accès à des analogues, est donc évidente. La stratégie consistait à préparer une trans-décaline par le biais d'une réaction de Diels-Alder intramoléculaire à partir d'un triène précurseur. La combinaison de ces travaux a constitué une avancée importante dans le cadre de la synthèse du FR225654, un hypoglycémiant potentiel. La mise au point d'une synthèse convergente du précurseur de la réaction de Diels-Alder permettra notamment d'effectuer par la suite des modifications aisées en vue de la préparation d'une vaste gamme d'analogues simplifiés. A ce jour, le produit de cyclo-addition a été isolé et caractérisé, validant ainsi l'étape clé de la stratégie de synthèse. Ainsi, l'accès rapide au FR225654 est rendu possible et la synthèse d'analogues est maintenant envisageable. Les produits synthétisés feront l'objet d'une évaluation biologique, l'objectif ultime étant d'accéder à de nouveaux médicaments pour le traitement du diabète de type 2.

Les endosulfatases (H-Sulf 1 et 2) catalysent l’hydrolyse des sulfates en position 6 des résidus glucosamine des chaines d’héparane sulfate. Elles modulent ainsi l’activité des héparanes sulfate vis à vis de nombreuses protéines. Plusieurs études ont montré que l’endosulfatase H-Sulf 2 est produite en quantité plus importante dans de nombreux cancers (poumons, sein, pancréas etc …). La réduction de l’activité de cette enzyme chez des souris malades permet la diminution de la tumeur ainsi que le prolongement de la durée de vie. Ce travail de thèse vise à synthétiser une série d’inhibiteurs spécifiques des endosulfatases humaines. Une étude préliminaire a été menée sur un monosaccharide portant une fonction sulfamate, cette fonction étant connue pour inhiber les sulfatases. Ce projet de thèse repose sur la synthèse d’oligosaccharide de type héparane sulfate de tailles différentes portant tous cette fonction inhibitrice. Pour ce faire il a fallu mettre au point une stratégie itérative incluant des réactions de glycosylations stéréosélectives. Puis l’ouverture régiosélective d’acétal de benzylidène ainsi que la sulfamoylation ont été examinées l’optimisation des fonctionnalisations et des déprotections sont encore en cours afin de compléter cette librairie de molécules inhibitrice des endosulfatases humaines. / Human endosulfatase (H-Sulf 1 and 2) catalyse heparan 6-O-sulfate hydrolysis. Thanks to this hydrolysis they change the heparan sulfate proteoglycan activity. Many studies have shown that H-Sulf 2 are surexpressed in many cancer (lung, breast, pancreas etc...) The decrease of the activity of this enzyme in the case of the mouse allows a decrease of the size of the tumor and an extension of the mouse life. The aim of this thesis is to synthetise a library of endosulfatase specific inhibitors. A preliminary study was made on a monosaccharide carrying a sulfamate. This fonctional group have shown that it is able to inhibate the sulfatases. This project thesis is to synthetise heparan sulfate oligsaccharides carrying this sulfamate moeity. We apply an iterative process to make this oligosaccharide, thanks to a high stereoselective glycosylation. Finaly a reductive opening of benzylidène acetals, a sulfamoylation have been examinated, functionalization and deprotection are still in progress for get the full library.

Ce travail de thèse a pour objectif la simplification de la préparation d’un nouveau type d’inhibiteur d’entrée du VIH conçu, synthétisé et validé dans le cadre d’une collaboration entre l’équipe de Glycochimie Moléculaire et Macromoléculaire dont je dépends, l’Institut de Biologie Structurale de Grenoble et l’Institut Pasteur de Paris. Ce prototype est constitué d’un mime fonctionnel de CD4 lié de façon covalente à un fragment dodécasaccharidique d’Héparane Sulfate dont la synthèse est complexe. Nous avons donc proposé de préparer des oligomaltosides sulfatés afin de déterminer s’ils pouvaient se comporter comme des mimes d’Héparane Sulfate.Dans un premier temps, nous avons mis au point la synthèse, en huit étapes et 38 % de rendement global, d’un précurseur trisaccharidique oligomérisable à partir de maltotriose, un trisaccharide biosourcé commercial. Au cours de ce travail, nous avons résolu trois points particulièrement délicats : l’allylation de l’extrémité réductrice du maltotriose, l’installation d’un groupement paraméthoxybenzylidène en position O-4III et O-6III et la protection sélective des positions O-6I et O-6II par un groupement silylé. Les optimisations menées nous ont permis de limiter la formation de produits secondaires, d’augmenter le rendement de chaque étape et de pouvoir mener sans problème cette synthèse sur une échelle d’une dizaine de grammes. Dans un deuxième temps, le précurseur trisaccharidique a été transformé en différents accepteurs et donneurs de glycosyle dont les comportements dans différentes conditions de glycosylation ont été étudiés. Nous avons ainsi pu démontrer qu’une activation des donneurs sous forme de trichloroacetimidate conduisait à des rendements faibles de part la formation d’une quantité importante des produits de réarrangement en trichloroacétamides anomériques. Une activation sous forme de N-Phényltrifluroacétimidate a permis de résoudre ce problème, sans toutefois que les rendements en soient toujours augmentés. En effet, nous avons pu montrer que la nature du groupement protecteur en O-6I du donneur a une influence déterminante sur l’issue de la réaction de glycosylation, tant au niveau de sa stéréosélectivité que de son rendement. Un groupement encombré ou un ester en O-6I du donneur est ainsi indispensable pour avoir une bonne stéréosélectivité alpha. Le meilleur rendement obtenu est, pour le moment, de 56 %. Des optimisations en cours permettront d’augmenter le rendement et de préparer les oligomaltosides sulfatés visés dans un avenir proche afin de tester leur activité biologique. / This work aims at simplifying the preparation of a new type of HIV entry inhibitor, conceived, synthesized and validated within a collaboration between our group, the "Institut de Biologie Structurale" (Grenoble) and the Institut Pasteur (Paris). This prototype is composed of a CD4 functional mimetic linked to a dodecasaccharide fragment of Heparan Sulfate, whose synthesis is complex. In order to determine if Heparan Sulfate may be replaced by simpler sulfated oligosaccharides, we decided to prepare a set of sulfated oligomaltosides.To this goal, we first optimized the synthesis of an oligomerizable maltotrioside building block in eight steps and 38% global yield from maltotriose, a commercial and biosourced trisaccharide. In this work, we had to address three major points: the allylation of the reducing end of maltotriose, the introduction of a paramethoxybenzylidene group between positions O-4III and O-6III and the selective protection of the remaining primary positions O-6I and O-6II by a silylated protecting group. Each step has been optimized to minimize the amount of secondary products and thus to enhance its yield. The resulting synthesis was thus shown to be highly reproducible up to ten grams scale.Then, glycoside acceptors and donors were prepared from the oligomerizable maltotrioside building block and we studied their behaviors in glycosylation reactions. We found that trichloroacetimidate activation led to poor glycosylation yields, due to the competitive formation of trichloroacetamidyl glycoside rearrangement product. Gratifyingly, N-phenyltrifluroacetimidate activation solved the rearrangement problem, but yields sometimes remained low. Indeed, we were able to demonstrate that the nature of the protecting group in position O-6I of the donor strongly influenced both the stereoselectivities and yields of the glycosylations: a bulky or ester group is needed in this position to obtain a full alpha stereoselecticity. To date, the highest yield obtained is 56 %.Ongoing optimizations will allow us to enhance the yields and to prepare the targeted sulfated oligomaltosides in a near future in order to test their biological activity.

L'objectif de mon premier projet était de synthétiser des α-céto vinyl carbinols. La séquence réactionnelle débute par l'addition d'un radical en α d'une cétone, généré du xanthate correspondant sur l'éthyl vinyl sulfure. Le xanthate adduit est engagé dans une élimination pyrolytique, conduisant à un mélange de sulfures vinyliques et allyliques. L'enchaînement se termine par un réarrangement irréversible de Mislow-Evans-Bravermann des sulfoxydes allyliques correspondants pour donner le motif α-céto vinyl carbinol, motif complexe et richement fonctionnalisé. Au cours de mes travaux de recherche, nous avons également développé une méthodologie efficace basée sur une addition/fragmentation radicalaire, permettant d'accéder à des oléfines fonctionnalisées. Cette étude nous a conduit à la découverte d'un nouveau mode de contrôle de la géométrie d'une double liaison. Mon second projet a consisté à développer une nouvelle méthodologie permettant de réaliser un transfert de chiralité par l'emploi d'un pont carboné. L'utilisation de la chimie des xanthates a ainsi permis de créer de nouveaux centres asymétriques de manière parfaitement contrôlée, dont l'un peut être quaternaire. Une autre partie de ma thèse a été consacrée à la synthèse totale de différents produits d'origine naturelle. L'efficacité de la chimie des xanthates a ainsi permis de construire et de fonctionnaliser des structures polycycliques variées. Dans un premier temps, nous nous sommes intéressés à la synthèse du squelette des sesquisterpènes de type eudesmane. Puis, nos recherches se sont portées sur l'approche à la synthèse asymétrique d'un diterpénoïde tétracyclique, le (+)-maritimol. Lors de ma première année de thèse, j'ai travaillé sous la direction du Dr. Joëlle Prunet. Différentes stratégies de synthèse ont été envisagées pour accéder au fragment C16-C30 du dolabélide C.