Les recherches effectuées au cours de ce travail de thèse sont centrées sur les dérivés cycliques de type 2-azahetaryl-3-énaminonitrile qui représentent une structure d'intérêt du fait de son nombre élevé de sites réactifs potentiels. La fonctionnalisation régiosélective de chaque site donne en effet accès à des une grande diversité structurelle de composés azoté et substitué par un azahétérocycle. Un atout majeur des 2-azahetaryl-2-(1-R-pyrrolidin-2-ylidene)acétonitriles est leur grande accessibilité à partir de matières premières simples et bon marché. Nous avons pu étudier leur emploi dans la synthèse des pyrazoles (isoxazoles). Ils jouent alors le rôle de diélectrophiles 1,3. L'action d'hydrazine (hydroxylamine) conduit à des 5-amino-4- azahetaryl-3-(ω-aminopropyl)-1H-pyrazole (isoxazole) formés avec une régiosélectivité complète et de bons rendements 50-85%. Ceci établit une approche en deux étapes efficace et facilement reproductible à des amino-pyrazoles substitués par des hétérocycles à partir d'acétonitriles hétérocycliques. Des transformations subséquentes ont été réalisées donnant accès à des polyamino-azoles dérivatisés régiosélectivement, à des composés tétracycliques jusqu'à un rendement global de 45% et à des pyrazoles arylés jusqu'à 71% de rendement par diazotation suivie d'une arylation par couplage croisé Suzuki-Miyaura ou C-H activation. Nous avons illustré une protection de l'azote efficace sous forme de nitrosamine pendant le couplage croisé catalysé par Pd. Nous avons également effectué la quaternarisation de l'azote de l'hétérocycle pour étudier l'effet d'une moitié cationique sur la régiosélectivité de la réaction de tels dérivés 2-azahetaryl-3-énaminonitrile avec des 1,2-binucléophiles. L'augmentation de la demande en électrons sur l'hétérocycle a induit un changement de chemin réactionnel qui a conduit à un produit issu de l'ouverture du cycle azole. Une différence de réactivité entre les dérivés du benzoxazole et du benzimidazole d'une part et du benzothiazole d'autre part a été observée. Alors que les premiers suivent la voie d'ouverture de cycle, le second suit une transformation "classique" puis une substitution nucléophile au centre C-2 du benzothiazole conduisant à la formation du cycle de l'azépine. Dans le cas des énaminonitriles substitués par un benzoxazolyle dans les mêmes conditions, les deux régioisomères sont formés. La réaction de formylation du 2-(benzo[d]thiazol-2-yl)-2-(pyrrolidin-2-ylidène) acétonitrile avec le N,N-diméthylformamide diméthylacétal (DMF DMA), suivie d'une amination et d'une cyclisation dans des conditions basiques a engendré à la pyrrolo[3,2-c]pyridine-6-imine, un composé qui présente un rendement quantique fluorescent élevé (Φ = 61%) et s'est révélé très sensible à la protonation. Les deux caractéristiques devraient être utiles pour développer un test de détection d'eau originaux pour les solvants aprotiques. Nous avons démontré qu'une telle méthode fluorométrique pour déterminer la teneur en eau dans le DMSO présente une limite de détection de 0,068%. / The research carried out in the course of this PhD work is centered on cyclic 2-azahetaryl-3-enaminonitrile derivatives which represent an attractive scaffold due to its high number of potential reactive sites. Regioselective functionalization of each site may give access to various structurally different Nitrogen-containing moieties featuring an azaheterocycle substituent. One first application in heterocyclic synthesis of 2-azahetaryl-2-(1-R-pyrrolidin-2-ylidene)acetonitriles, readily accessed from available and cheap starting materials, is their involvement in Knorr-type synthesis of pyrazoles (isoxazoles) where they play the role of the 1,3-dielectrophiles. Thus 4-azahetaryl-3-(ω-aminopropyl)-1H-pyrazole (isoxazole)-5-amines are formed with complete regioselectivity in good yields 50-85%. This establishes an efficient and easily reproducible two-step approach to heterocycle- substituted amino-pyrazoles from heterocyclic acetonitriles. Unprecedented subsequent transformations were carried out providing an access to regioselectively derivatized polyamino azoles, tetracyclic compounds in up to 45% overall yield and arylated pyrazoles in up to 71% yield through diazotization, followed by arylation through Suzuki-Miyaura cross-coupling or C-H activation. We illustrated the unprecedented but efficient nitrogen protection as a nitrosamine during the Pd-catalyzed cross-coupling. Also the possibility of pyrazoles C-H activation in order to get densely substituted pyrazoles was shown for the first time. We also performed the quaternarization of the nitrogen of the heterocycle to investigate the effect of a cationic moiety on the regioselectivity of the reaction of such azahetaryl-3-enaminonitrile derivatives with 1,2-binucleophiles. The increased electron demand on the heterocycle induced a reaction path shift that produced the azole ring- opened product. Derivatives of benzoxazole and benzimidazole form second way products straight away, while the one of benzothiazole undergoes the "classical" transformation pathway and subsequent nucleophilic substitution at C-2 center of benzothiazole leading to azepine cycle formation. In the case of benzoxazolyl substituted enaminonitriles under the same conditions both regioisomers are formed. Formylation reaction of 2-(benzo[d]thiazol-2-yl)-2-(pyrrolidin-2-ylidene) acetonitrile with N,N-dimethylformamide dimethyl acetal (DMF DMA), followed by further reamination and cyclization under basic conditions gave rise to pyrrolo[3,2-c]pyridine-6-imine, a compound that exhibits a high fluorescent quantum yield (Φ = 61%) and proved to be very sensitive to protonation. Both characteristics are expected to be useful to develop an unprecedented water detection test for aprotic solvents. We have demonstrated that such a fluorometric method for determining water content in DMSO presents a limit of detection of 0.068%. From other enaminonitriles reactions with DMF DMA provided either a mixture of methylated and formylated products, or only methylated products (few adducts also shown non reactivity). These observations prompted us to assume that the presence of easily accessible NH group is essential in formylation of the C-3 center of pyrrolidine allowing to propose a mechanism for this uncommon reaction. 2-Azahetaryl-2-(pyrrolidin-2-ylidene)acetonitriles and their 3-oxo-benzo- analogues were also used to create: a) visible spectrophotometric probes for Zn(II) b) water stable BF2-rigidified complexes that overcome the limitations of BODIPY-dyes and have Stokes shifts up to 9000 cm-1, emission at violet-blue range, fluorescence both in solution (Φ up to 90%) and crystalline state; c) films of polymeric composites exhibiting photovoltaic effect.

The previously described 2-aryl-4-chloro-3-iodoquinolines were prepared following literature procedure and in turn converted to the corresponding hitherto unknown 2-aryl-3-iodo-4-(phenylamino)quinoline derivatives using aniline in refluxing ethanol. These 2-aryl-3-iodo-4-(phenylamino)quinolines were reacted with allybromide in ethanol at room temperature to afford 4-(N,N-allylphenylamino)-2-aryl-3-iodoquinoline derivatives. The 2-aryl-3-iodo-4-(phenylamino)quinoline and 4-(N,N-allylphenylamino)-2-aryl-3-iodoquinoline derivatives were subjected to metal-catalysed carbon-carbon bond formations. Palladium(0)-copper iodide catalysed Sonogashira cross-coupling of 2-aryl-3-iodo-4-(phenylamino)quinoline with terminal alkynes afforded series of 1,2,4-trisubstituted 1H-pyrrolo[3,2-c]quinolines in a single step operation. On the other hand, the 4-(N,N-allylphenylamino)-2-aryl-3-iodoquinoline derivatives were found to undergo palladium-catalysed intramolecular Heck reaction to yield the corresponding 1,3,4-trisubstituted 1H-pyrrolo[3,2-c]quinolines. All new compounds were characterized by using a combination of NMR (1H and 13C), IR, mass spectroscopic techniques as well as elemental analysis. / Chemistry / MSc. (Chemistry)

Les pyrrolodiazépinones ont des activités biologiques intéressantes sur différents récepteurs biologiques, ce qui en font une cible de choix pour développer de nouvelles petites molécules biologiquement actives. Une méthodologie en solution a été développée pour synthétiser des pyrrolo[3,2-e][1,4]diazépin-2-ones, qui utilise la réaction de Pictet-Spengler pour former le cycle diazépinone, comme réaction clé. Il a été démontré que le pyrrolo[3,2-e][1,4]diazépin-2-one mime un tour-γ inverse par l’analyse de cristaux par rayon X. Cette méthodologie a été transposée sur trois types de support, soit la résine de Merrifield, de Wang et un support soluble (TAP). Le système urotensinergétique joue un rôle dans certaines pathologies du système cardiovasculaire, comme l’hypertension artérielle, l’insuffisance cardiaque et l’athérosclérose. Le système urotensinergétique est exprimé dans le système circulatoire, extractoire et le système nerveux central et comprend l’UII, l’URP et le récepteur UT. L’UII et l’URP humains sont composés respectivement des séquences d’acides aminés : H-Glu-Thr-Pro-Asp-c[Cys-Phe-Trp-Lys-Tyr-Cys]-Val-OH et H-Ala-c[Cys-Phe-Trp-LysTyr-Cys]-Val-OH. L’UII est le peptide vasoconstricteur le plus puissant connu à ce jour, dont l’URP est son isoforme. Les deux peptides ont des effets biologiques différents et on peut supposer qu’ils jouent un rôle distinct dans certaines pathologies. Il a été démontré que la partie active de l’UII est composée du tripeptide : Trp-Lys-Tyr. Dans l’URP, il a été démontré que ce tripeptide forme un tour-γ inverse, ce qui fait du récepteur UT une bonne cible biologique pour tester une librairie de pyrrolo[3,2-e][1,4]diazépin-2-ones, reprenant le tripeptide Trp-Lys-Tyr. Dernièrement, l’équipe du professeur David Chatenet a mis au point un peptide, l’urocontrin en remplaçant le segment Trp par un groupement biphénylalanine, qui a démontré un comportement spécifique comme antagoniste du récepteur UT. La Librairie de pyrrolo[3,2-e][1,4]diazépin-2-ones est basée sur la séquence TrpLys-Tyr de l’UII et de l’URP et de la séquence Trp-Lys-Bip de l’urocontrin. La synthèse de la librairie est faite sur la résine de Wang. La chaîne latérale de Tyr est mimée en utilisant la tyramine, Lys et Orn sont utilisés et la chaîne latérale de Trp a été reproduite II en utilisant le biphényle (comme dans l’urocontrin), le 1-naphthyle et le 2-naphthyle, sont introduits en employant les aldéhydes respectifs dans la réaction de Pictet-Spengler, ce qui donne les pyrrolo[3,2-e][1,4]diazépin-2-ones insaturés et les saturés S- et R-. L’évaluation de l’activité biologique des pyrrolo[3,2-e][1,4]diazépin-2-ones obtenues sur le récepteur UT se fait par des tests in vitro et ex vivo. Les tests in vitro consistent en un essai de liaisons sur des cellules CHO exprimant le récepteur UT en employant hUII-125I, comme contrôle radiomarqé. Les tests ex vivo sont effectués sur des aortes de rats pour mesurer la capacité à induire des contractions ou de moduler les contractions induites par hUII et URP. Certains R-pyrrolo[3,2-e][1,4]diazépin-2-ones causent une réduction de 50% du signal radioactivité du hUII-125I. Les pyrrolo[3,2-e][1,4]diazépin-2-ones ne montrent guère d’activité ex vivo, mais ils ont la capacité de moduler les contractions induites par l’hUII et l’URP. Par exemple, l’analogue Lys R-saturé avec le biphényle inhibe toutes les contractions de l’aorte à 14 µM avec un pKb de 5,54 à 4 µM, sans influencer les contractions de l’aorte induites par l’URP. Les pyrrolo[3,2-e][1,4]diazépin-2-ones ont une sélectivité pour le système urotensinergétique et sont inactifs sur le récepteur de l’endotheline-1. Les pyrrolo[3,2-e][1,4]diazépin-2-ones sont les premières petites molécules qui peuvent moduler l’activité biologique de l’UII et URP et offrir un potentiel intéressant comme outil pour étudier le système urotensinergétique. / The pyrrolodiazepinones have interesting biological activities on various biological receptors, which makes them a prime target for developing new biologically active small molecules. A methodology in solution had been developed for synthesizing pyrrolo[3,2-e][1,4]diazepin-2-ones, which utilized the Pictet-Spengler condensation as the key reaction to form the diazepinone ring. Pyrrolo[3,2-e][1,4]diazepin-2-ones were found to mimic an inverse γ-turn conformation by X-ray crystallographic analysis. The methodology was subsequently implemented on three types of support: Merrifield resin, Wang resin and the soluble TAP support. The urotensinergic system plays a role in certain diseases of the cardiovascular system, such as hypertension, heart failure and atherosclerosis. The urotensinergic system is expressed in the circulatory system, excretory and central nervous systems and includes the endogenous ligands urotensin II (UII) and urotensin II-related peptide (URP), and the urotensin receptor UT. The ligands UII and human URP are composed of the respective amino acid sequences: H-Glu-Thr-Pro-Asp-c[Cys-Phe-Trp-Lys-Tyr-Cys]-Val-OH and H-Ala-c[Cys-Phe-Lys-Tyr-Trp-Cys]-Val-OH. The peptide UII is the most potent vasoconstrictor known to date. The two peptides have different biological effects and may exhibit distinct roles in certain diseases. Their common Trp-Lys-Tyr sequence is believed to play an important role in the activity of UII and URP, and has been suggested to adopt an inverse γ-turn conformation. Notably, the laboratory of Professor David Chatenet developed the UT receptor antagonist peptide urocontrin by replacing the Trp residue by biphenylalanine (Bip) in URP. A library of pyrrolo[3,2-e][1,4]diazepin-2-one analogs was thus designed to mimic the inverse γ-turn sequence and targeted against UT. The pyrrolo[3,2-e][1,4]diazepin-2-one library was designed based on the Trp-Lys-Tyr sequence of UII and URP, and Trp-Lys-Bip sequence of urocontrin. The synthesis of the pyrrolo[3,2-e][1,4]diazepin-2-one library was achieved on Wang resin. The side chain of Tyr was mimicked using tyramine, Lys and Orn were used as the basic amino acid component, and the side chain of Trp was replicated using biphenyl (as in urocontrin) 1-naphthyl and 2-naphthyl groups that were introduced by employing their respective aldehydes in a Pictet-Spengler reaction, which furnished unsaturated and saturated S- and R-pyrrolo[3,2-e][1,4]diazepin-2-ones. Evaluation of the biological activity of the pyrrolo[3,2-e][1,4]diazepin-2-ones on the UT receptor was performed in vitro and ex vivo. Tests in vitro measured binding in CHO-cells which expressed UT by employing hUII-125I as radiolabeled control. In rat aorta, ex vivo tests measured capacity to induce contraction, or modulate the contractions induced by hUII and URP. Certain R-pyrrolo[3,2-e][1,4]diazepin-2-ones caused an up to 50% reduction of the radioactive signal of hUII-125I. Pyrrolo[3,2-e][1,4]diazepin-2-ones exhibited little activity ex vivo; however, they modulated contractions induced by hUII and URP. For example, the saturated R-analog possessing lysine and a biphenyl side chain inhibited completely hUII-induced contractions of the aorta at 14 µM with a pKb of 5.54 at 4 µM, without influencing URP-induced contractions. Pyrrolo[3,2-e][1,4]diazepin-2-ones were selective for the urotensinergic system and inactive on the related receptor endothelin-1. Pyrrolo[3,2-e][1,4]diazepin-2-ones represent the first small molecules that can differently modulate the biological activities of UII and URP, and offer interesting potential as tools for studying the urotensinergic system.

The previously described 2-aryl-4-chloro-3-iodoquinolines were prepared following literature procedure and in turn converted to the corresponding hitherto unknown 2-aryl-3-iodo-4-(phenylamino)quinoline derivatives using aniline in refluxing ethanol. These 2-aryl-3-iodo-4-(phenylamino)quinolines were reacted with allybromide in ethanol at room temperature to afford 4-(N,N-allylphenylamino)-2-aryl-3-iodoquinoline derivatives. The 2-aryl-3-iodo-4-(phenylamino)quinoline and 4-(N,N-allylphenylamino)-2-aryl-3-iodoquinoline derivatives were subjected to metal-catalysed carbon-carbon bond formations. Palladium(0)-copper iodide catalysed Sonogashira cross-coupling of 2-aryl-3-iodo-4-(phenylamino)quinoline with terminal alkynes afforded series of 1,2,4-trisubstituted 1H-pyrrolo[3,2-c]quinolines in a single step operation. On the other hand, the 4-(N,N-allylphenylamino)-2-aryl-3-iodoquinoline derivatives were found to undergo palladium-catalysed intramolecular Heck reaction to yield the corresponding 1,3,4-trisubstituted 1H-pyrrolo[3,2-c]quinolines. All new compounds were characterized by using a combination of NMR (1H and 13C), IR, mass spectroscopic techniques as well as elemental analysis. / Chemistry / MSc. (Chemistry)

The known 2-aryl-6,8-dibromo-2,3-dihydroquinolin-4(1H)-ones 122 were dehydrogenated using thallium(III) p-tolylsulfonate in dimethoxyethane under reflux to afford the 2-aryl-6,8-dibromoquinolin-4(1H)-ones 136. Palladium-catalyzed Sonogashira cross-coupling of the 2-aryl-6,8-dibromo-2,3-dihydroquinolin-4(1H)-ones with terminal alkynes in the presence of PdCl2(PPh3)2-CuI (as homogeneous catalyst source) and 10% Pd/C-PPh3-CuI (as heterogeneous catalyst source) catalyst mixture and NEt3 as a base and co-solvent in ethanol under reflux afforded the corresponding 6,8-dialkynyl-2-aryl-2,3-dihydroquinolin-4(1H)-ones 138 and 8-alkynyl-2-aryl-6-bromo-2,3-dihydroquinolin-4(1H)-ones 137, respectively. PdCl2-catalyzed electrophilic cyclization of the 8-alkynyl-2-aryl-6-bromo-2,3-dihydroquinolin-4(1H)-ones in acetonitrile under reflux afforded the 4-aryl-8-bromo-2-phenyl-6H-pyrrolo[3,2,1-ij]quinolin-6-ones 139 or the 2-aryl-6-bromo-8-(4-hydroxybutanoyl)-2,3-dihydroquinolin-4(1H)-ones 140 from the 4-phenylethynyl-substituted or 4-alkylethynyl-substituted precursors, respectively. The 2-aryl-6,8-dibromoquinolin-4(1H)-ones 136 wturn, subjected to similar homogeneous and heterogeneous palladium catalyst sources using NEt3 as a base in DMF-water mixture under reflux and K2CO3 as a base in dioxane under reflux afforded 2,8-disubstituted 4-aryl-6-oxopyrrolo[3,2,1-ij]quinolines 143 and 2-substituted 4-aryl-8-bromo-6-oxopyrrolo[3,2,1-ij]quinolines 142, respectively. The monoalkynylated 4-aryl-8-bromo-2-phenyl-6H-pyrrolo[3,2,1-ij]quinolin-6-ones 139 and 2-substituted 4-aryl-8-bromo-6-oxopyrrolo[3,2,1-ij]quinolines 142 were subsequently transformed using palladium-catalyzed Suzuki-Miyaura cross-coupling with arylboronic acids in the presence of PdCl2(PPh3)2-PCy3 catalyst mixture and K2CO3 as a base in dioxane-water mixture to afford the corresponding novel 8-substituted 2-phenyl-6H-pyrrolo[3,2,1-ij]quinolin-6-ones 141 and 2,8-disubstituted 4-aryl-6-oxopyrrolo[3,2,1-ij]quinolines 144, respectively. All the new compounds were characterized using a combination of 1H NMR, 13C NMR, IR, mass spectroscopic techniques and X-ray crystallography. / Chemistry / D. Phil. (Chemistry)