This thesis is composed of two parts:We have used different computer simulation techniques to investigate the impact of different chemical modifications on the conformational preferences of proline and to examine the application of conformationally constrained proline analogues in Nanobiology.Specifically, the first part shows the conformational study of proline derivatives that were obtained by introducing one or more double bonds in the pyrrolidine ring, by replacing the α-hydrogen atom by an alkyl group or by incorporating a polar substituent at the β- or γ-position of the pyrrolidine ring. These conformational investigations were performed using Quantum Mechanical calculations at the DFT (Density Functional Theory) levels. Furthermore, the influence of the solvent on the preferences of the different proline derivatives was examined using the Polarizable Continuum Model (PCM).The second part of the work consists on the design of a constrained proline derive able to protect a tumor-homing peptide from the attack of proteases but retaining, or even enhancing, its intrinsic biological activity. For this purpose, the bioactive conformation of the tumor-homing peptide was determined and characterized using a computational strategy based on the combination of Simulated Annealing combined with Molecular Dynamics. After this, the designed proline was derivative was introduced in the biological peptide using a targeted replacement strategy. The efficiency of the synthetic derivative was examined in silico using classical force-field simulations. / La presente Tesis consta de dos partes:Se han empleado distintas técnicas de simulación computacional para investigar el efecto de diferentes modificaciones químicas en las preferencias conformacionales de las prolina, así como para examinar la aplicación de análogos de prolina conformacionalmente restringidos en Nanobiología.Concretamente, la primera parte presenta el estudio conformacional de los derivados de la prolina que se obtienen al introducir uno o más enlaces dobles en el anillo de pirrolidona, al substituir el hidrógeno α por un grupo alquilo o al incorporar un grupo polar en la posición β ó γ del anillo de pirrolidona. Estos estudios conformacionales se desarrollaron mediante métodos mecano-cuánticos basados en la Teoría del Funcional de la Densidad (DFT). Además, el efecto del disolvente en las preferencias de los diferentes derivados de prolina se investigo empleado el método PCM (Polarizable Continuum Model).La segunda parte del trabajo consistió en el diseño de un análogo de prolina capaz de proteger un péptido que actúa como marcador tumoral del ataque de las proteasas a la vez que retiene, o incluso mejora, su actividad biológica. Para conseguir esto, inicialmente se determinó y caracterizó la conformación bioactiva del péptido empleando una estrategia computacional basada en la combinación de templado simulado y Dinámica Molecular. A continuación el derivado de prolina diseñado se incorporó en una posición específica del péptido y la eficiencia del sistema resultante fue estudiada in silico usando simulaciones basadas en potenciales clásicos.