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Mecanismo de inibição de enzimas radicalaresPereira, Susana Rodrigues January 2006 (has links)
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Modelo sparkle: novas estratégias de parametrizaçãoJacinto do Nascimento Junior, Agrinaldo 31 January 2009 (has links)
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Previous issue date: 2009 / Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico / O objetivo deste trabalho foi o de investigar a validade de cálculos ab initio ou
obtidos pelo modelo Sparkle para compostos de coordenação considerados como
espécies isoladas, embora possuam contra-íons e/ou outras moléculas em sua célula
unitária. Para isto, estudamos o complexo hexaaquamagnésio, [Mg(H2O)6]+2, presente
em 45 compostos diferentes. Com a finalidade de avaliar o quanto os contra-íons e/ou
outras moléculas influenciam estes complexos, optamos por exprimir suas geometrias
em coordenadas polares, colocando a origem no próprio íon magnésio. Mostramos
através de testes estatísticos que os contra-íons e/ou outras moléculas que, no seu
conjunto, produzem perturbações na geometria do complexo de forma pseudo-aleatória.
Entretanto, os desvios médios absolutos das distâncias na geometria do complexo
provocados pelos contra-íons e/ou outra moléculas (0.01Å), ficaram uma ordem de
grandeza abaixo do erro médio normalmente observado para o modelo Sparkle/AM1
dos lantanídeos (0.2Å). Este resultado (0.01Å) dá validade ao cálculo de complexos
metálicos como espécies isoladas sem a inclusão explícita de contra-íons e/ou outras
moléculas, ou até mesmo da rede cristalina, tanto pelo modelo Sparkle, quanto por
cálculos ab-initio. Este resultado mostra ainda que o modelo Sparkle pode ser
melhorado para obter geometrias pelo menos uma ordem de grandeza mais exatas do
que as conseguidas atualmente antes de a inclusão de contra-íons ou moléculas ter que
ser feita de forma explícita. O resultado mostra ainda que cálculos ab initio de
complexos isolados, por melhores que sejam, não poderão apresentar erros médios
absolutos para as distâncias inferiores a 0.01Å, quando comparados a estruturas
cristalográficas, sem a inclusão explícita de contra-íons e/ou moléculas, ou até mesmo
do efeito do cristal como um todo. Ainda calculamos para o conjunto de estruturas
cristalográficas dos complexos estudados, os desvios médios para as coordenadas
latitudinal e longitudinal obtendo, respectivamente, os valores de 2.08º e 2.34º.
Assim sendo, tendo em vista que há espaço para melhorar a exatidão do modelo
Sparkle, apresentamos duas novas ferramentas para o processo de parametrização. A
primeira é uma nova função resposta, que chamamos planetário, que avalia as variáveis
radiais, latitudinais e longitudinais de um poliedro de coordenação, de forma ajustada e
equilibrada a partir dos desvios padrões encontrados a partir dos parâmetros das
distribuições que mostramos que podem ser seguidas pelos dados: para a variável radial, a distribuição gama; para a variável latitudinal, a distribuição beta; e para a variável
longitudinal, a distribuição de von Mises. A segunda ferramenta é um novo critério para
estabelecer o ponto inicial a ser utilizado na parametrização, baseado na observação
direta do gráfico da energia de repulsão caroço-caroço em função das distâncias Metal-
L, onde L é um átomo coordenante.
Também utilizamos a nova função resposta para avaliar a exatidão da geometria
predita por cálculos ab initio para o mesmo complexo e por vários modelos. Assim
sendo, otimizamos a geometria do hexaaquamagnésio isolado utilizando os métodos
HF, B3LYP e MP2(Full) combinados às bases STO-3G, 3-21G, 6-31G, 6-31G*, 6-
31+G e 6-31++G. A função resposta se mostrou de fato equilibrada para avaliar as
geometrias do hexaaquamagnésio obtidas a partir destes modelos, sendo que a parcela
radial mostrou ser a que mais variou e a mais difícil de ser predita. Destes modelos ab
initio, o que apresentou o melhor resultado foi o MP2/3-21G.
O novo critério de escolha do ponto inicial de parametrização, também mostrouse
eficiente. De fato, o ponto de partida assim escolhido para os parâmetros do modelo
Sparkle no RM1 para complexos do íon magnésio, sem qualquer otimização, já levou a
erros médios absolutos para as ligações deste íon com átomos coordenantes oxigênio e
nitrogênio (que estão presentes em mais de 80% dos complexos de magnésio do banco
de dados CSD) menores que os apresentados pelo método PM3 e aproximadamente
equivalentes aos apresentados pelo AM1 e PM6. Isto indica que, com a otimização
subseqüente, pode-se esperar um significante aumento na exatidão do modelo Sparkle
para o magnésio no âmbito do RM1. Este critério de escolha do ponto inicial de
parametrização, revelou-se, assim, ser bastante eficaz
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Modelo molecular para o magnetismo em ferrita de cobaltoVALENÇA, Alessandra Lyra 20 December 2016 (has links)
Submitted by Alice Araujo (alice.caraujo@ufpe.br) on 2018-04-20T21:41:56Z
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DISSERTAÇÃO Alessandra Lyra Valença.pdf: 3196379 bytes, checksum: 511503dd0cf7590dc983524e6204807a (MD5)
Previous issue date: 2016-12-20 / CNPQ / A ferrita de cobalto com estrutura espinélio cúbica tem atraído atenção por parte de pesquisadores de diversas áreas devido a incríveis propriedades magnéticas, como sua grande estabilidade física e química, elevada coercividade, moderada magnetização de saturação e o fato de ser, das ferritas, considerada magneticamente dura. Modelos de cluster foram desenvolvidos, a fim de analisar as propriedade magnéticas da ferrita de cobalto. Para isso realizamos cálculos DFT usando dois funcionais de densidade (UB3LYP e UB3PW91). Inicialmente encontramos os estados sexteto de menor energia segundo o spin dos clusters CoFe2O4, CoFe2O12, CoFe4O20, CoFe2O4(Ref1) e quinteto para o cluster Co4FeO20. O estado de spin sexteto se mostrou mais estável nos modelos representativos da estrutura espinélio normal, em acordo com a literatura, já o modelo com estrutura espinélio inversa apresentou o estado de spin quinteto como estado de menor energia. Ao observar a distribuição da densidade de spin para todos os clusters calculados foi possível obter resultados em acordo com os dados experimentais, nos quais os spins dos átomos metálicos ocupantes dos sítios tetra- e octaédricos nos clusters distribuem-se antiparalelamente. Adicionalmente realizamos a separação, em cada eixo cartesiano nos clusters, da densidade de spin por orbital. Nossos resultados demonstram que a ferrita de cobalto não é isotrópica, estando em acordo com dados experimentais que demonstram considerável anisotropia magnetocristalina na estrutura. Os modelos moleculares propostos permitiram uma boa abordagem de propriedades da ferrita de cobalto, em particular relativamente ao seu magnetismo. / Cobalt ferrite with a cubic spinel structure has attracted attention from researchers in many areas due to the incredible magnetic properties, such as its great physical and chemical stability, high coercivity, moderate saturation magnetization and the fact that it is considered magnetically hard. Cluster models were developed in order to analyze the magnetic properties of cobalt ferrite. For this, we perform DFT calculations using two density functionalities (UB3LYP and UB3PW91). Initially, we find the lower energy sextet states according to the spin of the CoFe2O4, CoFe2O12, CoFe4O20, CoFe2O4 (Ref1) and quintet clusters for the Co4FeO20 (inverse) cluster. The spin-sextet state was shown to be more stable in the representative models of the spinelion-normal structure, according to the literature, whereas the spinel structure showed the spin-quintet state as the lowest energy state. By observing the spin density distribution for all the calculated clusters it was possible to obtain results according to the experimental data, in which the spins of the metal atoms occupying the tetra-and octahedral sites in the clusters are distributed antiparallelly In addition, we perform the separation, in each cartesian axis in the clusters, of spin density by orbital. Our results demonstrate that cobalt ferrite isn’t isotropic and is in agreement with experimental data demonstrating considerable magnetocrystalline anisotropy in the structure. The proposed molecular models allowed a good approach to the properties of cobalt ferrite, in particular with respect to its magnetism.
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Geração e mecanismo de formação de relâmpagos globularesPAIVA, Gerson Silva 31 January 2009 (has links)
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Previous issue date: 2009 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / Submetendo pedaços de silício dopado do tipo p, (111), (100), 350 ± 50 μm em espessura,
resistividade entre 0,02 e 1 Ω.cm, a descargas elétricas de 23VAC e 100 A, obtivemos
bolas luminosas com diâmetros entre 1 e 4 cm e tempo de vida variando entre 5 e 8
segundos, que apresentaram muitas características similares ao relâmpago globular (moverse
sobre uma longa e errática trilha, algumas vezes com variações de velocidade,
subdividir-se em bolas menores, superfície vibrante, faíscas, aparência de tufo de algodão,
rolar ao longo do solo, saltar de objetos sólidos, girar, queimar objetos sob contato, cor
branco-alaranjado, forma esférica sem contornos definidos). No modelo proposto, as bolas
luminosas apresentam um núcleo de silício metálico envolto por uma atmosfera de átomos
de silício, onde a fonte de energia das bolas provém da entalpia de oxidação destes átomos.
As bolas luminosas deixam uma trilha de um pó branco, identificado como SiO2 por meio
de espectroscopia de infravermelho. A energia emitida durante a formação deste pó foi
estimada pelo uso da entalpia de formação (ΔH) do SiO2, na fase gás, através de cálculos
ab initio utilizando a teoria coupled-cluster (CC) juntamente com o conjunto de funções de
bases triplo-zeta, denotado por CCSD(T) ccpVTZ, resultando numa densidade de energia
(DE) igual a 3,9 MJ m-3 para as bolas luminosas. Este valor é comparado com a energia do
corpo negro emitido pelas bolas luminosas e com a DE estimada por diversos autores a
partir de danos causados pelo fenômeno natural
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Estudo computacional da interação entre inibidores não nucleosídeos da transcriptase reversa do vírus HIV-1 com aminoácidos do sítio inibitório / Estudo computacional da interação entre inibidores não nucleosídeos da transcriptase reversa do vírus HIV-1 com aminoácidos do sítio inibitórioFreitas, Renato Ferreira de 22 February 2006 (has links)
Os inibidores não nucleosídeos da transcriptase reversa (NNRTI) são substâncias que são usadas no combate ao vírus HIV (Vírus da Imunodeficiência Humana). Quando essas moléculas se ligam a RT elas promovem uma mudança conformacional nessa enzima tornando o sítio ativo catalítico inativo. Embora os NNRTI representem um importante componente da quimioterapia anti-HIV, sua utilidade clínica está ameaçada pela emergência de vírus que apresentam mutações que os tornam resistentes aos NNRTI. Por exemplo, com a mutação Y181C a RT se torna resistente ao inibidor 9 Cl-TIBO, pertencente a classe dos NNRTI. A perda de interações do tipo ??? stacking é apontada como uma das razões para o surgimento de resistência da enzima RT frente aos NNRTI. Embora estas interações exerçam um papel relevante na ação de um inibidor, não existem estudos que buscam analisá-las baseada na mecânica quântica. Em virtude desse fato, o objetivo desse trabalho é empregar as potencialidades do uso das técnicas que analisam a função de onda, como orbitais naturais de ligação (NBO), análise populacional natural (NPA) e a densidade eletrônica, através do método AIM (átomos em moléculas), para obter uma compreensão aprofundada das interações estabilizadoras ou desestabilizadoras entre um NNRTI e os aminoácidos do sítio alostérico em contato com o inibidor. Foi escolhida para esse estudo inibidores da classe TIBO, pois essa classe de moléculas têm sido objeto de estudo em nosso laboratório, onde já foi feita a sua análise conformacional e um estudo QSAR-3D. Além disso, essas substâncias encontram-se complexadas com a enzima HIV-1 RT selvagem e também com essa enzima mutante (Y181C). Uma terceira estrutura cristalina usada no estudo foi a do inibidor 9 Cl-TIBO. Com isso as propostas desse trabalho foram: i) elucidar quais os tipos de interações não covalentes que ocorrem entre o inibidor TIBO e os aminoácidos do seu sítio ativo; ii) quais as possíveis causas da perda de atividade com a mutação Y181C; iii) tentar apontar qual a razão da maior atividade do inibidor 8 Cl-TIBO frente ao 9 Cl-TIBO. Para cumprir esses objetivos foi realizada a análise geométrica, da função de onda, utilizando os métodos NBO, NPA e da densidade eletrônica empregando o método AIM, assim como, a análise da energia de interação de inibidores da família TIBO com os aminoácidos Y181 (C181), K101, Y188 e H235. A análise geométrica dos monômeros TIBO revelou que os dois inibidores (8 e 9 Cl-TIBO) apresentam conformações diferentes. Pelos métodos NBO e AIM foi verificada a existência de interações do tipo C-H???S e C-H???Cl na 8 Cl-TIBO. Apenas a primeira interação foi observada no inibidor 9 Cl-TIBO, o que dá a esta molécula uma maior liberdade conformacional. Além disso, a sobreposição da estrutura dos dímeros TIBO/Y188 revelou que a distância entre o inibidor 8 Cl-TIBO e o aminoácido Y188 (M) é a mais curta. A análise NBO e AIM das interações intermoleculares dos dímeros TIBO/Y181 (C181) e TIBO/Y188 demonstraram que as interações dos inibidores com os aminoácidos são estabilizadas por interações hidrofóbicas do tipo van der Waals, além de ligações de hidrogênio fracas do tipo C-H???N e C-H???O. Os dímeros 8 Cl-TIBO/H235 apresentam apenas uma ligação de hidrogênio fraca do tipo C-H???O. A interação dos dímeros TIBO/K101 é estabilizada, de acordo com as análises NBO e AIM, por duas ligações de hidrogênio do tipo N-H???O e N-H???S. A primeira interação tem sido descrita em vários trabalhos, mas é a primeira vez que segunda é reportada. A análise NPA e a soma das energias eletrônicas de estabilização, ??E(2), ambas obtidas pelo método NBO, juntamente com o valor da densidade no BCP (ponto crítico de ligação), oriunda do método AIM, indicam que a mutação Y181C afeta a interação do inibidor não somente com o aminoácido na posição em que ela ocorre, mas também com os aminoácidos K101, Y188 e H235. O valor de ??E(2) para a interação do inibidor TIBO com os aminoácidos Y181 (C181), K101, Y188 e H235 indicam que o inibidor 8 Cl-TIBO apresenta uma interação mais efetiva com esses aminoácidos do que a 9 Cl-TIBO. Esse resultado é bastante interessante é mostra que ??E(2) pode ser utilizado como um parâmetro qualitativo para analisar as diferenças de atividade biológica observadas para diferentes ligantes que atuam sobre um mesmo sítio ativo. / Os inibidores não nucleosídeos da transcriptase reversa (NNRTI) são substâncias que são usadas no combate ao vírus HIV (Vírus da Imunodeficiência Humana). Quando essas moléculas se ligam a RT elas promovem uma mudança conformacional nessa enzima tornando o sítio ativo catalítico inativo. Embora os NNRTI representem um importante componente da quimioterapia anti-HIV, sua utilidade clínica está ameaçada pela emergência de vírus que apresentam mutações que os tornam resistentes aos NNRTI. Por exemplo, com a mutação Y181C a RT se torna resistente ao inibidor 9 Cl-TIBO, pertencente a classe dos NNRTI. A perda de interações do tipo pi-stacking é apontada como uma das razões para o surgimento de resistência da enzima RT frente aos NNRTI. Embora estas interações exerçam um papel relevante na ação de um inibidor, não existem estudos que buscam analisá-las baseada na mecânica quântica. Em virtude desse fato, o objetivo desse trabalho é empregar as potencialidades do uso das técnicas que analisam a função de onda, como orbitais naturais de ligação (NBO), análise populacional natural (NPA) e a densidade eletrônica, através do método AIM (átomos em moléculas), para obter uma compreensão aprofundada das interações estabilizadoras ou desestabilizadoras entre um NNRTI e os aminoácidos do sítio alostérico em contato com o inibidor. Foi escolhida para esse estudo inibidores da classe TIBO, pois essa classe de moléculas têm sido objeto de estudo em nosso laboratório, onde já foi feita a sua análise conformacional e um estudo QSAR-3D. Além disso, essas substâncias encontram-se complexadas com a enzima HIV-1 RT selvagem e também com essa enzima mutante (Y181C). Uma terceira estrutura cristalina usada no estudo foi a do inibidor 9 Cl-TIBO. Com isso as propostas desse trabalho foram: i) elucidar quais os tipos de interações não covalentes que ocorrem entre o inibidor TIBO e os aminoácidos do seu sítio ativo; ii) quais as possíveis causas da perda de atividade com a mutação Y181C; iii) tentar apontar qual a razão da maior atividade do inibidor 8 Cl-TIBO frente ao 9 Cl-TIBO. Para cumprir esses objetivos foi realizada a análise geométrica, da função de onda, utilizando os métodos NBO, NPA e da densidade eletrônica empregando o método AIM, assim como, a análise da energia de interação de inibidores da família TIBO com os aminoácidos Y181 (C181), K101, Y188 e H235. A análise geométrica dos monômeros TIBO revelou que os dois inibidores (8 e 9 Cl-TIBO) apresentam conformações diferentes. Pelos métodos NBO e AIM foi verificada a existência de interações do tipo C-H???S e C-H???Cl na 8 Cl-TIBO. Apenas a primeira interação foi observada no inibidor 9 Cl-TIBO, o que dá a esta molécula uma maior liberdade conformacional. Além disso, a sobreposição da estrutura dos dímeros TIBO/Y188 revelou que a distância entre o inibidor 8 Cl-TIBO e o aminoácido Y188 (M) é a mais curta. A análise NBO e AIM das interações intermoleculares dos dímeros TIBO/Y181 (C181) e TIBO/Y188 demonstraram que as interações dos inibidores com os aminoácidos são estabilizadas por interações hidrofóbicas do tipo van der Waals, além de ligações de hidrogênio fracas do tipo C-H???N e C-H???O. Os dímeros 8 Cl-TIBO/H235 apresentam apenas uma ligação de hidrogênio fraca do tipo C-H???O. A interação dos dímeros TIBO/K101 é estabilizada, de acordo com as análises NBO e AIM, por duas ligações de hidrogênio do tipo N-H???O e N-H???S. A primeira interação tem sido descrita em vários trabalhos, mas é a primeira vez que segunda é reportada. A análise NPA e a soma das energias eletrônicas de estabilização, ambas obtidas pelo método NBO, juntamente com o valor da densidade no BCP (ponto crítico de ligação), oriunda do método AIM, indicam que a mutação Y181C afeta a interação do inibidor não somente com o aminoácido na posição em que ela ocorre, mas também com os aminoácidos K101, Y188 e H235. O valor das energias eletrônicas de estabilização para a interação do inibidor TIBO com os aminoácidos Y181 (C181), K101, Y188 e H235 indicam que o inibidor 8 Cl-TIBO apresenta uma interação mais efetiva com esses aminoácidos do que a 9 Cl-TIBO. Esse resultado é bastante interessante é mostra que energias eletrônicas de estabilização pode ser utilizado como um parâmetro qualitativo para analisar as diferenças de atividade biológica observadas para diferentes ligantes que atuam sobre um mesmo sítio ativo
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Computational studies on cytochromes P450Fonseca, Rute A. Rodrigues da January 2006 (has links)
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Assembly and properties of polyoxometalates: a theoretical point of viewVilà Nadal, Laia 10 February 2011 (has links)
En la química del Mo i W destaca la formació d’un gran nombre de poliàcids, coneguts amb el nom de polioxometalats. Els polioxometalats (POMs) són clústers de metalls (normalment Mo, W, V) i oxigen. L’objectiu inicial d’aquesta tesi fou l’estudi teòric del procés de formació del polianió més senzill [W6O19]2–. També es van voler identificar les espècies més estables presents en solució. L’èxit obtingut en la primera etapa va fer que ens plantegéssim nous reptes, d’aquesta manera vam voler estudiar la formació d’altres polianions com ara [Mo6O19]2– i els heteropolianions [XM12O40]q– (X=P, As, M=W, Mo). La comprensió dels mecanismes de formació d’aquestes estructures hauria estat impossible sense la informació obtinguda dels experiments mitjançant ESI-MS (Espectrometria de Masses amb Ionització per Electroesprai). En aquesta tesi també s’han estudiat altres propietats rellevants dels POMs com ara els seus isòmers i la predicció de senyals de RMN (Ressonància Magnètica Nuclear). / Inorganic metal oxygen clusters, or polyoxometalates (POMs) for short, form a vast class of inorganic compounds that is unequaled in terms of their molecular and electronic structural versatility, reactivity, and relevance. POMs are formed by transition metals in high oxidation states (e.g. WVI, MoVI) surrounded by oxo-ligands. In the present thesis we have studied the formation mechanisms of POMs, initially we have analized the case of the well known Lindqvist anion [M6O19]2– when M= W, Mo. Afterwards, we have considered the effect of the heteroatom in the formation mechanism analyzing the case of the Keggin anion, [XM12O40]n– when M=W, Mo and X=P, As. We have used electrospray-ionization mass spectrometry (ESI-MS) in order to obtain experimental information of molecular oxide clusters in solution. We have also studied the rotational isomerism in the Dawson anion [X2M18O62]n– and finally we present our improvements in the study 183W NMR chemical shifts.
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A Computational Study of Algebraic ChemistryVeloz González, Tomás Igor January 2010 (has links)
La Química Algebraica es un modelo abstracto para la bioquímica. Una Química Algebraica
se compone de una red de reacciones moleculares, prescindiendo de una dinámica que
permita estudiar su evolución, pues el modelo se enfoca en como las moléculas pueden
ser producidas o consumidas por las reacciones. Se ha probado que en una Química
Algebraica, un tipo especial de subredes llamadas organizaciones, son las únicas subredes
que pueden tener estabilidad dinámica.
Este hecho permite simplificar la comprensión de la dinámica de los sistemas
bioquímicos, dado que permite explicar la evolución del sistema como movimientos
entre organizaciones en el espacio de fase. De aquí que el cómputo del conjunto de
organizaciones de una Química Algebraica es una tarea central en la teoría.
Al momento no han hay suficientemente buenos algoritmos para computar
organizaciones, ni hay una comprensión de la estructura que subyace en la definición de
organización (tal vez es esto es la razón de lo anterior).
Esta tesis es un intento por formalizar el trabajo algorítmico en Químicas Algebraicas.
Dicha formalización busca una fertilización cruzada entre modelos de Ciencias de la
computación y Químicas Algebraicas. Es posible enmarcar las Químicas Algebraicas en
algunos conocidos formalismos de la Ciencia de la computación como Sistemas de Adición
de Vectores y Redes de Petri.
Se investiga la equivalencia entre los formalismos mencionados y las Químicas
Algebraicas. Luego algunos conocidos problemas de los Sistemas de Adición de Vectores
y Redes de Petri tales como alcance (reachability), vida (liveness), etc., son estudiados
desde la perspectiva de las Químicas Algebraicas, enfocando el análisis a la relación de
dichos problemas con el problema de computar organizaciones.
De las ideas que surgen del anterior análisis, se hace posible el desarrollo de varios
resultados sobre el cómputo de organizaciones, así como sobre la estructura del conjunto
total de organizaciones de una Química Algebraica. Un teorema para descomponer una
organización, en subsistemas más simples, y sus implicaciones son derivados como los
resultados más importantes de esta tesis.
Los resultados de este trabajo hacen posible además el desarrollo de nuevos y más
eficientes algoritmos para el cómputo de organizaciones y permite separar diferentes
clases de Químicas Algebraicas en términos de la dificultad de computar su conjunto de
organizaciones.
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Benzotiadiazolas fluorescentes planejadas : aplicações em biologia molecular e celularMota, Alberto de Andrade Reis 14 August 2015 (has links)
Tese (doutorado)—Universidade de Brasília, Instituto de Química, Programa de Pós-Graduação em Química, 2015. / Submitted by Tania Milca Carvalho Malheiros (tania@bce.unb.br) on 2016-02-29T14:15:25Z
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2015_AlbertodeAndradeReisMota_Parcial.pdf: 3821023 bytes, checksum: 7cf8fd8a63f3e2b755cda9edea64aeb4 (MD5) / Made available in DSpace on 2016-02-29T15:23:44Z (GMT). No. of bitstreams: 1
2015_AlbertodeAndradeReisMota_Parcial.pdf: 3821023 bytes, checksum: 7cf8fd8a63f3e2b755cda9edea64aeb4 (MD5) / Neste trabalho foram desenvolvidos novos compostos derivados do núcleo 2,1,3-benzotiadiazolas para aplicação em ensaios biológicos. No design destas moléculas, buscou-se a obtenção de fluoróforos que apresentassem uma alta performance em imageamento celular. Para tal foi utilizada a Química Computacional, sendo previstas as propriedades eletrônicas das moléculas. Foram obtidos cinco novos derivados de BTD com estruturas inéditas. A primeira formada pela ligação de dois núcleos BTD, a BTDNHBTD, demostrou ser extremamente estável mesmo no estado excitado sendo estabilizado pelo processo de ICT. Esta foi utilizada como sonda no experimento de imageamento celular, mostrando uma alta permeabilidade a membrana celular e uma e uma seletividade ao citosol. A segunda molécula foi desenvolvida para mimetizar o design molecular de um ácido graxo, sendo assim uma sonda lipofílica fluorescente constituída pela BTD e o ácido oleico, a BTD-AO. Sua aplicação viabilizou estudos mecanísticos de internalização e dinâmica celular em diferentes temperaturas (4 °C e 37 °C). O terceiro composto foi outra sonda fluorescente lipofílica, porém derivada de um ácido graxo essencial, o 3-DHA. Os meios de captação deste composto pela célula são conhecidos mas ainda bastante debatidos. A nossa sonda chamada BTD-DHA trouxe assim, importantes informações sobre a captação e distribuição deste ácido graxo em células e em experimentos in vivo. O quarto composto foi a primeira sonda híbrida fluorescente derivada de uma BTD a ser sintetizada. Esta foi formada por uma combinação do núcleo cumarina ligado a uma BTD, chamada BTD-LIP. As propriedades fotofísicas deste composto nunca foram antes vistas, com deslocamentos de Stokes extremamente altos e uma forte emissão na faixa do vermelho em experimentos de bioimageamento. A última sonda sintetizada foi uma sonda específica de BTD-Ferroceno para imageamento das espécies reativas de oxigênio (ROS) em células viva. Este composto se baseou no forte efeito de quenching de fluorescência causada pelo ferroceno, que é decomposto na presença destas espécies em meio celular. A BTD-ROS como é chamada foi altamente sensível às ROS. Um tutorial para estudos fotofísicos de moléculas através da teoria de cálculos DFT é incluído no final desta tese. ______________________________________________________________________________ ABSTRACT / Abstract
New fluorescent small-molecule 2,1,3-benzothiadiazole (BTD) derivatives were designed for applications in biological assays. These molecules were design of to obtain new fluorophores compounds with high performance in cell imaging. Computational chemistry was used to provide the electronic properties of these new compounds. There were obtained five new BTD derivatives with new structures. The first was formed by the linking of two BTD nucleus, BTDNHBTD, which shows a high stability even in the excited state, with is stabilized by ICT. This compound was utilized in bioimaging experiments, shows high plasmatic membrane permeability and is selective to the cytosol. The second molecule developed was analogous of a fatty acid, resulting in a lipophilic fluorescent probe BTD derivative, created by fusion of a BTD core and a fatty-acid derivative, BTD-AO. The mechanistic studies of cellular internalization dynamics at 4° and 37 °C was carried out which this compound. The third compound was another lipophilic fluorescent compound, however a derivative of an essential fatty acid, -3 DHA. The uptake pathways of this fatty-acid by the cell is known, but polemic. The new synthesized probe, named BTD-DHA, brought important information about cellular and in vivo distribution of this fatty acid. The fourth compound was a first hybrid fluorescent molecule BTD derivative with biological application. It was formed by a combination of a coumarin core linked with a BTD, named BTD-LIP. The photophysical properties of this compound has not yet been determined, with extremely large Stokes shift, and a bright red fluorescent emission in bioimaging experiments. The last probe developed was a specific ferrocene-BTD for fluorescence imaging of reactive oxygen species (ROS) in live cells. The strategy of this new BTD derivative was based on the strong quenching effect of ferroceno, which is decomposed in the presence species present inside the cells. BTD-ROS, as it is called, like the others, is cell membrane permeable and highly sensitive to low concentration of ROS. A tutorial for molecules photophysical studies by DFT theoretical calculations is included at the end of the thesis.
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Estudo teórico de inibidores da proteína quinase de adesão focalOliveira, Daniel Augusto Barra de 01 November 2013 (has links)
Tese (doutorado)—Universidade de Brasília, Instituto de Química, Programa de Pós-Graduação em Química, 2013. / Submitted by Alaíde Gonçalves dos Santos (alaide@unb.br) on 2014-01-10T10:55:15Z
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2013_DanielAugustoBarradeOliveira.pdf: 2428120 bytes, checksum: c456b5418b233575e486a336a32f5cb7 (MD5) / As proteínas quinases são importantes por atuar em processos biológicos conhecidos, como a transdução de sinais. Esses processos estão intimamente relacionados com o desenvolvimento de neoplasias malignas. Desse modo, o conhecimento da atuação de drogas, relacionadas com essas proteínas, é relavante para o tratamento de alguns tipos de câncer. Neste trabalho, procurou-se estudar inibidores da proteína quinase de adesão focal (FAK), a fim de correlacionar propriedades teóricas, obtidas pela química computacional, com atividades biológicas calculadas a partir do IC50, para auxiliar no entendimento entre essas drogas e a FAK. Para realizar os cálculos foram usadas diversas aproximações de modelagem molecular, dentre as quais, mecânica molecular, métodos ab initio, e métodos híbridos. Para a aproximação de mecânica quântica foram usados os métodos Hartree-Fock, teoria do funcional de densidade, e semi-empíricos PM3, PM6 e MNDO, para descrever a interação entre o sítio catalítico da FAK e os inibidores. O programa O programa auto-docking Vina foi usado para o ancoramento rígido. As atividades de inibidores da classe 7-h-pirrolo-pirimidina foram comparadas com dados provenientes da mecânica quântica, cujo resultado mostrou a importância dos orbitais de fronteira próximos ao aminoácido Cys502. Quanto mais estendidos esses orbitais, maior poderá ser atividade de inibição da FAK. São ainda observadas interações moleculares com os aminoácidos Arg424 e Lys454. Os inibidores dasatinib, sulfonamida e tiazole também foram estudados com métodos de química quântica. Esses inibidores mostram tendências químicas semelhantes com aqueles da classe pirrolo pirimidina, no que se refere às interações com os aminoácidos da tríade catalítica, enfatizando a necessidade dessas interações na construção de novos inibidores. Além disso, a partir da análise de componentes principais, foi mostrada uma correlação entre atividades e propriedades eletrônicas. A soma de todos esses estudos leva a novas fronteiras para o entendimento da interação de fármacos inibidores da proteína quinase e, consequentemente, a compreensão da inibição da metástase, que são uma das maiores causas de morte no mundo moderno. _______________________________________________________________________________________ ABSTRACT / The kinases proteins play important role acting in known biological process, as the signal transduction. These processes are strongly related to the development of malignant neoplasms. Therefore, the knowledge of the drug action related to the kinase protein is relevant for the cancer treatment. In this work, it was studied inhibitors of focal adhesion kinase (FAK) protein in order to correlate theoretical properties with biological activity via IC50, to understand the interaction between these drugs with FAK. In order to perform the calculations it was employed several approaches of molecular modeling, as molecular mechanics, ab initio and hybrid methods. For the quantum mechanical approach we have used Hartree-Fock, density functional theory and semi-empirical PM3, PM6, MNDO methods to describe the interaction between the catalytic site of FAK binding and the selected inhibitors. Auto Docking Vina program was employed to perform the rigid docking. The inhibitor activities of 7-h-pirrole-pirimidines were compared to the results of quantum mechanical approaches, and these results shows the important relation to the frontier orbitals close to the Cys502 aminoacid. The largest contribution of these orbitals is closely related to the FAK inhibition. The molecular interaction with Arg454 and Lys454 aminoacids were also showed. Dasatinib, sulfonamide and thiazole inhibitors also presents these main interactions, emphasizing the relevance of catalytic site interaction of FAK with new inhibitors. Furthermore, from the principal component analysis, it was shown a correlation between activity and electronic properties. The present study leads to new frontiers for the understanding the interaction between focal adhesion kinase and the inhibitors, which is related to the metastase, one o the main reason of death in the world.
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