La thèse est consacrée au développement de nouvelles méthodes de modélisations mathématiques en biologie et en médecine, du type "off-lattice" modèles hybrides discret-continus, et de leurs applications à l'hématopoïèse et aux maladies sanguines telles la leucémie et l'anémie. Dans cette approche, les cellules biologiques sont considérées comme des objets discrets alors que les réseaux intracellulaire et extracellulaire sont décrits avec des modèles continus régis par des équations aux dérivées partielles et des équations différentielles ordinaires. Les cellules interagissent mécaniquement et biochimiquement entre elles et avec le milieu environnant. Elles peuvent se diviser, mourir par apoptose ou se différencier. Le comportement des cellules est déterminé par le réseau de régulation intracellulaire et influencé par le contrôle local des cellules voisines ou par la régulation globale d'autres organes. Dans la première partie de la thèse, les modèles hybrides du type "off-lattice" dynamiques sont introduits. Des exemples de modèles, spécifiques aux processus biologiques, qui décrivent au sein de chaque cellule la concurrence entre la prolifération et l'apoptose, la prolifération et la différenciation et entre le cycle cellulaire et de l'état de repos sont étudiés. L'émergence des structures biologiques est étudiée avec les modèles hybrides. L'application à la modélisation des filamente de bactéries est illustrée. Dans le chapitre suivant, les modèle hybrides sont appliqués afin de modéliser l'érythropoïèse ou production de globules rouges dans la moelle osseuse. Le modèle inclut des cellules sanguines immatures appelées progéniteurs érythroïdes, qui peuvent s'auto-renouveler, se différencier ou mourir par apoptose, des cellules plus matures appelées les réticulocytes, qui influent les progéniteurs érythroïdes par le facteur de croissance Fas-ligand, et des macrophages, qui sont présents dans les îlots érythroblastiques in vivo. Les régulations intracellulaire et extracellulaire par les protéines et les facteurs de croissance sont précisées et les rétrocontrôles par les hormones érythropoïétine et glucocorticoïdes sont pris en compte. Le rôle des macrophages pour stabiliser les îlots érythroblastiques est montré. La comparaison des résultats de modélisation avec les expériences sur l'anémie chez les souris est effectuée. Le quatrième chapitre est consacré à la modélisation et au traitement de la leucémie. L'érythroleucémie, un sous-type de leucémie myéloblastique aigüe (LAM), se développe à cause de la différenciation insuffisante des progéniteurs érythroïdes et de leur auto-renouvellement excessif. Un modèle de type "Physiologically Based Pharmacokinetics-Pharmacodynamic" du traitement de la leucémie par AraC et un modèle de traitement chronothérapeutique de la leucémie sont examinés. La comparaison avec les données cliniques sur le nombre de blast dans le sang est effectuée. Le dernier chapitre traite du passage d'un modèle hybride à un modèle continu dans le cas 1D. Un théorème de convergence est prouvé. Les simulations numériques confirment un bon accord entre ces deux approches.

Cette thèse est consacrée à la modélisation mathématique de l'hématopoïèse et des maladies sanguines. Plusieurs modèles traitant d'aspects différents et complémentaires de l'hématopoïèse y sont étudiés.Tout d'abord, un modèle multi-échelle de l'érythropoïèse est analysé, dans lequel sont décrits à la fois le réseau intracellulaire, qui détermine le comportement individuel des cellules, et la dynamique des populations de cellules. En utilisant des données expérimentales sur les souris, nous évaluons les rôles des divers mécanismes de retro-contrôle en réponse aux situations de stress.Ensuite, nous tenons compte de la distribution spatiale des cellules dans la moelle osseuse, question qui n'avait pas été étudiée auparavant. Nous décrivons l'hématopoïèse normale à l'aide d'un système d'équations de réaction-diffusion-convection et nous démontrons l'existence d'une distribution stationnaire des cellules. Puis, nous introduisons dans le modèle les cellules malignes. Pour certaines valeurs des paramètres, la solution "disease-free" devient instable et une autre solution, qui correspond à la leucémie, apparaît. Cela mène à la formation d'une tumeur qui se propage dans la moelle osseuse comme une onde progressive. La vitesse de cette propagation est étudiée analytiquement et numériquement. Les cellules de la moelle osseuse échangent des signaux qui régulent le comportement cellulaire. Nous étudions ensuite une équation integro-différentielle qui décrit la communication cellulaire et nous prouvons l'existence d'une solution du type onde progressive en utilisant la théorie du degré topologique et la méthode de Leray et Schauder. L'approche multi-agent est utilisée afin d'étudier la distribution des différents types de cellules dans la moelle osseuse.Finalement, nous étudions un modèle de type "Physiologically Based Pharmacokinetics-Pharmacodynamics" du traitement de la leucémie par l'AraC. L'AraC agit comme chimiothérapie et induit l'apoptose de toutes les cellules proliférantes, saines et malignes. La pharmacocinétique donne accès à la concentration intracellulaire d'AraC. Cette dernière, à son tour, détermine la dynamique des populations cellulaires et, par conséquent, l'efficacité de différents protocoles de traitement.

Cette thèse est consacrée à la modélisation mathématique de l'hématopoïèse et des maladies sanguines. Plusieurs modèles traitant d'aspects différents et complémentaires de l'hématopoïèse y sont étudiés.Tout d'abord, un modèle multi-échelle de l'érythropoïèse est analysé, dans lequel sont décrits à la fois le réseau intracellulaire, qui détermine le comportement individuel des cellules, et la dynamique des populations de cellules. En utilisant des données expérimentales sur les souris, nous évaluons les rôles des divers mécanismes de retro-contrôle en réponse aux situations de stress.Ensuite, nous tenons compte de la distribution spatiale des cellules dans la moelle osseuse, question qui n'avait pas été étudiée auparavant. Nous décrivons l'hématopoïèse normale à l'aide d'un système d'équations de réaction-diffusion-convection et nous démontrons l'existence d'une distribution stationnaire des cellules. Puis, nous introduisons dans le modèle les cellules malignes. Pour certaines valeurs des paramètres, la solution "disease-free" devient instable et une autre solution, qui correspond à la leucémie, apparaît. Cela mène à la formation d'une tumeur qui se propage dans la moelle osseuse comme une onde progressive. La vitesse de cette propagation est étudiée analytiquement et numériquement. Les cellules de la moelle osseuse échangent des signaux qui régulent le comportement cellulaire. Nous étudions ensuite une équation integro-différentielle qui décrit la communication cellulaire et nous prouvons l'existence d'une solution du type onde progressive en utilisant la théorie du degré topologique et la méthode de Leray et Schauder. L'approche multi-agent est utilisée afin d'étudier la distribution des différents types de cellules dans la moelle osseuse.Finalement, nous étudions un modèle de type "Physiologically Based Pharmacokinetics-Pharmacodynamics" du traitement de la leucémie par l'AraC. L'AraC agit comme chimiothérapie et induit l'apoptose de toutes les cellules proliférantes, saines et malignes. La pharmacocinétique donne accès à la concentration intracellulaire d'AraC. Cette dernière, à son tour, détermine la dynamique des populations cellulaires et, par conséquent, l'efficacité de différents protocoles de traitement. / This PhD thesis is devoted to mathematical modelling of haematopoiesis and blood diseases. We investigate several models, which deal with different and complementary aspects of haematopoiesis.The first part of the thesis concerns a multi-scale model of erythropoiesis where intracellular regulatory networks, which determine cell choice between self-renewal, differentiation and apoptosis, are coupled with dynamics of cell populations. Using experimental data on anemia in mice, we evaluate the roles of different feedback mechanisms in response to stress situations. At the next stage of modelling, spatial cell distribution in the bone marrow is taken into account, the question which has not been studied before. We describe normal haematopoiesis with a system of reaction-diffusion-convection equations and prove existence of a stationary cell distribution. We then introduce malignant cells into the model. For some parameter values the disease free solution becomes unstable and another one, which corresponds to leukaemia, appears. This leads to the formation of tumour which spreads in the bone marrow as a travelling wave. The speed of its propagation is studied analytically and numerically. Bone marrow cells exchange different signals that regulate cell behaviour. We study, next, an integro-differential equation which describes cell communication and prove the existence of travelling wave solutions using topological degree and the Leray-Schauder method. Individual based approach is used to study distribution of different cell types in the bone marrow. Finally, we investigate a Physiologically Based Pharmacokinetics-Pharmacodynamics model of leukaemia treatment with AraC drug. AraC acts as chemotherapy, inducing apoptosis of all proliferating cells, normal and malignant. Pharmacokinetics provides the evolution of intracellular AraC. This, in turn, determines cell population dynamics and, consequently, efficacy of treatment with different protocols.

La thèse est consacrée au développement de nouvelles méthodes de modélisations mathématiques en biologie et en médecine, du type “off-lattice" modèles hybrides discret-continus, et de leurs applications à l’hématopoïèse et aux maladies sanguines telles la leucémie et l’anémie. Dans cette approche, les cellules biologiques sont considérées comme des objets discrets alors que les réseaux intracellulaire et extracellulaire sont décrits avec des modèles continus régis par des équations aux dérivées partielles et des équations différentielles ordinaires. Les cellules interagissent mécaniquement et biochimiquement entre elles et avec le milieu environnant. Elles peuvent se diviser, mourir par apoptose ou se différencier. Le comportement des cellules est déterminé par le réseau de régulation intracellulaire et influencé par le contrôle local des cellules voisines ou par la régulation globale d’autres organes. Dans la première partie de la thèse, les modèles hybrides du type “off-lattice" dynamiques sont introduits. Des exemples de modèles, spécifiques aux processus biologiques, qui décrivent au sein de chaque cellule la concurrence entre la prolifération et l’apoptose, la prolifération et la différenciation et entre le cycle cellulaire et de l’état de repos sont étudiés. L’émergence des structures biologiques est étudiée avec les modèles hybrides. L’application à la modélisation des filamente de bactéries est illustrée. Dans le chapitre suivant, les modèle hybrides sont appliqués afin de modéliser l’érythropoïèse ou production de globules rouges dans la moelle osseuse. Le modèle inclut des cellules sanguines immatures appelées progéniteurs érythroïdes, qui peuvent s’auto-renouveler, se différencier ou mourir par apoptose, des cellules plus matures appelées les réticulocytes, qui influent les progéniteurs érythroïdes par le facteur de croissance Fas-ligand, et des macrophages, qui sont présents dans les îlots érythroblastiques in vivo. Les régulations intracellulaire et extracellulaire par les protéines et les facteurs de croissance sont précisées et les rétrocontrôles par les hormones érythropoïétine et glucocorticoïdes sont pris en compte. Le rôle des macrophages pour stabiliser les îlots érythroblastiques est montré. La comparaison des résultats de modélisation avec les expériences sur l’anémie chez les souris est effectuée. Le quatrième chapitre est consacré à la modélisation et au traitement de la leucémie. L’érythroleucémie, un sous-type de leucémie myéloblastique aigüe (LAM), se développe à cause de la différenciation insuffisante des progéniteurs érythroïdes et de leur auto-renouvellement excessif. Un modèle de type “Physiologically Based Pharmacokinetics-Pharmacodynamic” du traitement de la leucémie par AraC et un modèle de traitement chronothérapeutique de la leucémie sont examinés. La comparaison avec les données cliniques sur le nombre de blast dans le sang est effectuée. Le dernier chapitre traite du passage d’un modèle hybride à un modèle continu dans le cas 1D. Un théorème de convergence est prouvé. Les simulations numériques confirment un bon accord entre ces deux approches. / This dissertation is devoted to the development of new methods of mathematical modeling in biology and medicine, off-lattice discrete-continuous hybrid models, and their applications to modelling of hematopoiesis and blood disorders, such as leukemia and anemia. In this approach, biological cells are considered as discrete objects while intracellular and extracellular networks are described with continuous models, ordinary or partial differential equations. Cells interact mechanically and biochemically between each other and with the surrounding medium. They can divide, die by apoptosis or differentiate. Their fate is determined by intracellular regulation and influenced by local control from the surrounding cells or by global regulation from other organs. In the first part of the thesis, hybrid models with off-lattice cell dynamics are introduced. Model examples specific for biological processes and describing competition between cell proliferation and apoptosis, proliferation and differentiation and between cell cycling and quiescent state are investigated. Biological pattern formation with hybrid models is discussed. Application to bacteria filament is illustrated. In the next chapter, hybrid model are applied in order to model erythropoiesis, red blood cell production in the bone marrow. The model includes immature blood cells, erythroid progenitors, which can self-renew, differentiate or die by apoptosis, more mature cells, reticulocytes, which influence erythroid progenitors by means of growth factor Fas-ligand, and macrophages, which are present in erythroblastic islands in vivo. Intracellular and extracellular regulation by proteins and growth factors are specified and the feedback by the hormones erythropoietin and glucocorticoids is taken into account. The role of macrophages to stabilize erythroblastic islands is shown. Comparison of modelling with experiments on anemia in mice is carried out. The following chapter is devoted to leukemia modelling and treatment. Erythroleukemia, a subtype of Acute Myeloblastic Leukemia (AML), develops due to insufficient differentiation of erythroid progenitors and their excessive slef-renewal. A Physiologically Based Pharmacokinetics-Pharmacodynamics (PBPKPD) model of leukemia treatment with AraC drug and chronotherapeutic treatments of leukemia are examined. Comparison with clinical data on blast count in blood is carried out. The last chapter deals with the passage from a hybrid model to a continuous model in the 1D case. A convergence theorem is proved. Numerical simulations confirm a good agreement between these approaches.