Bibliographische Beschreibung Pharmakokinetisch/pharmakodynamische Untersuchung zur in vitro Aktivtität von Levofloxacin und Moxifloxacin gegenüber B. fragilis und E. coli in Mono- und Mischkultur Universität Leipzig, Dissertation 92 S., 190 Lit., 25 Abb., 20 Tab., 3 Anlagen Referat: Bei intraabdominellen Infektionen findet sich häufig ein polymikrobielles Erregerspektrum aus fakultativ und obligat anaeroben Bakterien. Natürliches Habitat der dabei am häufigsten isolierten Erreger E. coli und B. fragilis ist der gastrointestinale Trakt. Durch Störungen der Darmwandintegrität und nachfolgendem Eindringen der Bakterien in eine sterile Umgebung, wie beispielsweise der Peritonealhöhle, kann es zur Infektion kommen. Die häufigste Form der intraabdominellen Infektionen ist die sekundäre Peritonitis. Die Therapie erfolgt chirurgisch, begleitet von einer antibiotischen Therapie. Dabei sind Kenntnisse über Wirksamkeit und Empfindlichkeit der Erreger gegenüber den verwendeten Antibiotika von entscheidender Bedeutung. In dieser Arbeit wurden die MHK-Werte von vier B. fragilis und vier E. coli Stämmen für Levofloxacin und Moxifloxacin bestimmt, wobei ein B. fragilis und drei E. coli Stämme resistent gegenüber Levofloxacin und Moxifloxacin waren. Anschließend wurden mit einem in vitro PK/PD-Modell die pharmakodynamischen Effekte von Levofloxacin und Moxifloxacin in Mono- und Mischkulturen von B. fragilis und E. coli untersucht. Die Monokulturversuche mit E. coli Stämmen wurden sowohl unter aeroben als auch anaeroben Bedingungen durchgeführt. Durch die Untersuchung von Aktivität und Wirksamkeit von Levofloxacin und Moxifloxacin in vitro können Aussagen über eine mögliche Verwendung bei intraabdominellen Infektionen getroffen werden. Levofloxacin wirkte auf den sensiblen E. coli Stamm nur unter aeroben Bedingungen bakterizid, nicht jedoch unter anaeroben Bedingungen. Hingegen wirkte Moxifloxacin in aerober und anaerober Umgebung bakterizid auf diesen E. coli Stamm. In den Mischkulturen zeigte Moxifloxacin eine bessere in vitro Aktivität als Levofloxacin, wobei Moxifloxacin allerdings auch nur eine moderate Aktivität hatte. Aufgrund der Ergebnisse könnte Moxifloxacin dennoch eine theraupeutische Option bei der Behandlung intraabdomineller Infektionen bieten. Der Einsatz dieser Substanzen sollte jedoch nicht unkritisch erfolgen.

Bibliographische Beschreibung Pharmakokinetisch/pharmakodynamische Untersuchung zur in vitro Aktivtität von Levofloxacin und Moxifloxacin gegenüber B. fragilis und E. coli in Mono- und Mischkultur Universität Leipzig, Dissertation 92 S., 190 Lit., 25 Abb., 20 Tab., 3 Anlagen Referat: Bei intraabdominellen Infektionen findet sich häufig ein polymikrobielles Erregerspektrum aus fakultativ und obligat anaeroben Bakterien. Natürliches Habitat der dabei am häufigsten isolierten Erreger E. coli und B. fragilis ist der gastrointestinale Trakt. Durch Störungen der Darmwandintegrität und nachfolgendem Eindringen der Bakterien in eine sterile Umgebung, wie beispielsweise der Peritonealhöhle, kann es zur Infektion kommen. Die häufigste Form der intraabdominellen Infektionen ist die sekundäre Peritonitis. Die Therapie erfolgt chirurgisch, begleitet von einer antibiotischen Therapie. Dabei sind Kenntnisse über Wirksamkeit und Empfindlichkeit der Erreger gegenüber den verwendeten Antibiotika von entscheidender Bedeutung. In dieser Arbeit wurden die MHK-Werte von vier B. fragilis und vier E. coli Stämmen für Levofloxacin und Moxifloxacin bestimmt, wobei ein B. fragilis und drei E. coli Stämme resistent gegenüber Levofloxacin und Moxifloxacin waren. Anschließend wurden mit einem in vitro PK/PD-Modell die pharmakodynamischen Effekte von Levofloxacin und Moxifloxacin in Mono- und Mischkulturen von B. fragilis und E. coli untersucht. Die Monokulturversuche mit E. coli Stämmen wurden sowohl unter aeroben als auch anaeroben Bedingungen durchgeführt. Durch die Untersuchung von Aktivität und Wirksamkeit von Levofloxacin und Moxifloxacin in vitro können Aussagen über eine mögliche Verwendung bei intraabdominellen Infektionen getroffen werden. Levofloxacin wirkte auf den sensiblen E. coli Stamm nur unter aeroben Bedingungen bakterizid, nicht jedoch unter anaeroben Bedingungen. Hingegen wirkte Moxifloxacin in aerober und anaerober Umgebung bakterizid auf diesen E. coli Stamm. In den Mischkulturen zeigte Moxifloxacin eine bessere in vitro Aktivität als Levofloxacin, wobei Moxifloxacin allerdings auch nur eine moderate Aktivität hatte. Aufgrund der Ergebnisse könnte Moxifloxacin dennoch eine theraupeutische Option bei der Behandlung intraabdomineller Infektionen bieten. Der Einsatz dieser Substanzen sollte jedoch nicht unkritisch erfolgen.

Wet age related macular degeneration (wet AMD) is a highly debilitating retinal disease, the third leading cause of blindness in the world and one the most expensive ocular conditions to care for. Wet AMD is characterised by the proliferation of neovasculature through the retinal posterior and theorised to be, at least in part, induced and driven by excess vascular endothelial growth factor (VEGF). Many current treatments for wet AMD utilise anti-VEGF macromolecules that bind to VEGF. The retina, however, remains a largely inaccessible, and delicate, anatomical region. Due to difficulties in collecting clinical and experimental data, mathematical modelling is playing an increasingly prominent role in understanding the distribution (Pharmacokinetics, PK) and drug-to-target interactions (Pharmacodynamics, PD) for treatments of wet AMD. This thesis will focus on ordinary/partial differential equation (ODE/PDE) models for the PK/PD of anti-VEGF therapeutics, administered via intravitreal (IVT) injection into the mammalian eye. We start in Chapter 2 with a 2-compartment PK/PD ODE model of drug-VEGF interactions in the eye, analysing a clinical dataset to estimate key binding parameters between VEGF and the typical anti-VEGF molecule, ranibizumab. In Chapter 3, we extend the PK ODE framework of the 2-compartment model to include a mechanistic description of the retina, to estimate retinal permeability to macromolecules used for treating wet AMD. In Chapter 4, using the retinal PK model, we reintroduce VEGF to predict concentrations of free VEGF in the retina post-IVT injection. Chapters 5 and 6 model a hypothetical class of anti-VEGF molecules designed to bind not only VEGF but also existing vitreal superstructures, analysing how dose and binding kinetics impact ocular retention. Alongside these models we present analogous PDE models, addressing whether the assumption that concentrations are homogeneous across anatomical regions, as implicit in ODE models, is appropriate for macromolecular PK/PD in the mammalian eye.

En la actualidad, la CIM asume un papel fundamental en el cálculo de los parámetros farmacocinéticos/farmacodinámicos, T>CIM; AUC/CIM y Cmax/CIM, considerados como predictores de la eficacia antimicrobiana. Sin embargo, la importancia de la CIM como parámetro de la eficacia in vivo de un antimicrobiano es controversial. Las condiciones estandarizadas de la prueba (tamaño de inóculo definido, medios artificiales y concentraciones estáticas) son realmente diferentes de las esperadas en el sitio de infección. Dichas controversias han obligado a los investigadores ha diseñar modelos experimentales in vivo. Sin embargo los modelos diseñados hasta el momento no poseen enfoques adecuados para una correcta evaluación de lo que ocurre durante el tratamiento antimicrobiano de un proceso infeccioso, limitándose a conclusiones de eventos particulares y estáticos. Basado en lo expuesto, en la actualidad se carece de un modelo in vivo aceptable que permita estudiar de forma integrada la farmacocinética y farmacodinamia de los antimicrobianos, que produzca información de calidad científica y al mismo tiempo respete el bienestar de los animales experimentales. En la presente tesis se propuso el desarrollo y la validación de un modelo de estudio in vivo completamente novedoso, que podría subsanar las debilidades encontradas en los modelos anteriores. Para cumplir este objetivo, se diseñó un dispositivo de implantación subcutánea (DIS) que permitió el estudio in vivo del crecimiento bacteriano y su modificación por la aplicación de diferentes estrategias terapéuticas. El modelo permitió la integración PK/PD y la identificación de correlaciones entre los diferentes parámetros farmacocinéticos y las curvas de muerte bacteriana. En resumen, el modelo experimental presentado en el presente trabajo de tesis resultaría adaptable para el estudio de la mayoría de los componentes del proceso infeccioso, como ser formación de biofilm, persistencia bacteriana, efecto inóculo, etc. A su vez es un modelo que ofrece la posibilidad de trabajar con animales sanos sin producir septicemia y respetando el bienestar de los mismos. / Nowadays, MIC is considered fundamental for parmacokinetic/ pharmacodynamic parameter calculation, T>CIM; AUC/CIM y Cmax/CIM, consider as efficacy predictors. However, the importance of MIC as an in vitro efficacy parameter for antimicrobials is controversial. Standardized conditions on MIC test (inoculums size, artificial culture mediums and static concentrations) are really different to that expected at the site of infection. Mentioned controversies have forced researches to develop in vivo experimental models. However, models designed so far lack of appropriate focus for a proper evaluation of the scenario during an antimicrobial treatment of an infectious process; conclusions, then, are limited to particular and static events. Based on the previously presented information, there is not an acceptable in vivo model allowing the integrated study of antimicrobials pharmacokinetics and pharmacodynamics, which would produce high quality scientific information, and at the same time, sustain animal welfare. In the present Thesis, for covering the weaknesses of older models, the development and validation of a novel and original in vivo model was proposed. For achieving this goal, a device for subcutaneous implantation was designed and validated. This device allowed the in vivo study of bacterial growing together with its modification by different therapeutic interventions. The model allowed PK/PD integration and identification of correlation between PK parameters and bacterial death curves. In summary, the experimental model presented in this thesis is flexible and can be adapted for studying most of the components of the infectious process, such as, biofilm formation, bacterial persistence, inoculum-effect, etc. Also, the model allows to work with healthy experimental animals, avoiding septicaemia induction and then, sustaining welfare.

L’acide mycophénolique (MPA) est un immunosuppresseur très prometteur dans le traitement des maladies auto-immunes (MAI) telles que le lupus érythémateux disséminé (LED) et les vascularites à ANCA, et disponible sous deux formes pharmaceutiques : le mycophénolate mofétil (MMF) et le mycophénolate sodique (EC-MPS). Les études menées chez les patients transplantés recommandent le dosage plasmatique et le suivi pharmacocinétique (PK) du MPA, dans un objectif d’optimisation thérapeutique. A ce jour, ce suivi est encore inexistant dans les MAI, et les données de corrélation concentrations-efficacité thérapeutique, sur lesquelles se base l’optimisation, demeurent toujours rares dans ce domaine. Les travaux présentés dans cette thèse s’inscrivent dans l’étude des corrélations PK/pharmacodynamie (PD) du MPA dans les MAI. Ces travaux ont permis de proposer des schémas et des outils d’optimisation des traitements à base de MPA pour ces patients. Pour cela, les concentrations plasmatiques du MPA et de son métabolite 7-O-glucuronide (MPAG) ont été déterminées pour 53 patients présentant de manifestations extra-rénales de MAI à l’aide d’une méthode de chromatographie couplée à la spectrométrie de masse. Les paramètres PK ont été estimés pour MMF et EC-MPS dans les deux groupes de MAI. D’après ces travaux, l’optimisation du MMF chez les patients atteints de MAI peut reposer sur le suivi de la concentration à 12 h (C12) en MPA. Un seuil de 3 mg/L est proposé afin de maintenir la rémission dans le LED, mais reste à définir dans les vascularites. Pour EC-MPS, une stratégie de prélèvements limités basée sur la mesure de la concentration maximale et la C12 est nécessaire pour estimer l’aire sous la courbe des concentrations entre 0 et 12 h du MPA. / Mycophenolic acid (MPA), the active form of both mycophenolate mofetil (MMF) and enteric-coated mycophenolate sodium (EC-MPS), is an immunosuppressant increasingly used in the treatment of autoimmune diseases such as systemic lupus erythematosus (SLE) and ANCA-associated vasculitis. In transplant recipients, therapeutic drug monitoring (TDM) of MPA is widely used to prevent acute organ rejection. However, MPA TDM is currently not available in autoimmune diseases, as data on the pharmacokinetic (PK)/pharmacodynamic (PD) relationships are very sparse in this indication. Our aim was to study the possible PK/PD relationships of MPA in patients with non-renal manifestations of SLE or ANCA-associated vasculitis. An assay based on liquid chromatography coupled with mass spectrometry was applied to the PK study of MPA and its major glucuronide metabolite (MPAG) in 53 SLE and vasculitis patients receiving either MMF or EC-MPS. According to our results, in SLE patients with non-renal manifestations, TDM based on the measurement of MPA 12-h trough concentration (C12) would allow optimizing therapies with MMF. A 3-mg/L efficacy threshold could be proposed to prevent clinical flares under MMF maintenance therapy. For EC-MPS, a limited sampling strategy including MPA maximum concentration and C12 is necessary to estimate the area under the curve between 0 and 12-h of MPA.

Introdução: A sepse é a maior causa de morbidade e mortalidade em pacientes queimados, uma vez que profundas alterações ocorrem na farmacocinética de agentes antimicrobianos prescritos para o controle das infecções. Além disso, pacientes queimados podem apresentar quadro de infecção por germes da comunidade, numa fase precoce de internação na UTI, e devem receber antimicrobianos que diferem daqueles indicados na sepse. Na vigência de infecção fúngica, o quadro se torna ainda mais grave para os pacientes queimados de prolongada internação e imunocomprometidos. Objetivo: Realizar o monitoramento plasmático de oito antimicrobianos largamente prescritos na UTI, a investigação da farmacocinética e a modelagem PK-PD para o ajuste do regime de dose e controle das infecções em pacientes queimados. Casuística: Investigaram-se 32 pacientes queimados internados na UTI/Unidade de Queimados - Divisão de Cirurgia Plástica do HC FMUSP, portadores de infecção recebendo pela via sistêmica sete antimicrobianos e um antifúngico. Métodos- Etapa Clinica: Os pacientes receberam os antimicrobianos geralmente em associação para o controle das infecções seguindo as recomendações da CCIH do hospital relativas ao regime de dose empírica inicial do controle de infecção na UTI de Queimados, na fase precoce e tardia da internação. Realizou-se o monitoramento plasmático do fluconazol, para a infecção fúngica, e dos sete antimicrobianos mais prescritos na UTI para os germes da comunidade e hospitalares (cefepime, ciprofloxacino, imipenem, oxacilina, piperacilina, sulfametoxazol e vancomicina) através das coletas de amostras sanguíneas de pico (termino da infusão) e vale (imediatamente antes da dose subseqüente). Complementarmente, a critério Clínico, foram colhidas amostras seriadas de sangue (pico, 1ª, 2ª, 4ª, 6ª e vale), totalizando seis coletas, para investigação da farmacocinética do agente que requereu ajuste de dose e individualização de terapia no paciente queimado. As coletas de sangue foram realizadas através de cateter venoso (2mL/coleta em tubos contendo EDTA sódico) pelo médico intensivista de plantão na UTI; o plasma foi obtido pela centrifugação para análise do fármaco de interesse ou então armazenado no congelador (-80o C) até o ensaio. Métodos - Etapa Analítica: Previamente à realização da Etapa Clínica, foi realizado no Laboratório o desenvolvimento, validação e otimização de método bioanalítico para quantificação dos oito antimicrobianos no plasma. Preferencialmente, as análises foram realizadas no dia da coleta de sangue do paciente, e o \"Laudo de Exame\" contendo os resultados foi expedido no mesmo dia ou na manhã do dia subseqüente possibilitando a intervenção precoce da Equipe Clínica e se necessária a substituição do regime empírico pela terapia individualizada dose ajustada. Métodos- Etapa estatística: A estatística propriamente dita foi realizada pelo tratamento estatístico com utilização do software GraphPad Instat 4.0., GraphPad Prism 4.0, pela utilização de testes paramétricos e não paramétricos. A modelagem farmacocinética foi realizada através da aplicação do software NonCompartmental Analysis, PK Solutions 2.0, aos pares de dados (C vs T) para cada antimicrobiano. Adicionalmente, aplicou-se o software GraphPad Prism 4.0 para a modelagem PK-PD, ferramenta importante na tomada de decisão relativa à alteração do regime empírico dos antimicrobianos. Resultados: Os pacientes queimados incluídos no protocolo eram adultos de ambos os sexos 23F/9M, 39,6 anos, 69,5 kg, 33,9% SCQ, e os agentes da queimadura foram para 27 pacientes/ térmico-fogo e para três pacientes/trauma elétrico; a lesão inalatória foi registrada em 11/32 pacientes. Foram realizados 303 seguimentos farmacoterapêuticos com a emissão de laudos de exame para os antimicrobianos prescritos aos pacientes nas fases precoce e tardia da internação. O ajuste de dose foi requerido para a vancomicina em 88% das solicitações de exame, cefepime (65%), sulfametozaxol (52%), fluconazol (74%) e imipenem (19%). Registrou-se alta variabilidade na farmacocinética para todos os antimicrobianos investigados. Adicionalmente, registrou-se alteração significativa dos parâmetros farmacocinéticos do imipenem, fluconazol, sulfametoxazol e vancomicina nos seguimentos de pacientes queimados com disfunção renal dialítica relativamente aqueles em que se registrou função renal preservada. A modelagem PK-PD para os diversos antimicrobianos se baseou nos parâmetros de predição de eficácia recomendados tais como o intervalo de tempo em que a concentração plasmática permaneceu acima da concentração inibitória mínima (%Δ T> CIM) para o cefepime, imipenem, oxacilina e piperacilina, ASCss0-24/CIM + Cssmax/CIM para o ciprofloxacino, ASCss0-24/CIM para o fluconazol e para a vancomicina e ASCss0-24/CIM +%Δ T> CIM para a sulfametoxazol. Conclusões: Registrou-se alta variabilidade na farmacocinética dos agentes investigados e a modelagem PK-PD justificou plenamente a substituição da terapia empírica inicial pela dose ajustada para a cobertura dos germes sensíveis, daqueles apresentando sensibilidade dose dependente ao antimicrobiano, além daqueles com alto CIM, pouco sensíveis as doses usuais. Finalmente, a modelagem PK-PD mostrou-se definitiva e ferramenta indispensável na manutenção desses agentes no arsenal terapêutico, garantindo terapia eficaz ao paciente queimado, evitando a emergência bacteriana e o desenvolvimento de resistência. / Introduction: Sepsis is a main cause of morbidity and mortality in burn patients, once pharmacokinetics of antimicrobials prescribed for the control of infections are significantly altered in those patients. In addition, burn patients in the ICU, initially can present infections by community microbial and must receive different antimicrobials than those prescribed for sepsis. On the other hand, burn immunocompromized patients with prolonged staying in the ICU, re-incidence of sepsis and fungal infection requires an effective antifungal agent that must be associated to the antimicrobials prescription. Objective: Therapeutic plasma monitoring of eight antimicrobials largely prescribed to burn patients from the ICU, Pharmacokinetic and PK-PD modeling for dose adjustment and for the control of infections. Study design: Thirty two burn inpatients with infections from the ICU Burns- Division of Plastic Surgery of Clinics Hospital Medical School University of Sao Paulo received systemically antimicrobials/ antifungal agents. Methods - Clinical Procedures: In general burn patients received several antimicrobial agents as recommended by the Control of Hospital Infection Committee as empirical dose at the beginning of therapy and also afterwards in the ICU. The control of infections by community microbials or yet by hospital microbials, and also for fungal infection, was performed by drug plasma monitoring of cefepime, ciprofloxacin, imipenem, oxacillin, piperacillin, sulphamethoxazole, vancomycin and fluconazole after blood sample collection at the peak and at the trough. Complementary, usually by clinical criteria, six blood sample collections were performed at time dose interval (end of drug infusion, 1st, 2nd, 4th, 6th and at the trough) for pharmacokinetic purposes, dose adjustment and individualization of drug therapy for burn patients. Blood sample collection was done by the physician from the ICU by venous catheter (2mL/each into blood collection tubes sodium EDTA); plasma obtained by centrifugation of blood tubes were analyzed in the same day or in a deep freezer to storage (-80o C) until assay. Methods - Analytical Procedures: Previously to the clinical study, in the Laboratory School of Pharmaceutical Sciences was performed the development, validation and optimization of bioanalytical methods for drug plasma monitoring of eight antimicrobial/antifungal agents by HPLC-UV. Drug measurements were performed on the day of blood collection and data were preferentially informed to the physician at the same day or at the early morning of the following day to facilitate the therapeutic intervention and changes on the morning prescription to guarantee drug efficacy. Methods Statistics Procedures: Descriptive statistics was performed by applying the software GraphPad Instat v 4.0., GraphPad Prism v.4.0 by parametric and non parametric tests. Pharmacokinetics was estimated by applying the software NonCompartmental Analysis, PK Solutions 2.0, to data (C vs T) for each antimicrobial agent. Additionally, the software GraphPad Prism v 4.0 was applied to PK-PD modeling, an important tool related to dilemma decision about changes on empirical dose of an antimicrobial agent and obviously helps the physician in the rationalization of drug therapy in severe burns. Results: Burn patients included in the protocol were of both genders 23F/9M, 39.6 yrs, 69.5 kg, 33.9% TBSA; agents of the accident were fire/ alcohol for 27 patients and electrical trauma for three patients; inhalation injury were described for 11/32 patients. Approximately 1500 drug plasma measurements for all antimicrobials prescribed to burn patients for the control of infection in the ICU were performed totalizing 303 follow up for pharmacokinetic purposes during the period in the ICU for 32 burn patients. Dose adjustment was required in 88% of vancomycin prescription, 65% for cefepime, 52% for sulphamethoxazole, 74% for fluconazole e 19% for imipenem. High pharmacokinetic variability was registered for all agents investigated. In addition, significant changes on pharmacokinetic parameters were described for imipenem, fluconazole, sulphamethoxazole and vancomycin for burn patients with dialytic renal dysfunction compared to those with renal function preserved. PK-PD modeling applied to antimicrobials investigated in the present study was based on predictive parameters recommended like time interval to maintain drug plasma concentration higher than the minimum effective concentration (%Δ T> MIC) for cefepime and also for imipenem, oxacillin and piperacillin; AUCss0-24/MIC plus Cssmax/MIC for ciprofloxacin, AUCss0-24/MIC for fluconazole and vancomycin, and finally, AUCss0-24/MIC plus %Δ T> MIC for sulphamethoxazole. Conclusions: High pharmacokinetic variability was obtained for all investigated agents. PK-PD modeling applied could justify definitively the antimicrobial therapy dose adjustment instead the empirical dose regimen. Then, drug efficacy was guaranteed against susceptible microbial, spreading to susceptible to antimicrobial dose dependent and also those presenting high value for MIC related to microbial resistance to empiric dose regimen. In conclusion, it was demonstrated that PK-PD modeling of antimicrobials with basis on predictive drug efficacy parameter is definitively an important tool to preserve and safeguard these agents for the control of severe infection in burn patients, to avoid the bacterial emergency and microbial resistance.

INTRODUÇÃO - OBJETIVO: A vancomicina é um glicopeptídeo de primeira escolha largamente prescrito aos pacientes críticos no tratamento de infecções graves causadas por patógenos nosocomiais Gram-positivos susceptíveis. Os pacientes grandes queimados são considerados pacientes críticos pelas condições metabólicas e importantes alterações fisiopatológicas decorrentes do choque séptico que modificam a farmacocinética da vancomicina. Destaca-se, entretanto que nos pacientes críticos queimados pediátricos essa alteração ocorre em diferente proporção quando comparada aquela reportada para pacientes adultos. Assim sendo, a efetividade desse antimicrobiano é um desafio para a equipe clínica da terapia intensiva, uma vez que a dose empírica nesses pacientes tem fornecido concentrações inferiores às recomendadas, resultando em falha terapêutica pela falta de cobertura do antimicrobiano contra patógenos susceptíveis, CIM ≥1mg/L. O objetivo foi realizar o monitoramento das concentrações plasmáticas de vancomicina seguido da abordagem farmacocinética-farmacodinâmica (PK/PD) a fim de se avaliar a efetividade do regime empírico recomendado ao paciente crítico pediátrico e se realizar o ajuste de dose para erradicação dos patógenos. CASUÍSTICA E MÉTODOS: Incluíram-se 20 pacientes (14M/6F), função renal normal com média de idade 5,95 (4,5-7,4) anos, peso 25,2 (20,5-30)kg, superfície de área queimada total 31,1(25-37)%. Os acidentes foram causados pelo fogo/ combustão por álcool; registrou-se lesão inalatória (12/20) e uso de drogas vasoativas e ventilação mecânica em 13/20 pacientes. Os exames de rotina laboratorial foram realizados diariamente; antes do início da terapia antimicrobiana, colheram-se amostras de sangue no D0 para cultura e realização do teste de susceptibilidade. Os pacientes foram investigados em diferentes seguimentos durante o choque séptico; o regime de dose empírica recomendada pelo CCIH foi prescrito e 3-4 amostras seriadas de sangue (1,5 mL/cada) foram coletadas do CVC no intervalo de dose após a dose diária empírica recomendada e após a individualização da terapia medicamentosa. A quantificação de vancomicina plasmática foi realizada através da cromatografia líquida. Na modelagem PK utilizou-se o programa PK Solutions Noncompartmental Data Analysis versão 2.0. Na abordagem PK/PD e no tratamento estatístico aplicou-se o programa GraphPad Prisma v.5.0. Empregou-se a razão da área sob a curva (ASCss0-24) e concentração inibitória mínima superior a 400 (ASCss0-24/CIM>400) como índice preditivo de efetividade recomendada para o antimicrobiano. Aplicou-se estatística paramétrica com relação aos dados demográficos e laboratoriais, e estatística não paramétrica com relação à dose, concentração plasmática, área sob a curva, constantes farmacocinéticas e efetividade do antimicrobiano. Aplicaram-se nesse estudo os testes paramétricos (ANOVA e Teste T de Student) e não paramétricos (Wilcoxon e Mann Whitney) no programa GraphPad Prisma v.5.0., e o nível de alfa igual ou inferior a 0,05 (P<0,05) foi considerado na significância estatística. RESULTADOS: A dose empírica de vancomicina foi 50 (44-51) mg/kg dia, mediana (quartis, IQ25-75) mostrou que o alvo foi atingido para 85% (17/20) dos pacientes apenas contra cepas sensíveis (CIM&≤1mg/L), ficando desta forma todos os pacientes desprotegidos contra cepas CIM >1mg/L (CIM: 2-4 mg/L). Então, registrou-se alteração de conduta médica relativa à prescrição com aumento da dose diária de vancomicina 94 (85-104) mg/Kg. Esse aumento se mostrou significativo com relação a dose inicial empírica, p<0,05. Após nova estabilização pela terapia dose ajustada, e coletas de sangue no platô, o alvo PK/PD foi alcançado para todos os pacientes, contra patógenos CIM 1mg/L. Entretanto, apenas 5/20 pacientes alcançaram o alvo PK/PD contra cepas susceptíveis CIM: 2mg/L, sendo que nenhum paciente se mostrou coberto contra cepas CIM 4mg/L. CONCLUSÃO: O regime empírico de dose recomendado para a vancomicina não se mostrou efetivo contra os patógenos sensíveis isolados. Concluindo, o controle terapêutico, estudo da farmacocinética e abordagem PK/PD realizado em tempo real possibilitou a alteração precoce de prescrição da vancomicina nos pacientes pediátricos grandes queimados de forma a otimizar a terapia antimicrobiana e o controle das infecções causadas por patógenos hospitalares susceptíveis (CIM ≥1mg/L). / INTRODUCTION- OBJECTIVE: Vancomycin is a first choice glycopeptide largely prescribed to critically ill adult or pediatric patients under therapy of severe infections caused by gram-positive susceptible nosocomial strains. Burn patients have metabolic conditions that change the pharmacokinetics of vancomycin in the treatment of severe infections. Pediatric patients are even more complicated because pharmacokinetic changes are quite different compared to adults, then effective vancomycin dose regimen is a challenge to clinic staff, once the initial dose recommended cannot reach the target against MIC ≥ 1 mg/L strains. Then therapeutic fail with impact on desired outcome. Therefore the rational of study was to apply therapeutic drug plasma monitoring (TDM) in order to identify the pharmacokinetic changes that occur in paediatric burns through PK/PD approach to perform in a real time the dose adjustment required. METHODS - CASUISTRY: Twenty septic burn pediatric patients was investigated after the admission in the Intensive Care Unit of Burns (ICBU) Plastic Surgery Division of HCFMUSP. Vancomycin empiric dose regimen recommended was prescribed 500mg every 6 hours, and patients received one hour drug infusion. Blood sampling was performed after drug infusion at time dose interval (1.5 mL/tube, sodium EDTA): 2nd or 3rd h, 4th, and before the next dose. Vancomycin was quantified by liquid chromatography (LC). Pharmacokinetics was investigated on the basis on one compartment open model by Noncompartmental Data Analysis PK Solutions v 2.0, software. PK/PD approach was based on the ratio of area under the plasma concentration - time curve (AUCss0-24) and the minimum inhibitory concentration (MIC) performed by GraphPad Prism v 5.0 software. The predictive index of drug effectiveness recommended was ASCss0-24/CIM>400. Statistics also was performed through by GraphPad Prism v 5.0 software by application of parametric tests to demographic data and also to laboratorial data (ANOVA, Student T test). Nonparametric statistics was applied related to dose, drug plasma measurements and AUC, kinetic data, data related to drug effectiveness (Mann Whitney). Statistical significant difference was considered, alpha lower than 0,05 (P<0,05). RESULTS -CONCLUSION: It was shown that the therapeutic target was reached to 85% (17/20) patients with the empiric daily dose of vancomycin (44-51) mg/kg, median (quartiles, IQ25-75) only for susceptible strains (MIC≤1mg/L). Then, changes of the prescription occurred in a real time and the daily dose was increased to 94 (85-104) mg/kg, p<0.05. New blood sampling was done at the steady state for TDM, PK and PK/PD approach and the target was reached for all patients MIC 1 mg/L strains; while the target was reached only 5/20 patients against MIC: 2mg/L susceptible strains, and none patient reached the target against MIC 4mg/L strains. It was shown that the drug effectiveness wasn\'t guaranteed by the vancomycin dose regimen recommended for the treatment of sepsis caused by nosocomial MIC≥1mg/L strains. In conclusion, TDM, pharmacokinetic study and PK/PD approach must be considered important tools do change vancomycin prescription in a real time in order to optimize the antimicrobial treatment of septic shock caused by nosocomial pathogens.

INTRODUÇÃO - OBJETIVO: A vancomicina é um glicopeptídeo de primeira escolha largamente prescrito aos pacientes críticos no tratamento de infecções graves causadas por patógenos nosocomiais Gram-positivos susceptíveis. Os pacientes grandes queimados são considerados pacientes críticos pelas condições metabólicas e importantes alterações fisiopatológicas decorrentes do choque séptico que modificam a farmacocinética da vancomicina. Destaca-se, entretanto que nos pacientes críticos queimados pediátricos essa alteração ocorre em diferente proporção quando comparada aquela reportada para pacientes adultos. Assim sendo, a efetividade desse antimicrobiano é um desafio para a equipe clínica da terapia intensiva, uma vez que a dose empírica nesses pacientes tem fornecido concentrações inferiores às recomendadas, resultando em falha terapêutica pela falta de cobertura do antimicrobiano contra patógenos susceptíveis, CIM ≥1mg/L. O objetivo foi realizar o monitoramento das concentrações plasmáticas de vancomicina seguido da abordagem farmacocinética-farmacodinâmica (PK/PD) a fim de se avaliar a efetividade do regime empírico recomendado ao paciente crítico pediátrico e se realizar o ajuste de dose para erradicação dos patógenos. CASUÍSTICA E MÉTODOS: Incluíram-se 20 pacientes (14M/6F), função renal normal com média de idade 5,95 (4,5-7,4) anos, peso 25,2 (20,5-30)kg, superfície de área queimada total 31,1(25-37)%. Os acidentes foram causados pelo fogo/ combustão por álcool; registrou-se lesão inalatória (12/20) e uso de drogas vasoativas e ventilação mecânica em 13/20 pacientes. Os exames de rotina laboratorial foram realizados diariamente; antes do início da terapia antimicrobiana, colheram-se amostras de sangue no D0 para cultura e realização do teste de susceptibilidade. Os pacientes foram investigados em diferentes seguimentos durante o choque séptico; o regime de dose empírica recomendada pelo CCIH foi prescrito e 3-4 amostras seriadas de sangue (1,5 mL/cada) foram coletadas do CVC no intervalo de dose após a dose diária empírica recomendada e após a individualização da terapia medicamentosa. A quantificação de vancomicina plasmática foi realizada através da cromatografia líquida. Na modelagem PK utilizou-se o programa PK Solutions Noncompartmental Data Analysis versão 2.0. Na abordagem PK/PD e no tratamento estatístico aplicou-se o programa GraphPad Prisma v.5.0. Empregou-se a razão da área sob a curva (ASCss0-24) e concentração inibitória mínima superior a 400 (ASCss0-24/CIM>400) como índice preditivo de efetividade recomendada para o antimicrobiano. Aplicou-se estatística paramétrica com relação aos dados demográficos e laboratoriais, e estatística não paramétrica com relação à dose, concentração plasmática, área sob a curva, constantes farmacocinéticas e efetividade do antimicrobiano. Aplicaram-se nesse estudo os testes paramétricos (ANOVA e Teste T de Student) e não paramétricos (Wilcoxon e Mann Whitney) no programa GraphPad Prisma v.5.0., e o nível de alfa igual ou inferior a 0,05 (P<0,05) foi considerado na significância estatística. RESULTADOS: A dose empírica de vancomicina foi 50 (44-51) mg/kg dia, mediana (quartis, IQ25-75) mostrou que o alvo foi atingido para 85% (17/20) dos pacientes apenas contra cepas sensíveis (CIM&≤1mg/L), ficando desta forma todos os pacientes desprotegidos contra cepas CIM >1mg/L (CIM: 2-4 mg/L). Então, registrou-se alteração de conduta médica relativa à prescrição com aumento da dose diária de vancomicina 94 (85-104) mg/Kg. Esse aumento se mostrou significativo com relação a dose inicial empírica, p<0,05. Após nova estabilização pela terapia dose ajustada, e coletas de sangue no platô, o alvo PK/PD foi alcançado para todos os pacientes, contra patógenos CIM 1mg/L. Entretanto, apenas 5/20 pacientes alcançaram o alvo PK/PD contra cepas susceptíveis CIM: 2mg/L, sendo que nenhum paciente se mostrou coberto contra cepas CIM 4mg/L. CONCLUSÃO: O regime empírico de dose recomendado para a vancomicina não se mostrou efetivo contra os patógenos sensíveis isolados. Concluindo, o controle terapêutico, estudo da farmacocinética e abordagem PK/PD realizado em tempo real possibilitou a alteração precoce de prescrição da vancomicina nos pacientes pediátricos grandes queimados de forma a otimizar a terapia antimicrobiana e o controle das infecções causadas por patógenos hospitalares susceptíveis (CIM ≥1mg/L). / INTRODUCTION- OBJECTIVE: Vancomycin is a first choice glycopeptide largely prescribed to critically ill adult or pediatric patients under therapy of severe infections caused by gram-positive susceptible nosocomial strains. Burn patients have metabolic conditions that change the pharmacokinetics of vancomycin in the treatment of severe infections. Pediatric patients are even more complicated because pharmacokinetic changes are quite different compared to adults, then effective vancomycin dose regimen is a challenge to clinic staff, once the initial dose recommended cannot reach the target against MIC ≥ 1 mg/L strains. Then therapeutic fail with impact on desired outcome. Therefore the rational of study was to apply therapeutic drug plasma monitoring (TDM) in order to identify the pharmacokinetic changes that occur in paediatric burns through PK/PD approach to perform in a real time the dose adjustment required. METHODS - CASUISTRY: Twenty septic burn pediatric patients was investigated after the admission in the Intensive Care Unit of Burns (ICBU) Plastic Surgery Division of HCFMUSP. Vancomycin empiric dose regimen recommended was prescribed 500mg every 6 hours, and patients received one hour drug infusion. Blood sampling was performed after drug infusion at time dose interval (1.5 mL/tube, sodium EDTA): 2nd or 3rd h, 4th, and before the next dose. Vancomycin was quantified by liquid chromatography (LC). Pharmacokinetics was investigated on the basis on one compartment open model by Noncompartmental Data Analysis PK Solutions v 2.0, software. PK/PD approach was based on the ratio of area under the plasma concentration - time curve (AUCss0-24) and the minimum inhibitory concentration (MIC) performed by GraphPad Prism v 5.0 software. The predictive index of drug effectiveness recommended was ASCss0-24/CIM>400. Statistics also was performed through by GraphPad Prism v 5.0 software by application of parametric tests to demographic data and also to laboratorial data (ANOVA, Student T test). Nonparametric statistics was applied related to dose, drug plasma measurements and AUC, kinetic data, data related to drug effectiveness (Mann Whitney). Statistical significant difference was considered, alpha lower than 0,05 (P<0,05). RESULTS -CONCLUSION: It was shown that the therapeutic target was reached to 85% (17/20) patients with the empiric daily dose of vancomycin (44-51) mg/kg, median (quartiles, IQ25-75) only for susceptible strains (MIC≤1mg/L). Then, changes of the prescription occurred in a real time and the daily dose was increased to 94 (85-104) mg/kg, p<0.05. New blood sampling was done at the steady state for TDM, PK and PK/PD approach and the target was reached for all patients MIC 1 mg/L strains; while the target was reached only 5/20 patients against MIC: 2mg/L susceptible strains, and none patient reached the target against MIC 4mg/L strains. It was shown that the drug effectiveness wasn\'t guaranteed by the vancomycin dose regimen recommended for the treatment of sepsis caused by nosocomial MIC≥1mg/L strains. In conclusion, TDM, pharmacokinetic study and PK/PD approach must be considered important tools do change vancomycin prescription in a real time in order to optimize the antimicrobial treatment of septic shock caused by nosocomial pathogens.

Introdução: Reportam-se modificações metabólicas e hemodinâmicas em pacientes críticos em sepse e incluem-se neste grupo, os grandes queimados. Nesses pacientes ocorrem profundas alterações na farmacocinética de agentes antimicrobianos hidrofílicos prescritos no tratamento empírico das infecções bacterianas graves. Então, o alvo terapêutico não é alcançado em decorrência das concentrações plasmáticas desses antimicrobianos serem inferiores às requeridas para o controle das infecções. Na suspeita de sepse, a terapia antimicrobiana de primeira escolha prevê administração sistêmica dos antimicrobianos a vancomicina e a piperacilina, sendo esta última associada à tazobactana, um inibidor da beta-lactamase. Objetivo: Propôs-se nesse projeto a investigação da farmacocinética da vancomicina e da piperacilina através do monitoramento plasmático. Propôs-se ainda a avaliação da efetividade dos dois antimicrobianos na dose empírica recomendada com base na função renal aos pacientes críticos grandes queimados em sepse por patógeno hospitalar. Métodos: Investigaram-se 42 pacientes grandes queimados em terapia intensiva com lesões de 2° grau profundo e de 3° grau com suspeita de sepse por patógeno hospitalar. A prescrição constou de terapia combinada de vancomicina e piperacilina nas doses empíricas recomendadas com base na função renal de cada paciente. Seguem as características dos pacientes investigados: adultos de ambos os sexos (33M/9F), médias/ DP: 40,9±17,5 anos, 70,1±11,5 Kg, 33,6±20,7% de superfície corpórea total queimada (SCTQ), sendo 37/42 pacientes apresentaram função renal normal, e 5/42 pacientes com insuficiência renal, sem necessidade de prescrição de diálise pelo nefrologista. Registrou-se trauma térmico/ elétrico em 39/3; a lesão inalatória ocorreu em 25 pacientes. Efetuou-se coleta seriada de 2-3 amostras sanguíneas (Vacutainer/EDTA sódico); após separação do sangue por centrifugação a 2800g para obtenção do plasma, realizou-se o processamento laboratorial para os dois analitos pelo monitoramento plasmático da vancomicina e da piperacilina através da cromatografia líquida de alta eficiência. Realizou-se o estudo farmacocinético com base no modelo aberto monocompartimental. Através da análise PK/PD foi possível determinar os índices de efetividade para a vancomicina a partir da razão da área sob a curva no intervalo de 24 horas e a concentração inibitória mínima ASCss 0-24/CIM > 400, e para a piperacilina 70%fΔT>CIM; o significado desse último índice determinado para o derivado β-lactâmico está relacionado a fração do intervalo de dose em que a concentração plasmática livre da piperacilina permanece acima da CIM. Resultados: Registrou-se alteração da farmacocinética da vancomicina e da piperacilina nos pacientes queimados com função renal normal pela comparação entre cada paciente e o valor de referência reportado para voluntários sadios. Nos pacientes com insuficiência renal registrou-se o prolongamento da meia vida biológica pela alteração na depuração e/ou no volume de distribuição. Registrou-se farmacocinética alterada em diferentes proporções tanto nos pacientes queimados com função renal preservada, como naqueles com disfunção renal. Após a análise PK/PD, a dose empírica de vancomicina administrada aos pacientes com função renal normal, registrou-se cobertura em 37/37 pacientes contra patógenos sensíveis (CIM 1mg/L), caindo para 18/37 (49%) pacientes para patógenos, CIM 2 mg/L. Não se registrou cobertura contra patógenos CIM>2 mg/L (CIM 4mg/L) independente da função renal dos pacientes. Após a dose empírica prescrita na função renal preservada, a cobertura da piperacilina ocorreu até CIM 4mg/L, para os patógenos sensíveis, caindo para 34/37 (92%) CIM 8 mg/L. Apenas 22/37 (60%) pacientes se encontraram protegidos contra patógenos sensíveis mais agressivos CIM 16 mg/L Pseudomonas aeruginosa e Enterococcus spp. Conclusão: O monitoramento plasmático da vancomicina e da piperacilina indica que a dose empírica recomendada para os dois agentes não alcança efetividade no controle das infecções causadas por patógenos hospitalares sensíveis à vancomicina (CIM>1mg/L) e à piperacilina (CIM >4 mg/L) em consequência de níveis plasmáticos inferiores aos requeridos no controle das infecções, devido a profundas alterações na farmacocinética desses antimicrobianos. / Introduction: Metabolic and hemodynamic changes were reported in critically ill patients including burn patients in sepsis. Then, pharmacokinetics is altered in those patients mainly for hydrophilic antimicrobial agents prescribed for the control of severe bacterial infections; consequently, the therapeutic target wasn\'t reached based on drug plasma concentrations lower than expected. Antimicrobial therapy recommended in sepsis suspicious is based in a combination of two antimicrobials; vancomycin, a glycopeptides derivative and a beta-lactam agent piperacillin-tazobactam, a beta-lactamase inhibitor. Objective: It was proposed a pharmacokinetic investigation for vancomycin and piperacillin based on drug plasma monitoring followed by drug effectiveness measurements by PK/PD analysis after the empiric dose regimen recommended to normal renal function or renal failure burn patients in sepsis. Methods: 42 adult burn patients of both gender (33M/9F) with deep 2nd and 3rd injuries in septic shock by nosocomial pathogens under intensive care were investigated. A combined antimicrobial therapy at the recommended empirical dose regimen vancomycin-piperacillin was prescribed on the basis of renal function. Characteristics of population of patients investigated, means/SD were: 40.9±17.5 yrs, 70.1±11.5 kg, 33.6±20.7% total burn surface area (TBSA). Normal renal function was registered in 37/42 patients against 5/42 of them with renal failure. Thermal/electrical injuries occur in 39/3, and inhalation injury were in 25 of them. A serial of 2-3 blood samples were obtained from venous catheter into vacuum tubes (sodium EDTA); after centrifugation (2800g) plasma samples were obtained for drug plasma monitoring; both analytes, vancomycin and piperacillin were quantified by high performance liquid chromatography. Pharmacokinetics investigation based on one compartment open model was performed. PK/PD analysis was done to determine antimicrobial effectiveness against nosocomial pathogens isolated. Recommended drug effectiveness index was AUCss 0-24/MIC > 400 for vancomycin and 70%fΔT>MIC for piperacillin. Results: Pharmacokinetics for both antimicrobials investigated showed to be altered in a different extension for vancomycin and piperacillin in burn patients with normal renal function by comparison with reference data reported in healthy adult volunteers. PK/PD analysis indicated that after the initial dose regimen 2g daily for patients with normal renal function, the vancomycin effectiveness occurs only for susceptible pathogens MIC 1mg/L, once drug effectiveness falls to 49% (18/37) against pathogens (MIC 2mg/L). Similarly, piperacillin effectiveness occurs just for susceptible pathogens MIC ≤ 4 mg/L in patients with normal renal function, once only 22/37 (60%) of patients reached the target MIC 16mg/L for Pseudomonas aeruginosa and Enterococcus spp. Conclusion: Vancomycin and piperacillin plasma monitoring indicated that the therapeutic target wasn´t reached with the empiric dose regimen recommended against nosocomial pathogens vancomycin susceptible (MIC>1mg/L) and piperacillin susceptible (MIC >4 mg/L) due to plasma levels lower than expected as a consequence of kinetic disposition altered for both antimicrobials.

Introdução: Reportam-se modificações metabólicas e hemodinâmicas em pacientes críticos em sepse e incluem-se neste grupo, os grandes queimados. Nesses pacientes ocorrem profundas alterações na farmacocinética de agentes antimicrobianos hidrofílicos prescritos no tratamento empírico das infecções bacterianas graves. Então, o alvo terapêutico não é alcançado em decorrência das concentrações plasmáticas desses antimicrobianos serem inferiores às requeridas para o controle das infecções. Na suspeita de sepse, a terapia antimicrobiana de primeira escolha prevê administração sistêmica dos antimicrobianos a vancomicina e a piperacilina, sendo esta última associada à tazobactana, um inibidor da beta-lactamase. Objetivo: Propôs-se nesse projeto a investigação da farmacocinética da vancomicina e da piperacilina através do monitoramento plasmático. Propôs-se ainda a avaliação da efetividade dos dois antimicrobianos na dose empírica recomendada com base na função renal aos pacientes críticos grandes queimados em sepse por patógeno hospitalar. Métodos: Investigaram-se 42 pacientes grandes queimados em terapia intensiva com lesões de 2° grau profundo e de 3° grau com suspeita de sepse por patógeno hospitalar. A prescrição constou de terapia combinada de vancomicina e piperacilina nas doses empíricas recomendadas com base na função renal de cada paciente. Seguem as características dos pacientes investigados: adultos de ambos os sexos (33M/9F), médias/ DP: 40,9±17,5 anos, 70,1±11,5 Kg, 33,6±20,7% de superfície corpórea total queimada (SCTQ), sendo 37/42 pacientes apresentaram função renal normal, e 5/42 pacientes com insuficiência renal, sem necessidade de prescrição de diálise pelo nefrologista. Registrou-se trauma térmico/ elétrico em 39/3; a lesão inalatória ocorreu em 25 pacientes. Efetuou-se coleta seriada de 2-3 amostras sanguíneas (Vacutainer/EDTA sódico); após separação do sangue por centrifugação a 2800g para obtenção do plasma, realizou-se o processamento laboratorial para os dois analitos pelo monitoramento plasmático da vancomicina e da piperacilina através da cromatografia líquida de alta eficiência. Realizou-se o estudo farmacocinético com base no modelo aberto monocompartimental. Através da análise PK/PD foi possível determinar os índices de efetividade para a vancomicina a partir da razão da área sob a curva no intervalo de 24 horas e a concentração inibitória mínima ASCss 0-24/CIM > 400, e para a piperacilina 70%fΔT>CIM; o significado desse último índice determinado para o derivado β-lactâmico está relacionado a fração do intervalo de dose em que a concentração plasmática livre da piperacilina permanece acima da CIM. Resultados: Registrou-se alteração da farmacocinética da vancomicina e da piperacilina nos pacientes queimados com função renal normal pela comparação entre cada paciente e o valor de referência reportado para voluntários sadios. Nos pacientes com insuficiência renal registrou-se o prolongamento da meia vida biológica pela alteração na depuração e/ou no volume de distribuição. Registrou-se farmacocinética alterada em diferentes proporções tanto nos pacientes queimados com função renal preservada, como naqueles com disfunção renal. Após a análise PK/PD, a dose empírica de vancomicina administrada aos pacientes com função renal normal, registrou-se cobertura em 37/37 pacientes contra patógenos sensíveis (CIM 1mg/L), caindo para 18/37 (49%) pacientes para patógenos, CIM 2 mg/L. Não se registrou cobertura contra patógenos CIM>2 mg/L (CIM 4mg/L) independente da função renal dos pacientes. Após a dose empírica prescrita na função renal preservada, a cobertura da piperacilina ocorreu até CIM 4mg/L, para os patógenos sensíveis, caindo para 34/37 (92%) CIM 8 mg/L. Apenas 22/37 (60%) pacientes se encontraram protegidos contra patógenos sensíveis mais agressivos CIM 16 mg/L Pseudomonas aeruginosa e Enterococcus spp. Conclusão: O monitoramento plasmático da vancomicina e da piperacilina indica que a dose empírica recomendada para os dois agentes não alcança efetividade no controle das infecções causadas por patógenos hospitalares sensíveis à vancomicina (CIM>1mg/L) e à piperacilina (CIM >4 mg/L) em consequência de níveis plasmáticos inferiores aos requeridos no controle das infecções, devido a profundas alterações na farmacocinética desses antimicrobianos. / Introduction: Metabolic and hemodynamic changes were reported in critically ill patients including burn patients in sepsis. Then, pharmacokinetics is altered in those patients mainly for hydrophilic antimicrobial agents prescribed for the control of severe bacterial infections; consequently, the therapeutic target wasn\'t reached based on drug plasma concentrations lower than expected. Antimicrobial therapy recommended in sepsis suspicious is based in a combination of two antimicrobials; vancomycin, a glycopeptides derivative and a beta-lactam agent piperacillin-tazobactam, a beta-lactamase inhibitor. Objective: It was proposed a pharmacokinetic investigation for vancomycin and piperacillin based on drug plasma monitoring followed by drug effectiveness measurements by PK/PD analysis after the empiric dose regimen recommended to normal renal function or renal failure burn patients in sepsis. Methods: 42 adult burn patients of both gender (33M/9F) with deep 2nd and 3rd injuries in septic shock by nosocomial pathogens under intensive care were investigated. A combined antimicrobial therapy at the recommended empirical dose regimen vancomycin-piperacillin was prescribed on the basis of renal function. Characteristics of population of patients investigated, means/SD were: 40.9±17.5 yrs, 70.1±11.5 kg, 33.6±20.7% total burn surface area (TBSA). Normal renal function was registered in 37/42 patients against 5/42 of them with renal failure. Thermal/electrical injuries occur in 39/3, and inhalation injury were in 25 of them. A serial of 2-3 blood samples were obtained from venous catheter into vacuum tubes (sodium EDTA); after centrifugation (2800g) plasma samples were obtained for drug plasma monitoring; both analytes, vancomycin and piperacillin were quantified by high performance liquid chromatography. Pharmacokinetics investigation based on one compartment open model was performed. PK/PD analysis was done to determine antimicrobial effectiveness against nosocomial pathogens isolated. Recommended drug effectiveness index was AUCss 0-24/MIC > 400 for vancomycin and 70%fΔT>MIC for piperacillin. Results: Pharmacokinetics for both antimicrobials investigated showed to be altered in a different extension for vancomycin and piperacillin in burn patients with normal renal function by comparison with reference data reported in healthy adult volunteers. PK/PD analysis indicated that after the initial dose regimen 2g daily for patients with normal renal function, the vancomycin effectiveness occurs only for susceptible pathogens MIC 1mg/L, once drug effectiveness falls to 49% (18/37) against pathogens (MIC 2mg/L). Similarly, piperacillin effectiveness occurs just for susceptible pathogens MIC ≤ 4 mg/L in patients with normal renal function, once only 22/37 (60%) of patients reached the target MIC 16mg/L for Pseudomonas aeruginosa and Enterococcus spp. Conclusion: Vancomycin and piperacillin plasma monitoring indicated that the therapeutic target wasn´t reached with the empiric dose regimen recommended against nosocomial pathogens vancomycin susceptible (MIC>1mg/L) and piperacillin susceptible (MIC >4 mg/L) due to plasma levels lower than expected as a consequence of kinetic disposition altered for both antimicrobials.