Thulani Nyathi, Student no: 0413256X, MSc thesis, Physics, Faculty of science. 2006. Supervisor: Prof D van der Merwe. / This study aims to calculate tumour control probabilities (TCP) and normal tissue complication probabilities (NTCP) using radiobiological models and correlate these probabilities with clinically observed treatment outcome from follow-up records. These radiobiological calculations were applied retrospectively to thirty-nine paediatric patients who were treated with radiation at Johannesburg Hospital during the period January 1990 to December 2000 and had histologically proven rhabdomyosarcoma. Computer software, BIOPLAN, was used to calculate the TCP and NTCP arising from the dose distribution calculated by the treatment planning system and characterized by dosevolume histograms (DVHs). There was a weak correlation between the calculated TCP and the observed 5-year overall survival status. Furthermore, potential prognostic factors for survival were examined. Statistical analysis was performed using the Cox proportional hazards regression model. The 5-year overall survival rate was 55 %. The findings of this study are a yardstick against which more aggressive radiotherapy fractionation regimes can be compared.

<p>The present thesis is focused on the development and application of dose response models for radiation therapy. Radiobiological models of tissue response to radiation are an integral part of the radiotherapeutic process and a powerful tool to optimize tumor control and minimize damage to healthy tissues for use in clinical trials. Ideally, the models could work as a historical control arm of a clinical trial eliminating the need to randomize patents to suboptimal therapies. In the thesis overview part, some of the basic properties of the dose response relation are reviewed and the most common radiobiological dose-response models are compared with regard to their ability to describe experimental dose response data for rat spinal cord using the maximum likelihood method. For vascular damage the relative seriality model was clearly superior to the other models, whereas for white matter necrosis all models were quite good except possibly the inverse tumor and critical element models. The radiation sensitivity, seriality and steepness of the dose-response relation of the spinal cord is found to vary considerably along its length. The cervical region is more radiation sensitive, more parallel, expressing much steeper dose-response relation and more volume dependent probability of inducing radiation myelitis than the thoracic part. The higher number of functional subunits (FSUs) consistent with a higher amount of white matter close to the brain may be responsible for these phenomena. With strongly heterogeneous dose delivery and due to the random location of FSUs, the effective size of the FSU and the mean dose deposited in it are of key importance and the radiation sensitivity distribution of the FSU may be an even better descriptor for the response of the organ. An individual optimization of a radiation treatment has the potential to increase the therapeutic window and improve cure for a subgroup of patients.</p>

The present thesis is focused on the development and application of dose response models for radiation therapy. Radiobiological models of tissue response to radiation are an integral part of the radiotherapeutic process and a powerful tool to optimize tumor control and minimize damage to healthy tissues for use in clinical trials. Ideally, the models could work as a historical control arm of a clinical trial eliminating the need to randomize patents to suboptimal therapies. In the thesis overview part, some of the basic properties of the dose response relation are reviewed and the most common radiobiological dose-response models are compared with regard to their ability to describe experimental dose response data for rat spinal cord using the maximum likelihood method. For vascular damage the relative seriality model was clearly superior to the other models, whereas for white matter necrosis all models were quite good except possibly the inverse tumor and critical element models. The radiation sensitivity, seriality and steepness of the dose-response relation of the spinal cord is found to vary considerably along its length. The cervical region is more radiation sensitive, more parallel, expressing much steeper dose-response relation and more volume dependent probability of inducing radiation myelitis than the thoracic part. The higher number of functional subunits (FSUs) consistent with a higher amount of white matter close to the brain may be responsible for these phenomena. With strongly heterogeneous dose delivery and due to the random location of FSUs, the effective size of the FSU and the mean dose deposited in it are of key importance and the radiation sensitivity distribution of the FSU may be an even better descriptor for the response of the organ. An individual optimization of a radiation treatment has the potential to increase the therapeutic window and improve cure for a subgroup of patients.

- / The treatment techniques applied in the chest area (breast and lung cancer) in radiotherapy, increase the lung toxicity leading to the development of pulmonary complications. The aim of this study is to compare the predictive strength of different radiobiological models in the evaluation of radiation pneumonitis, correlate the absorbed dose with the severity of the clinical outcome and examine biological factors that may affect or induce complications after irradiation. Furthermore, due to the fact that the value of each parameter is accompanied by its confidence interval, every model is represented by a group of dose-response curves that create a range in which each radiobiological model can vary. The range of each model is very important when selecting the values of parameters used, due to the existence of coincendence areas between the models. The study was based on 179 breast cancer patients undergoing radiotherapy. Dose volume histograms and the clnical treatment outcome for every patient were available. 24 patients scored radiation pneumonitis grade 2 and 65 showed milder symptoms of grade 1. Normal tissue complication probabilities were computed for every model for each patient. Moreover, statistical analysis was applied to investigate whether the absorbed dose is the only factor that influeces the development of radiation pneumonitis in breast cancer radiotherapy (x2 test) and the ability of the radiobiological models used to discriminate cases that developed radiation pneumonitis from those that did not (ROC curves). The Relative Seriality model described with greater accuracy the clinical outcome in contrast to the LKB and Parallel model. The statistical results showed that radiation pneumonitis in the case of breast cancer radiotherapy does not depend only on the absorbed dose but on other radiobiological factors that induce the development of complication, such as the intrinsic radiosensitivity of each patient. ROC curves pointed out the weakness of the models to discriminate cases of complication from cases of non-complication. Finally, this study accented the importance to use parameter values extracted from patients groups with similar clinical characteristics as the ones examined in order to avoid the coincidence areas between the models.

A set of mathematical models, known as radiobiological Dose-Response models, have been developed, to model the biological effects and complications that arise following irradiation. The overall objective is to be able to apply these in clinical practice with confidence, and ensure more successful treatments are given to patients. This investigation serves to assess these models and their predictive power of NTCP following irradiation of the lung. Clinical data, from patients treated for inoperable stage III non-small cell lung cancer is obtained and the consequent biological effect (severity of pneumonitis) observed as a result of this radiation treatment is assessed by the models. By gaining more knowledge about the 3D dose-distribution and the incidence of radiation pneumonitis through the evaluation of the models, the main treatment goal, which is to maximise TCP and minimise NTCP can be achieved. Post treatment data is obtained regarding the clinical outcome or clinical endpoint for each patient, considered to be Radiation Pneumonitis. The clinical endpoint is a specific biological effect that may or may not have occurred,after a certain period, following irradiation. The models are assessed on their ability to predict a NTCP value that corresponds to the resulting clinical endpoint following treatment. Furthermore a software tool for the calculation of NTCP’s by the models is developed, in an attempt to provide an important tool for optimization of radiotherapy treatment planning. With our findings from this study, our aim is to further strengthen, support and challenge already existing literature on dose-response modelling. / -

The aim of this study is the clinical derivation of the dose-response relations of bladder and prostate regarding PSA progression and urinary complications using patients treated for prostate cancer with both photon and proton beams. Such data are necessary for a prospective estimation of the clinical effectiveness of radiation therapy using combinations of different radiation modalities. Material During the period from 2002 until 2006, at the Academic Hospital in Uppsala, Sweden 189 patients underwent radiotherapy for prostate cancer, which combined photon and proton beams therapy. Of these patients, 100 have been included in this study and have been analysed for the prostate. The analyses for urinary complications were made for 72 patients who didn’t have final clinical urinary outcome equal to one . The dose distribution delivered to the prostate, the two regions of the bladder and the clinical treatment outcome, were available for each patient. The patients were given a proton boost of 20 Gy in 4 fractions of 5 Gy in addition to a conventional photon beam treatment, which was prescribed to a dose of 50 Gy in 25 fractions of 2 Gy. In this analysis, the delineated regions of interest were the prostate, the whole urinary bladder and the lower 3 cm part of the bladder. It is known that most urinary complications come from the lower 3cm part of bladder due to its anatomical position near to urethra and prostate. The photon and proton doses were calculated using the BED (biologically effective dose) concept. Furthermore, for the calculation of the proton dose an RBE value of 1.1 was considered. Finally, the combined effective dose was chosen to be the sum of the maximum dose of protons and the mean dose of photons for the whole bladder and the bladder-3cm, while for the prostate, the effective dose was considered as the sum of the mean dose for photons and the minimum dose for protons. The radiobiological parameter acquisition was performed for the Poisson Binomial and Probit models using the Maximum Likelihood method. Results Of the 100 patients, 94 had tumor control (94 %), whereas 6 patients had treatment failure (6 %). Of the 72 patients, 15 (21%) showed urinary complications, whereas 57 (79%) were complication-free.. The estimated values of the parameters for tumour are D50= 49.4 Gy (68% CI = 47.90-52.80 Gy) and γ = 2.25 (68% CI = 1.95-2.80) for the Poisson , D50= 49.55Gy (68% CI= 47.56-51.45Gy) and γ = 2.25 (68% CI = 1.95-2.80) for Binomial, whereas for the Probit model the values of D50 and γ50 are 47,27Gy (68% CI = 45.25-50.01 Gy) and 1,33 (68% CI = 1.20-1.37), respectively. The estimated values of the parameters for the whole bladder are D50= 104 Gy (68% CI = 103.12-105.01 Gy) and γ = 0.7 (68% CI = 0.67-0.72) for the Poisson , D50= 108 Gy (68% CI= 106-108.8 Gy) and γ = 0.6 (68% CI = 0.58-0.70) for Binomial, whereas for the Probit model the values of D50 and γ50 are 97 Gy (68% CI = 95.30-97.56 Gy) and 1 (68% CI = 0.94-1.12), respectively. Finally, the estimated values of the parameters for bladder 3cm are D50= 88.4 Gy (68% CI = 85.4-89.5 Gy) and γ = 1.30 (68% CI = 1.18-1.45) for the Poisson , D50= 88.58 Gy (68% CI= 86.21-89.85 Gy) and γ = 1.28 (68% CI = 1.12-1.51) for Binomial, whereas for the Probit model the values of D50 and γ50 are 85.58 Gy (68% CI = 83.23-89.21Gy) and 1.78 (68% CI = 1.56-1.83), respectively. From the derived mean DVHs of the prostate it is concluded that photon and proton therapies contribute the same in the toxicity of the patients and both proton and photon therapy provide the patients with the prescribed dose in the target – prostate gland. From the derived mean DVHs of the bladder and the bladder 3cm, it is observed that photon therapy provides the patients with more dose than the proton therapy, thus it can be assumed that the urinary complications were mainly due to the photon treatment. Bladder 3cm receives more dose both during photon and proton therapy in comparison with the whole bladder for patients with and without complications. Thus, the lower 3cm part of the bladder contributes more in the possibility of urinary complications. In ROC analysis, for the prostate the area under the ROC curve is 0.71. This indicates that the model distinguishes quite well the group of the patients with and without PSA progression. For the whole bladder and the lower 3cm of the bladder, the results are 0.61 and 0.65 respectively; the model does not separate well the two groups (with and without the complications). These results suggest that other factors may also be important for urinary toxicity. Conclusions The dose-response relations of bladder and prostate appear to be described well by the estimated parameters of the Poisson, Poisson and Probit models. Future studies incorporating more radiobiological models and more detailed factors describing the combined treatment and endpoint registration will be needed until an accurate prospective estimation of the expected urinary complications is reached. / Ο σκοπός αυτής της μελέτης είναι ο προσδιορισμός των παραμέτρων δόσης απόκρισης αναφορικά με το κλινικό αποτέλεσμα της εξέλιξης της PSA και των ουροποιητικών επιπλοκών μετά από ακτινοθεραπεία προστάτη με φωτόνια και πρωτόνια. Αυτά τα δεδομμένα είναι πού χρήσιμα στην κλινική πράξη για την εκτίμηση και σύγκριση των πλάνων ακτινοθεραπείας. Υλικά και μέθοδοι Κατά την περίοδο 2002 με 2006, στο Ακαδημαϊκό Νοσοκομείο της Ουψάλα, Σουηδίας, 189 ασθενείς υποβλήθηκαν σε ακτινοθεραπεία φωτονίων και πρωτονίων για προστάτη. Από το σύνολο των ασθενών, 100 μελετήθηκαν και συμπεριλήφθηκαν στην παρούσα εργασία. Ειδικότερα για τις ουροποιητικές επιπλοκές, η ανάλυση πραγματοποιήθηκε για 72 ασθενείς χωρίς κλινικό αποτέλεσμα ίσο με 1. Το κλινικό αποτέλεσμα και οι κατανομές δόσεις της ουροδόχου κύστης και του προστάτη ήταν διαθέσιμα για κάθε ασθενή. Οι ασθενείς δέχθηκαν θεραπεία πρωτονίων των 20 Gy σε 4 συνεδρίες των 5 Gy καθώς και θεραπεία φωτονίων των 50 Gy σε 25 συνεδρίες των 2 Gy. Οι περιοχές ενδιαφέροντος που απεικονίστηκαν είναι ο προστάτης, ολόκληρη η ουροδόχος κύστη και τα χαμηλότερα 3 cm από την βάση της ουροδόχου κύστης (κύστη 3εκ.). Είναι γνωστό ότι οι περισσότερες επιπλοκές προέρχονται από το τμήμα που περιλαμβάνει τα χαμηλότερα 3 cm από την βάση της ουροδόχου κύστης εξαιτίας της ανατομικής του θέσης κοντά στην ουρήθρα και στον προστάτη. Οι δόσεις φωτονίων και πρωτονίων υπολογίστηκαν χρησιμοποιώντας την BED. Επίσης, στον υπολογισμό της δόσης πρωτονίων χρησιμοποιήθηκε η RBE ίση με 1.1. Τέλος, η ισοδύναμη δόση για την κύστη και τα 3 εκ. της κύστης είναι το άθροισμα της μέγιστης δόσης πρωτονίων και της μέσης δόσης φωτονίων. Ενώ για τον προστάτη, είναι το άθροισμα της μέσης δόσης φωτονίων και της ελάχιστης δόσης των πρωτονίων. Τα δεδομένα χρησιμοποιήθηκαν σε μια διαδικασία προσαρμογής μέγιστης πιθανοφάνειας (maximum likelihood fitting) ώστε να υπολογιστούν οι βέλτιστες τιμές των παραμέτρων που χρησιμοποιούνται από τα μοντέλα Poisson, Binomial και Probit. Αποτελέσματα Από τους 100 ασθενείς , 94 ήταν ασυμπτωματικοί ασθενείς και 6 εμφάνισαν επιπλοκή όσο αφορά την εξέλιξης της PSA . Από τους 72 ασθενείς, 15 (21%) παρουσίασαν ουροποιητικές επιπλοκές ενώ, 57 (79%) δεν παρουσίασαν. Οι βέλτιστες εκτιμήσεις των παραμέτρων δόσης απόκρισης για τον όγκο είναι are D50= 49.4 Gy (68% CI = 47.90-52.80 Gy) και γ = 2.25 (68% CI = 1.95-2.80)για το Poisson, για το Binomial μοντέλο D50= 49.55Gy (68% CI= 47.56-51.45Gy) and γ = 2.25 (68% CI = 1.95-2.80), ενώ για το Probit μοντέλο οι τιμές για τα D50 και γ50 είναι 47,27Gy (68% CI = 45.25-50.01 Gy) και 1,33 (68% CI = 1.20-1.37) αντίστοιχα. . Οι βέλτιστες εκτιμήσεις των παραμέτρων δόσης απόκρισης για την κύστη είναι D50= 104 Gy (68% CI = 103.12-105.01 Gy) και γ = 0.7 (68% CI = 0.67-0.72) για το Poisson , D50= 108 Gy (68% CI= 106-108.8 Gy) και γ = 0.6 (68% CI = 0.58-0.70) για το Binomial, ενώ για το Probit μοντέλο οι τιμές για τα D50 και γ50 είναι 97 Gy (68% CI = 95.30-97.56 Gy) και 1 (68% CI = 0.94-1.12), αντίστοιχα. Τέλος, οι βέλτιστες εκτιμήσεις των παραμέτρων δόσης απόκρισης για την κύστη 3cm είναι D50= 88.4 Gy (68% CI = 85.4-89.5 Gy) και γ = 1.30 (68% CI = 1.18-1.45) για το Poisson, D50= 88.58 Gy (68% CI= 86.21-89.85 Gy) and γ = 1.28 (68% CI = 1.12-1.51) για το Binomial μοντέλο, , ενώ για το Probit μοντέλο οι τιμές είναι 85.58 Gy (68% CI = 83.23-89.21Gy) and 1.78 (68% CI = 1.56-1.83). Από τα μέσα αθροιστικά διαγράμματα του προστάτη προκύπτει ότι και η θεραπεία φωτονίων και πρωτονίων συνεισφέρουν το ίδιο στην τοξικότητα των ασθενών, αλλά και ότι και οι δυο θεραπείες δίνουν στον στόχο την καθορισμένη δόση. Από τα μέσα αθροιστικά διαγράμματα της κύστης και της κύστης 3cm, παρατηρείται ότι η θεραπεία φωτονίων προσφέρει στους ασθενείς με επιπλοκές μεγαλύτερη δόση από την θεραπεία πρωτονίων, με αποτέλεσμα να μπορεί να υποτεθεί ότι οι ουροποιητικές επιπλοκές οφείλονται κυρίως στην θεραπεία φωτονίων. Επίσης, παρατηρείται ότι η κύστη 3cm λαμβάνει περισσότερη δόση και στην θεραπεία φωτονίων και στην θεραπεία πρωτονίων συγκριτικά με ολόκληρη την κύστη για όλους τους ασθενείς με ή χωρίς επιπλοκές. Έτσι, συμπεραίνεται ότι αυτό το μέρος της κύστης συμβάλλει περισσότερο στην εμφάνιση επιπλοκών. Επιπλέον, στην ROC ανάλυση, για τον προστάτη η περιοχή κάτω από τη ROC καμπύλη είναι 0.71, δηλαδή τα μοντέλα φαίνονται να διαφοροποιούν καλά τις ομάδες ασθενών με και χωρίς επιπλοκή της PSA. Για την ουροδόχο κύστη και την κύστη 3cm , τα αποτελέσματα είναι 0.61 και 0.65 αντίστοιχα. Τα μοντέλα δεν διαφοροποιούν καλά τις ομάδες με ή χωρίς. Συμπεραίνεται ότι υπάρχουν και άλλοι παράγοντες που επηρεάζουν την ουροποιητική τοξικότητα. Συμπεράσματα Οι σχέσεις δόσης απόκρισης για την κύστη και τον προστάτη φαίνεται να περιγράφονται αρκετά καλά από τις εκτιμημένες παραμέτρους δόσης απόκρισης για τα Poisson, Poisson και Probit μοντέλα. Μελλοντικές μελέτες με περισσότερα ακτινοβιολογικά μοντέλα και λεπτομερέστερους παράγοντες, που θα περιγράφουν την συνδυασμένη θεραπεία και το κλινικό αποτέλεσμα είναι απαραίτητες για μια ακριβή πρόβλεψη των επιπλοκών.

The purpose of this work is to investigate the influence of possible patient movement and anatomy alteration on the quality of delivered prostate US based HDR-brachytherapy. The effect of patient movement and anatomy change (after the needle implantation and 3D image set acquisition) on catheter and organ dislocation and the consequences that this generated on the DVHs, conformity index and on radiobiological parameters. Materials and methods: This work is based on 3D image sets and treatment plans of 48 patients obtained right after the needle implantation (clinical plan is based on this 3D image set) and before and after the irradiation. In our institution the 3D-US based pre-planning, the transperineal implantation of needles using template and the intraoperative planning and irradiation is realized using the real-time dynamic planning system Oncentra Prostate. All pre-plans and all the inverse optimization of clinical plans were based on HIPO using the modulation restriction option. The patient body/OARs/catheters movement are generated from the clinical, pre- and post- irradiation plans and its influence on DVH-, COIN and radiobiological parameters of PTV and OARs are calculated and presented. Results: It is observed a slight decrease of treatment plan quality with increase of time between the clinical image set acquisition and the patient irradiation. Also, we show that the patient body movement/anatomy alteration and/or catheters dislocation results in decreased plan quality; change of values of the COIN, DVH- and radiobiological parameters. Conclusion: The measured mean shift of anatomy and needles (beams) is as low as 1.0mm that is lower by an order of magnitude to values known from external beam irradiation. For high modulated plans as those in HDR Brachytherapy such small shifts result in dosimetric changes which are in general lower than 5%. Our results demonstrate that quality assurance procedures have to be clinically implemented to guarantee anatomy and implant stability of the order of 1mm. This can only be realized without any manipulation of the implant and anatomy as done, for instance in the case of removing the US-probe before treatment delivery or moving the patient from one bed to another for the irradiation purposes / Σκοπός της εργασίας αυτής είναι να διερευνήσει την επιδραση που έχει η πιθανή μετακίνηση του ασθενούς και η αλλαγή της ανατομίας στην ποιότητα της Βραχυθεραπείας. Η μετακίνηση του ασθενούς, οι αλλαγές της ανατομίας ( μετά την εμφύτευση των βελονών και την συλλογή των τρισδιάστατων 3D εικόνων), η μετακίνηση των καθετήρων και των οργάνων επιφέρουν αλλαγές που παρουσιάζονται μέσα από τα ιστογράμματα δόσης - όγκου (DVH), δείκτη συμμορφίας (conformity index) και των ραδιοβιολογικών παραμέτρων. Υλικά και Μέθοδοι: Η μελέτη αυτή βασίζεται στην συλλογή τρισδιάστατων εικόνων υπερήχων (3D set) και στους σχεδιασμούς θεραπείας (treatment plans) από 48 ασθενείς που συλλέχθηκαν σε τρείς φάσεις: μετά την εμφύτευση των καθετήρων (κλινικός σχεδιασμός θεραπείας (clinical plan) βασίζεται σε αυτή την συλλογή 3D εικόνων), πριν την ακτινοβόληση και μετά την ακτινοβόληση.Στην κλινική μας ο προσχεδιασμός της θεραπείας (pre-planing) που βασίζεται στο τρισδιάστατο υπερηχογράφημα (3D-US), η διαπερινεϊκή εμφύτευση των καθετήρων με την βοήθεια του οδηγού template, ο διεγχειρητικός σχεδιασμός της θεραπείας (intraoperative planning) και η ακτινοβόληση πραγματοποιούνται με την χρήση του Real-time dynamic planning system Oncentra Prostate. Όλα τα pre-plans και όλα τα inverse optimization clinical plans βασίζονται στο HIPO χρησιμοποιώντας την επιλογή του modulation restriction. Οι μετακινήσεις του σώματος του ασθενούς/ των ευαίσθητων σε κίνδυνο οργάνων (OARs)/ και των καθετήρων αναπαράγονται από τα clinical, pre και post- irradiation plans. Κατόπιν υπολογίζεται και παρουσιάζεται η επίδρασή τους στο DVH, COIN και στις ραδιοβιολογικές παραμέτρους του όγκου στόχου σχεδιασμού (PTV) και των (OARs). Αποτελέσματα: Παρατηρείται μια ελαφρά μείωση της ποιότητας του σχεδιασμού θεραπείας με την αύξηση του χρόνου μεταξύ του κλινικού σχεδιασμού και της ακτινοβόλησης του ασθενούς. Επίσης παρουσιάζουμε ότι η μετακίνηση του ασθενούς/ η αλλαγή στην ανατομία ή/ και η μετακίνηση των καθετήρων έχει ως αποτέλεσμα στην μείωση της ποιότητας του σχεδιασμού. Έχουμε αλλαγή στις αλλαγές στις τιμές του COIN, του DVH και των ραδιοβιολογικών παραμέτρων. Συμπέρασματα: Η μέση τιμή των μετρούμενων μετακινήσεων της ανατομίας και των βελονών είναι ιδιαίτερα μικρή περίπου 1.0mm σε σύγκριση με τις γνωστές τιμές από την εξωτερική ακτινοθεραπεία. Για τους υψηλής διαμόρφωσης σχεδιασμούς, όπως αυτοί της HDR βραχυθεραπείας, μικρές μετακινήσεις οδηγούν σε δοσιμετρικές αλλαγές γενικά μικρότερες από 5%. Τα αποτελέσματα μας παρουσιάζουν ότι λαμβάνοντας υπόψη τις διαδικασίες εξασφάλισης ποιότητας επιτυγχάνεται η ακινητοποίηση του εμφυτεύματος της τάξης του 1mm. Αυτό μπορεί να επιτευχθεί μόνο με ακινητοποίηση του εμφυτεύματος και της ανατομίας, για παράδειγμα στην περίπτωση όπου μετακινούμε την κεφαλή της συσκευής υπερήχων (US- probe) πριν την ακτινοβόληση ή μετακινώντας τον ασθενή από ένα κρεβάτι σε ένα άλλο για τις ανάγκες τις ακτινοβόλησης.

Τhe purpose of this study is to investigate and analyze the influence of the possible errors eventually occurring in a 3D-US based HDR Brachytherapy of prostate cancer on the quality of dose delivery. The influence of modulation restriction tool on the plan quality and sensitivity is also investigated. Materials: Twelve clinical implants for HDR Brachytherapy of prostate cancer have been selected out of the clinical routine. The range of the prostate volumes was 26-101 cm3. Due to the fact that the implanted needles are fixed on the template, the most probable error should be a systematic shift of the implanted catheters on the cranial-caudal direction caused by the movement of the patient relative to the template. The planning was done using HIPO which is implemented in the real time intraoperative planning system Oncentra Prostate (OcP). HIPO offers a unique modulation restriction option that limits the free modulation of dwell times. Firstly the reference plans, where no catheter shift has been simulated, the clinical with MR >0 and the theoretical with MR=0, for all 12 implants have been compared. Then for each of the 12 clinical implants, 10 systematic shifts of the implanted catheters in the range of [-5, +5] mm in step of 1mm were simulated. The influence of this systematic shift on DVH-, COIN, EI and radiobiological parameters of PTV and OARs is calculated and recorded. The analysis of the observed changes has been done firstly by addressing the quality of the implant. For this purpose the range of shift was estimated that the resulted 3D dose distributions keep fulfilling the clinical dosimetric protocol. Secondly, the focus was placed to the stability of the dose distribution. Here the range for the shift has been estimated which enables that the dosimetric, conformity and radiobiological parameters of the implant remain within ±5% or ±10% of the originally planned values. Results: The use of modulation restriction (MR>0) results in plans with more conformal dose distribution (COIN, EI) but slightly lower D90 and V100 , gEUD, EUD2,v and EUD2,s values. The quality analysis demonstrate that for the DVH based parameters values of prostate a maximal shift of ±1.0 mm can be tolerated, although in case of using the modulation restriction the sensitivity from the influence of the systematic shift is greater. Similar were the results for the DVH parameters for urethra, rectum and bladder. For the stability analysis in order to keep the dosimetric parameters within ±5% of the originally planned value for the prostate and OARs, a maximum shift of around ±0.5 mm can be tolerated and for the ±10% criterion this is -1.0/+0.5 mm. The same behavior applies for the radiobiological parameters. The analysis based on COIN considering only the target and also the OARs have shown a maximum shift range of ±1.5 mm. For the EI analysis this range is ±0.0 mm. For ±10% criterion this is ±2.5 mm and ±0.5 mm respectively. Conclusion: Our study has demonstrated that high modulated, high conformal Brachytherapy dose distributions for prostate HDR implants are sensitive to systematic catheter shift. The consequence of shift changes is not clear. We can generally speak about a required geometrical stability of the implant as high as ±1.0mm. Modulation restriction without improving this reduces significantly the total dwell time keeping the plan quality and increasing conformity (COIN, EI). / Ο σκοπός αυτής της μελέτης είναι να ερευνήσουμε και να αναλύσουμε την επιρροή που μπορεί να έχουν τα πιθανά λάθη που συμβαίνουν στην Υψηλού Ρυθμού Δόσης (HDR) Βραχυθεραπεία του καρκίνου του προστάτη, η οποία βασίζεται σε τρισδιάστατες εικόνες (3D) υπερήχου, στη ποιότητα εναπόθεσης δόσης. Επίσης διερευνάται η επίδραση του Modulation Restriction (MR) στην ποιότητα και ευαισθησία του πλάνου θεραπείας. Υλικά και Μέθοδοι: Επιλέχθηκαν 12 κλινικά εμφυτεύματα για την HDR Βραχυθεραπεία του καρκίνου του προστάτη από την κλινική ρουτίνα μας. Το εύρος του όγκου του προστάτη είναι 26-101 cm3. Επειδή οι βελόνες που εμφυτεύθηκαν στον προστάτη είναι σταθεροποιημένες πάνω στο template, το πιο πιθανό λάθος που μπορεί να συμβεί είναι η συστηματική μετατόπιση των εμφυτευμένων καθετήρων σε cranial – caudal (κρανιακή – ουραία ) διεύθυνση η οποία έχει προκληθεί από την κίνηση του ασθενούς σε σχέση με το template. Το πλάνο θεραπείας έγινε χρησιμοποιώντας την επιλογή HIPO του προγράμματος real time intraoperative planning system Oncentra Prostate (OcP). Το HIPO προσφέρει την δυνατότητα επιλογής του Modulation Restriction (MR) το οποίο περιορίζει την ελεύθερη διαμόρφωση των χρόνων παραμονής της πηγής στους καθετήρες. Στα αρχικά μας πλάνα θεραπείας (reference plans) δεν έχει γίνει προσομοίωση μετακίνησης του καθετήρα. Συγκρίνουμε τα κλινικά μας πλάνα (MR>0) και τα θεωρητικά μας (MR=0) και για τα 12 εμφυτεύματα. Στην συνέχεια για κάθε ένα από τα 12 εμφυτεύματα γίνεται η προσομοίωση 10 συστηματικών μετακινήσεων των εμφυτευμένων καθετήρων με εύρος [-5,+5]mm και με βήμα 1mm. Υπολογίζεται και καταγράφεται η επίδραση της συστηματικής μετακίνησης στα ιστογράμματα δόσης - όγκου (DVH), δείκτη συμμορφίας (conformity index- COIN), External Index (EI) και στις ραδιοβιολογικές παραμέτρους για τον όγκο στόχου (PTV) και των ευαίσθητων σε κίνδυνο οργάνων (OARs). Αρχικά η ανάλυση των παρατηρούμενων αλλαγών έχει γίνει σύμφωνα με την ποιότητα του εμφυτεύματος (quality analysis). Για αυτό τον λόγο το εύρος της μετακίνησης έχει υπολογιστεί έτσι ώστε τα αποτελέσματα από τις 3D κατανομές δόσεις να πληρούν το κλινικό δοσιμετρικό μας πρωτόκολλο. Στην συνέχεια εστιάσαμε στην σταθερότητα της κατανομής της δόσης (stability analysis). Σε αυτή την περίπτωση το εύρος μετακίνησης των καθετήρων έχει υπολογιστεί έτσι ώστε οι τιμές των DVH, COIN και ραδιοβιολογικών παραμέτρων των εμφυτευμάτων να παραμένουν μέσα στο ±5% ή στο ±10% των αρχικών πλάνων (reference). Αποτελέσματα: Χρησιμοποιώντας την επιλογή του Modulation Restriction (MR>0) προκύπτουν πλάνα με πιο ομοιόμορφη κατανομή της δόσης (COIN, EI) αλλά με ελαφρώς μικρότερες τιμές των D90, V100, gEUD, EUD2,v και EUD2,s. H “quality analysis” έδειξε ότι για τις δοσιμετρικές παραμέτρους του προστάτη η μέγιστη μετατόπιση που μπορούμε να έχουμε είναι ±1mm. Χρησιμοποιώντας την επιλογή του MR η μετατόπιση αυτή γίνεται ακόμα πιο ευαίσθητη. Παρόμοια ήταν τα αποτελέσματα μας για τις δοσιμετρικές παραμέτρους των OARs (ουρήθρα, κύστη και ορθό). Σύμφωνα με την “stability analysis” η μέγιστη μετατόπιση που μας επιτρέπεται έτσι ώστε να διατηρήσουμε τις τιμές των δοσιμετρικών παραμέτρων του προστάτη και των OARs μέσα στο ±5% της τιμής του αρχικού μας πλάνου είναι ±0.5mm ενώ για το ±10% το όριο αυτό είναι -1.0/+0.5 mm. Την ίδια συμπεριφορά παρατηρούμε και για τις ραδιοβιολογικές παραμέτρους. Η ανάλυση που βασίζεται στο COIN, συμπεριλαμβάνοντας αρχικά μόνο τον στόχο μας και στην συνέχεια και τα OARs έδειξε ότι η μέγιστη μετακίνηση μας έχει εύρος ±1.5mm . Για την ανάλυση που βασίζεται στο EI αυτό το εύρος είναι ±0.0 mm . Για το ±10% τα όρια είναι ±2.5mm και 0.5mm αντίστοιχα. Συμπεράσματα: Η μελέτη μας έδειξε ότι οι υψηλά διαμορφωμένες και οι υψηλά ομοιόμορφες κατανομές δόσης των εμφυτευμάτων της HDR βραχυθεραπείας του προστάτη είναι ευαίσθητες στις συστηματικές μετακινήσεις των καθετήρων. Οι συνέπειες από τις αλλαγές αυτών των μετακινήσεων δεν είναι ξεκάθαρες. Μπορούμε γενικά να μιλήσουμε για μια απαιτούμενη γεωμετρική σταθερότητα του εμφυτεύματος τόσο υψηλή όσο ±1.0mm. Η δυνατότητα επιλογής του MR χωρίς να βελτιώνει αυτό, μειώνει σημαντικά τον ολικό χρόνο παραμονής της πηγής στους καθετήρες διατηρώντας την ποιότητα του πλάνου θεραπείας και αυξάνοντας την ομοιομορφία στην κατανομή της δόσης (COIN, EI).

Recently a powerful electron accelerator, 50 MeV race-track microtron, has been taken into clinical use. This gives the opportunity to treat patients with higher x-ray and electron energies than before. Furthermore, treatments can be performed were the entire fractional dose can be delivered in parts of a second. The relative biological effectiveness (RBE) of high energy photons (up to 50 MV) was studied in vitro and in vivo. Oxygen enhancement ratio (OER) of 50 MV photons and RBE of 50 MeV electrons were investigated in vitro. Single-fraction experiments, in vitro, using V-79 Chinese hamster fibroblasts showed an RBE for 50 MV x-rays of approximately 1.1 at surviving fraction 0.01, with reference to the response to 4 MV x- rays. No significant difference in OER could be demonstrated. Fractionation experiments were carried out to establish the RBE at the clinically relevant dose level, 2 Gy. The RBE calculated for the 2 Gy/fraction experiments was 1.17. The RBEs for 20 MV x-rays and 50 MeV electrons were equal to one. In order to investigate the validity of these results, the jejunal crypt microcolony assay in mice was used to determine the RBE of 50 MV x-rays. The RBE for 50 MV x-rays in this case was estimated to be 1.06 at crypt surviving fraction 0.1. Photonuclear processes are proposed as one possible explanation to the higher RBE for 50 MV x-rays. Several studies of biological response to ionizing radiation of high absorbed dose rates have been performed, often with conflicting results. With the aim of investigating whether a difference in effect between irradiation at high dose rates and at conventional dose rates could be verified, pulsed 50 MeV electrons from a clinical accelerator were used for experiments with ultra high dose rates (mean dose rate: 3.8 x 10^ Gy/s) in comparison to conventional (mean dose rate: 9.6 x 10"^ Gy/s). V-79 cells were irradiated in vitro under both oxic and anoxic conditions. No significant difference in relative biological effectiveness (RBE) or oxygen enhancement ratio (OER) was observed for ultra high dose rates compared to conventional dose rates. A central issue in clinical radiobiological research is the prediction of responses to different radiation qualities. The choice of cell survival and dose response model greatly influences the results. In this context the relationship between theory and model is emphasized. Generally, the interpretations of experimental data are dependent on the model. Cell survival models are systematized with respect to their relations to radiobiological theories of cell kill. The growing knowledge of biological, physical, and chemical mechanisms is reflected in the formulation of new models. This study shows that recent modelling has been more oriented towards the stochastic fluctuations connected to radiation energy deposition. This implies that the traditional cell survival models ought to be complemented by models of stochastic energy deposition processes at the intracellular level. / <p>S. 1-44: sammanfattning, s. 47-130: 5 uppsatser</p> / digitalisering@umu