Las reacciones adversas a medicamentos son una causa importante de morbimortalidad en la población, suponen un importante consumo de recursos sanitarios, y tienen un claro impacto en los indicadores de calidad de la prestación asistencial. La farmacovigilancia es la actividad de salud pública cuyos objetivos son la identificación, cuantificación, evaluación y prevención de los riesgos asociados al uso de los medicamentos tras su comercialización. La notificación espontánea de sospechas de reacciones adversas a medicamentos es un método de farmacovigilancia que se ha demostrado útil en la identificación de nuevas reacciones adversas, y es ampliamente utilizado en la generación de señales. La principal limitación de este método es la infranotificación. En el ámbito hospitalario, la notificación de reacciones adversas es de especial interés por su gravedad y por la posibilidad de identificar problemas de seguridad con medicamentos de uso restringido e innovadores. Por tanto, es necesario identificar los motivos que determinan la baja participación de los médicos de hospital en esta actividad, con el fin de implementar estrategias de mejora que permitan aumentar la eficiencia de la notificación espontánea. Por otra parte, hay que evaluar el efecto de las intervenciones sobre la actividad notificadora de los médicos y sobre la identificación de señales. Con el objetivo de mejorar la participación de los médicos del Hospital Vall d'Hebron de Barcelona en la notificación espontánea de sospechas de reacciones adversas a medicamentos, se planificaron una serie de actuaciones dirigidas a identificar las causas de la baja notificación, cuáles podrían ser las posibles soluciones, y conseguir una mayor implicación de los médicos en esta actividad. Se realizó un estudio cualitativo de grupos focales que nos permitió describir la opinión de los médicos sobre los obstáculos que se encuentran para notificar y las posibles soluciones. Para mejorar participación de los médicos en la notificación espontánea de reacciones adversas, se realizó una intervención basada en actividades informativas y formativas de farmacovigilancia, y en acuerdos de gestión con los servicios clínicos del hospital. El efecto de esta intervención se evaluó mediante un análisis de series temporales y un análisis descriptivo de las principales características de las notificaciones espontáneas y los cambios entre dos periodos de estudio antes (1998-2002) y después de la intervención (2003-2005). Las variables analizadas fueron el número de notificaciones espontáneas, la fecha de notificación, las características demográficas de los pacientes, las reacciones adversas notificadas, su gravedad y desenlace, los fármacos implicados en las reacciones adversas y la fecha de comercialización de los mismos, las asociaciones fármaco-reacción más frecuentes, el grado de conocimiento previo de la asociación fármaco-reacción y las señales identificadas. Entre los potenciales obstáculos a la notificación de reacciones adversas en el hospital identificados por los propios médicos, los hubo relacionados con el diagnóstico de la reacción adversa, así como con la organización de la farmacovigilancia, con la actividad clínica y con potenciales conflictos. Como posibles soluciones para mejorar su participación, sugirieron definir el tipo de reacciones adversas a notificar, facilitar el contacto con el programa de farmacovigilancia hospitalaria, facilitar información y apoyo a la notificación e información de retorno sobre las actividades de farmacovigilancia. La intervención dirigida a estimular la notificación espontánea de reacciones adversas permitió una mejora cuantitativa (aumento del número de notificaciones) y cualitativa (aumento del número de notificaciones graves, desconocidas o asociadas a medicamentos de reciente comercialización) de la actividad notificadora de los médicos del hospital. También permitió la identificación de tres señales y/o nuevos problemas de seguridad con medicamentos que contribuyeron a la toma de decisiones por parte de las autoridades reguladoras, la retirada del mercado de un medicamento y cambios en la ficha técnica de otros dos. / Adverse drug reactions (ADRs) are a major cause of morbidity and mortality in the population, it represents a significant consumption of healthcare resources, and have a clear impact on the quality indicators of healthcare delivery. The pharmacovigilance is the activity of public health whose objectives are the identification, quantification, assessment and prevention of risks associated with the use of medicinal products. Spontaneous reporting of suspected ADRs is a method that has proven useful in identifying new ADRs and is widely used in signal generation. The main limitation of this method is underreporting. In the hospital setting, the reporting of ADRs is of particular interest because that serious ADRs are most likely to be seen and the ability to identify safety problems with innovative new drugs. Therefore it is necessary to identify the reasons that determine the low participation of hospital doctors in this activity in order to implement improvement strategies that increase the efficiency of spontaneous reporting. Moreover, we should evaluate the effect of interventions on the spontaneous reporting of ADRs in hospital and the identified signals. With the aim of improving the involvement of Vall d'Hebron Hospital doctors in Barcelona on spontaneous reporting of ADRs were planned a series of actions aimed at identifying the causes of the low reporting activity, the possible solutions, and achieve greater involvement of physicians in this activity. A qualitative study of focus groups that allowed us to describe the physician’s opinion on the obstacles are to notify and possible solutions was performed. To improve participation of doctors in spontaneous reporting of ADRs, we performed an intervention based on pharmacovigilance information and training activities, and healthcare management agreements with the clinical services of the hospital. The effect of this intervention was assessed using a time series analysis and a descriptive analysis of the main characteristics of spontaneous reports and changes between two study periods, before (1998-2002) and after the intervention (2003-2005). The variables analyzed were the number of spontaneous reports, the date of report, the demographic characteristics of the patients, the reported ADRs, their severity and outcome, the suspected drugs and the date of marketing them, the drug-reaction associations, the previous knowledge of the drug-reaction association and identified signals. Potential obstacles to reporting of ADRs identified by hospital doctors was related to the diagnosis of adverse reaction, as well as the organization of pharmacovigilance, with clinical activity and potential conflicts. The possible solutions to enhance their participation suggested by physicians was defining the type of reporting ADRs, facilitate contact with the hospital pharmacovigilance program, provide information and support to the reporting and feedback on pharmacovigilance activities. The intervention aimed to encourage spontaneous reporting of ADRs allowed a quantitative improvement (increase in the total number of spontaneous reports) and qualitative (increase in the number of serious reports, previously unknown drug-reaction associations and suspected pharmacological exposures to new drugs) in the reporting activity of the hospital doctors. It also allowed the identification of three signals or drug safety concerns and they contributed to the adoption of decisions by regulatory authorities on either the withdrawal of one drug from de market or changes in the summary of product characteristics in the other two drugs.

Las agencias reguladoras recomiendan la realización de estudios de interacción entre fármacos que suelen ser administrados de forma concomitante. Los antihistamínicos, las benzodiazepinas y el alcohol están entre los fármacos/sustancias mayoritariamente utilizadas en el mundo y, con frecuencia, de forma concomitante. Bilastina es un nuevo antihistamínico de segunda generación que ha mostrado ser clínicamente eficaz en pacientes con rinitis/rinoconjutivitis estacional/crónica o con urticaria idiopática crónica, mostrando un excelente perfil de seguridad en términos de efectos a nivel de SNC. En ensayos clínicos Fase I previos, bilastina mostró ausencia de efectos sedantes en estudios realizados en condiciones de laboratorio y en estudios de conducción real, cuando se administró a dosis terapéutica (20 mg) o al doble de dosis recomendada (40 mg). Sin embargo, bilastina 80 mg indujo deterioro psicomotor en jóvenes sanos. Incluso cuando el potencial para producir sedación es mínimo, éste podría ser incrementado por la administración concomitante de otras sustancias con un efecto depresor sobre el SNC. Con el objetivo de completar el desarrollo clínico de bilastina, se diseñaron dos ensayos clínicos Fase I para investigar la posible interacción farmacodinámica entre bilastina y alcohol o entre bilastina y lorazepam. Ambos estudios se realizaron en condiciones de laboratorio y según un diseño cruzado, aleatorizado, a doble-ciego y controlado con placebo. Los efectos sobre el SNC se evaluaron mediante una batería de tests objetivos de rendimiento psicomotor y cuestionarios de evaluación subjetiva. Las evaluaciones se realizaron a nivel basal y a diferentes tiempos postmedicación. Los resultados se analizaron mediante una aproximación paramétrica (ANOVAs de medidas repetidas) y mediante una aproximación multivariante no paramétrica. En el estudio de “interacción con alcohol”, participaron 24 jóvenes sanos de ambos sexos, y separados por 1 semana de blanqueo, se evaluaron 6 condiciones de tratamiento (administración única): placebo (PLA), alcohol 0.8 g/Kg (ALC), ALC más bilastina 20 mg (B20+A), ALC más bilastina 80 mg (B80+A), ALC más cetirizina 10 mg (CET+A), ALC más hidroxizina 25 mg (HYD+A). Todos los tratamientos activos indujeron un significativo deterioro a nivel objetivo de rendimiento psicomotor. El deterioro de mayor magnitud y duración se evidenció con HYD+A, seguido por B80+A y CET+A. En contraste, B20+A y ALC indujeron un deterioro de magnitud inferior sin diferencias significativas entre ambos tratamientos. En todas las condiciones en las que se administró alcohol, se evidenció un efecto sedante a nivel subjetivo. En el estudio de “interacción con lorazepam”, 17 jóvenes sanos de ambos sexos completaron su participación en el estudio. Se evaluaron 3 condiciones de tratamiento: placebo, lorazepam 3 mg, bilastina 20 mg más lorazepam 3 mg. La medicación de estudio se administró como dosis únicas diarias durante 8 días consecutivos. Los resultados obtenidos evidenciaron un significativo deterioro a nivel de SNC (objetivo y subjetivo) tras la administración de lorazepam, solo o en combinación con bilastina, sin diferencias significativas entre ambas condiciones de tratamiento activo y con un menor efecto tras la administración repetida (día 8) en comparación al efecto evidenciado tras la administración de la primera dosis (día 1). En conclusión, la administración concomitante de bilastina, a dosis terapéutica (20 mg), junto con alcohol o lorazepam no produjo un deterioro a nivel de SNC diferente al inducido por la ingesta de alcohol o lorazepam solos. / Pharmacodynamic drug-drug interactions studies are recommended by regulatory agencies for drugs which are likely to be used concomitantly. Antihistamines and benzodiazepines or alcohol are among the most widely used drugs in the world and often they are consumed concomitantlLy. Bilastineis a new second-generation antihistamine compound which has been shown to be clinically effective in patients with seasonal/perennial allergic rhinitis/rhinoconjunctivitis or chronic idiopathic urticaria, with an excellent safety profile in terms of CNS effects. In previous controlled phase I clinical studies, bilastine showed lack of sedative effects under laboratory conditions or on actual driving ability when it was administered at therapeutic dose (20 mg) or twice the recommendeddose (40 mg). In contrast,bilastine80 mg induced psychomotor impairment in healthy subjects. Even if a drug has only a minimal potential to induce sedation, this effect could, potentially, be exacerbated by the concomitant use of other CNS depressant drugs. In order to complete the clinical development of bilastine, two clinical trials Fase I were designed for to investigate the potential pharmacodymic interaction between bilastine and alcohol and between bilastine and lorazepam. Both trials were carried out in laboratory conditions following a crossover, randomized, double-blind and placebo-controlled design. CNS effects were evaluated using a battery of psychomotor performance tests and subjective evaluation tools. Evaluations were performed at baseline and several times post-medication. Results were analyzed by mean a parametric approach (ANOVAs for repeated measures) and a multivariate non-parametric approach. In the “alcohol-interactionstudy”, twenty-four healthy young volunteers of both sexes were randomized and, at 1-week interval,6 treatments conditions (single administration) were evaluated: placebo (PLA), alcohol 0.8 g/Kg (ALC), ALC plus bilastine 20 mg (B20+A), ALC plus bilastine 80 mg (B80+A), ALC plus cetirizine 10 mg (CET+A), ALC plus hydroxyzine 25 mg (HYD+A). All active treatments induced a significant objective psychomotor impairment. The greatest and most lasting impairment was observed with HYD+A followed by B80+A and CET+A. In contrast, objective measures showed less impairment with B20+A and ALC, both with a similar magnitude. Self-reports showed a subjective perception of performance impairment in all active treatments. In the “lorazepam-interaction study”, 17 healthy young male and female volunteers completed their participation in the study. Three treatment conditions were evaluated: placebo,lorazepam 3 mg, bilastine 20 mg plus lorazepam 3 mg. The study medication was administered for 8 consecutive days as a single daily dose in each of the treatment periods. Results demonstrated significant detrimental CNS effects (objective and subjective) when lorazepam was administered alone or in combination with bilastine, without significant differences between both and with a lower effect after repeated administration (day 8) versus the first administration (day 1). In conclusión, concomitant administration of bilastine, at therapeutic dose (20 mg) with alcohol or lorazepam does not produce greater central nervous system depressant effects than alcohol or lorazepam administered alone.

S'han identificat els casos de fractura per fragilitat atesos en el servei d'urgències de la Corporació Sanitària i Universitària Parc Taulí de Sabadell. Per a les fractures de fèmur i pelvis s’han comparat les exposicions farmacològiques amb les de controls procedents del mateix entorn geogràfic. L'estudi s'ha desenvolupat en dues fases: una inicial amb controls triats al mateix servei d'urgències, que va concloure una manca de validesa interna de l'estudi per probable biaix de selecció, i una segona fase en la que els controls es van identificar a partir dels registres sanitaris d'atenció primària de la mateixa àrea geogràfica d'influència de l'hospital, emprant les dades de l’història electrònica d'atenció primària. En aquesta segona fase, s'ha conclòs una validesa interna del disseny acceptable mitjançant la reproductibilitat de l'observació dels riscos associats a la utilització de corticoides, que han estat àmpliament descrits prèviament en diversos entorns. Per a les exposicions d’interès que eren l’objectiu del present estudi, s'han observat increments de risc significatius associats a l'exposició crònica a inhibidors de la bomba de protons i a antidepressius inhibidors selectius de la recaptació de serotonina. Tanmateix, s’hi han observat increments de risc associats a l'exposició a antagonistes de la vitamina K, diürètics de nansa, agonistes beta-2 adrenèrgics selectius inhalats, anticolinèrgics inhalats i antiagregants plaquetaris. / Cases of fragility fractures have been identified at the emergency room of the Corporació Sanitària i Universitària Parc Taulí de Sabadel. Cases of femur and pelvis fractures have been selected and compared to controls from the same geographical area in respect to medication exposures. The study was developed in two phases, with an initial phase where controls were identified at the same emergency service than cases, which concluded a lack of internal validity of the study likely due to selection bias. A second phase identified the controls from medical records of primary health care in the same geographic area of influence of the hospital, using data from the primary care electronic record. This second phase has concluded an acceptable internal validity through reproducibility of the risks associated with the use of corticosteroids, which have been widely described previously in various environments. Regarding the exposures of interest that were included as objectives of this study, increased risks have been observed associated to chronic exposure to proton pump inhibitors and selective serotonin reuptake inhibitors. Also, increased risks have been observed for exposures to vitamin K antagonists, loop diuretics, inhaled selective beta-2 agonists, inhaled anticholinergics and oral antiplatelet agents.

La prescripción de medicamentos es una de las tareas esenciales de los médicos que trabajan en atención primaria y constituye un complejo ejercicio de responsabilidad profesional y ética. Realizar una prescripción adecuada a las necesidades de cada paciente es una preocupación constante de los médicos de familia. Desde hace años, organismos internacionales como la Organización Mundial de la Salud ha promovido una prescripción razonada de medicamentos y, por otro lado, los sistemas nacionales de salud se han dotado de herramientas para implementar sus políticas de medicamentos y de indicadores para evaluar los resultados. En este estudio se analiza el efecto de una intervención sobre la calidad de la prescripción de los médicos de atención primaria y sobre el gasto de medicamentos. Objetivo: analizar el efecto de una intervención múltiple, que combina acciones de información y formación continuada con la monitorización y retroalimentación de los resultados, sobre el porcentaje de médicos que mejoran los indicadores de la calidad de su prescripción de medicamentos en el ámbito de atención primaria de Terres del Ebre (TE) del Institut Català de la Salut (ICS), entre los años 2006 y 2012. Para diseñar, coordinar y poner en marcha esta intervención se constituyó un Comité Farmacoterapéutico (CFT) de Atención Primaria formado principalmente por médicos especialistas en medicina familiar y comunitaria y que cuenta con el apoyo técnico de la Fundació Institut Català de Farmacologia. Emplazamiento: ámbito de atención primaria de la Gerencia de TE que atiende una población de 189.091 habitantes. Participantes: 150 médicos de atención primaria que trabajan en 11 áreas básicas de salud. Mediciones principales: la variable principal utilizada fue el porcentaje de médicos que consiguen más del 75% de puntuación de los objetivos de farmacia. Se comparan los cambios producidos en esta variable entre los años 2006 y 2008 y su evolución hasta el 2012. Como grupo control se utiliza el resto de médicos del ICS. Resultados: el porcentaje de médicos de TE que consiguen más del 75% de puntuación de los objetivos del estándar de la calidad de la prescripción se iguala al ICS en el año 2008, a pesar de que partía de un porcentaje menor que el ICS en 2006. Este porcentaje se mantiene estable hasta el 2012 en que se reduce en TE, mientras que continua aumentando en el resto del ICS. La evolución del gasto en TE ha sido similar al resto del ICS. Sin embargo, TE es el tercer ámbito territorial que experimenta un mayor descenso del gasto entre los años 2006 y 2012. Conclusiones: la intervención realizada ha tenido un efecto moderado en la mejoría de la calidad de la prescripción y en la reducción del gasto. El CFT, liderado por clínicos, es un instrumento útil para diseñar y coordinar actividades dirigidas a mejorar la calidad de la prescripción de los médicos. / Drug prescription is an essential task of physicians working in primary health care. It is a complex professional exercise and an ethical responsibility. To adapt drug prescribing to each patient's needs is a common concern among primary care physicians. International organizations like World Health Organization have promoted rational prescribing of drugs for years. National health systems as well have developed tools to implement their drug policies and indicators to evaluate results. The effect of an intervention on the quality of prescribing primary care physicians and on the drug spending is analyzed in this study. Objective: to analyze whether a multifaceted intervention has an effect on the percentage of primary care physicians who improve their prescribing quality indicators between 2006 i 2008 in Terres del Ebre in the Institut Català de la Salut (ICS). This intervention combines actions of information and continuing education with monitoring and feedback of results. In order to design, coordinate and implement this intervention, a pharmacotherapeutic Committee (CFT) of primary care was set up. This CFT includes mainly specialists in family and community medicine and has the technical support of the Catalan Institute of Pharmacology Foundation. Location: a population of 189.091 residents is served by the primary health care system in TE. Participants: 150 primary health care physicians who are working in 11 primary health care centers. Primary endpoint: the primary outcome used was the percentage of physicians who get more than 75% score goals in their prescribing quality indicator. Changes in this variable between 2006 and 2008 and its evolution until 2012 are compared. The rest of ICS primary health care physicians are used as a control group. Results: The percentage of physicians of TE getting more than 75% score goals in their prescribing quality indicator is similar to that in the rest of the ICS physicians in 2008, although TE started from a lower percentage than the ICS in 2006. This percentage has remained stable until 2012 when TE is reduced while it continues to rise in the rest of the ICS. The evolution of drug expenditure in TE was similar to that in the rest of ICS. However, TE is the third territory experiencing a greater decline in spending between 2006 and 2012. Conclusions: the intervention has had a moderate effect on improving the prescribing quality indicator and on reducing spending. The CFT, led by clinicians, is a useful tool to design and coordinate activities to improve quality of physicians prescribing.

OBJETIVOS: Para evaluar los efectos de las dosis terapéuticas y supraterapéuticas de rupatadina en la repolarización cardiaca mediante un 'thorough QT/QTc study', realizado de acuerdo con la Conferencia Internacional sobre las directrices de armonización. MÉTODOS: Ensayo clínico, de grupos paralelos (balanceado por género), aleatorio, que incluyó 160 voluntarios sanos. Tanto rupatadina, 10 y 100 mg od, como placebo, se administraron durante 5 días en simple ciego, mientras que moxifloxacino 400 mg/día, se administró los días 1 y 5 en abierto. Los registros ECG se recogieron durante un período de 23 h mediante Holter en el día basal del estudio y durante el tratamiento en los días 1 y 5. Se descargaron tres muestras de 10-s ECG a intervalos regulares y se analizaron de forma independiente. El análisis primario de QTc se basó en QT corregido de forma individual (QTcI). Los efectos del tratamiento sobre QTcI se evaluaron utilizando la mayor diferencia de medias vez emparejados entre el medicamento y el placebo (baseline-subtracted) para el intervalo QTcI. Un "thorough QT/QTc study" negativo es aquel en el que la variable principal es de alrededor de < o = 5 ms, con un intervalo de confianza unilateral del 95% que excluye un efecto > 10 ms. RESULTADOS: La validez de la prueba fue confirmada por el hecho de que el grupo de control positivo-moxifloxacino- produjo el cambio esperado en la duración QTci (alrededor de 5 ms). Los datos del ECG con rupatadina a dosis 10 y 100 mg no mostraron efectos relevantes en el ECG, ni después de la administración única ni tras administración repetida. Además, no se observó ninguna relación farmacocinética / farmacodinámica, efectos de género o cambios clínicamente relevantes en los valores extremos o de morfología en el ECG. No se reportaron muertes ni eventos adversos graves o inesperadas. CONCLUSIONES: Este "'thorough QT/QTc study' 'confirmó la experiencia previa con rupatadina y demostró que no presenta potencial proarrítmico y no planteó preocupaciones con respecto a su seguridad cardíaca. / AIMS: To evaluate the effects of therapeutic and supratherapeutic doses of rupatadine on cardiac repolarization in line with a 'thorough QT/QTc study' protocol performed according to International Conference on Harmonization guidelines. METHODS: This was a randomized (gender-balanced), parallel-group study involving 160 healthy volunteers. Rupatadine, 10 and 100 mg od, and placebo were administered single-blind for 5 days, whilst moxifloxacin 400 mg/day was given on days 1 and 5 in open-label fashion. ECGs were recorded over a 23-h period by continuous Holter monitoring at baseline and on treatment days 1 and 5. Three 10-s ECG samples were downloaded at regular intervals and were analysed independently. The primary analysis of QTc was based on individually corrected QT (QTcI). Treatment effects on QTcI were assessed using the largest time-matched mean difference between the drug and placebo (baseline-subtracted) for the QTcI interval. A negative 'thorough QT/QTc study' is one where the main variable is around < or =5 ms, with a one-sided 95% confidence interval that excludes an effect >10 ms. RESULTS: The validity of the trial was confirmed by the fact that the moxifloxacinpositive control group produced the expected change in QTcI duration (around 5 ms). The ECG data for rupatadine at both 10 and 100 mg showed no signal effects on the ECG, after neither single nor repeated administration. Furthermore, no pharmacokinetic/pharmacodynamic relationship, gender effects or clinically relevant changes in ECG waveform outliers were observed. No deaths or serious or unexpected adverse events were reported. CONCLUSIONS: This 'thorough QT/QTc study' confirmed previous experience with rupatadine and demonstrated that it had no proarrhythmic potential and raised no concerns regarding its cardiac safety.

Objectius: 1) Descriure el procés d’obtenció del consentiment informat (CI) en pacients inclosos en assaigs clínics (AC) a l’Hospital Universitari Vall d’Hebron. 2) Descriure els coneixements que expressen el pacients inclosos en els AC sobre aspectes clau dels mateixos. 3) Descriure les percepcions dels pacients sobre el procés d’obtenció del CI i la informació rebuda sobre aspectes clau dels mateixos. 4) Descriure la percepció dels investigadors sobre diversos aspectes del procés d’obtenció del CI en els AC. 5) Avaluar la variabilitat i els factors associats als coneixements dels pacients inclosos en AC Material i Mètode: Estudi prospectiu en el qual s’obté la informació a partir d’una entrevista personal als pacients inclosos en AC, i d’una enquesta als investigadors dels AC en els que participen els pacients Resultats: Es fa una entrevista personal a 140 pacients que participen en 40 AC diferents. Es fa l’enquesta a 51 investigadors dels AC. Els resultats indiquen que hi ha poc coneixement per part dels pacients d’alguns aspectes rellevant de l’AC, principalment d’aspectes de seguretat i metodològics de l’AC com l’aleatorització o la possibilitat de rebre un placebo. Els resultats també indiquen que la modificació d’alguns aspectes del procés d’obtenció del CI com són la lectura del full d’informació al pacient o la signatura diferida del CI poden contribuir a millorar el coneixement dels pacients. No obstant, el documenta un elevat grau de satisfacció dels pacients amb la informació rebuda i amb el procés de CI en general. La consideració conjunta de l’entrevista als pacients i l’enquesta als investigadors suggereix la importància de la informació verbal que dóna l’investigador en el coneixement que tenen els pacients atès que els aspectes valorats com a menys important per l’investigador a l’hora d’informar als pacients són també els menys coneguts pels pacients. Conclusions: En el procés d’obtenció del CI en AC es compleix adequadament amb el requisit legals de la signatura, però de manera subòptima amb les recomanacions ètiques i requisits legals de com ha de ser el procés d’obtenció del CI per tal que sigui vàlid. Malgrat es documenta un desconeixement d’aspectes importants de l’AC en una proporció rellevant de pacients, els pacients estan majoritàriament satisfets amb la informació rebuda i perceben tenir suficient informació per decidir. Els resultats de l’estudi suggereixen un impacte de la informació verbal que dóna l’equip investigador al pacient en el coneixement sobre l’estudi en el que participen. Modificar algun aspecte del procés d’obtenció del CI com és la signatura diferida del CI o la lectura del full d’informació al pacient podria afavorir la millora del coneixement dels pacients. / Objectives: 1) To describe the process of obtaining informed consent (IC) in patients included in clinical trials (CT) at the Vall d'Hebron University Hospital. 2) Describe the knowledge that express the patients included in the CT on key aspects of them. 3) Describe the perceptions of patients about the process of obtaining the IC and the information received on key aspects of CT. 4) Describe the perception of researchers on various aspects of the process of obtaining the IC in CT. 5) Evaluate the variability and the factors associated with the knowledge of patients included in CT Material and Methods: A prospective study in which information is obtained from a personal interview of patients included in CT, and a survey of the CT investigators. Resultats: Study based on a personal interview of 140 patients participating in 40 different CT and a survey of 51 CT investigators. Results indicate that there is a little understanding by patients of some important aspects of the CT, mainly related to security and methodological aspects of the CT such as randomization or the possibility of receiving a placebo. Results also indicate that the modification of certain aspects of the process of obtaining the CI such as reading the patient information sheet or the deferred signature of the IC can contribute to improve the knowledge of patients. However, it’s reported a high degree of patient satisfaction when the information received when the IC is obtained. Considering the interview patients and the researchers survey together, results suggest the importance of verbal information given by the researcher in the knowledge of patients. Aspects rated as less important for the investigator when informing patients are also those less known by patients. Conclusions: The process of obtaining the IC in CT properly fulfill the requirement of legal firm, but appears to be suboptimal when the ethical and legal requirements that should be considered in the process of obtaining the CI to make it valid. Despite of a lack of documented knowledge important aspects of the CT in a significant proportion of patients, they are usually satisfied with the information received and the perceptions is to have enough information to decide. The results of the study suggest an impact of verbal information given by the research team in patient the knowledge and decision when participating in the study. Modification of some aspect of the process of obtaining the CI as deferred signing or reading the patient information sheet could promote improved knowledge of patients.

El busulfán a dosis altas es un importante componente de los regímenes de acondicionamiento previo trasplante de progenitores hematopoyéticos. Múltiples estudios han indicado que el busulfán tanto oral como IV presenta una amplia variación en su comportamiento farmacocinético, tanto inter como intraindividual. La individualización posológica a través de programas de monitorización farmacocinética han demostrado reducción de la toxicidad y mejoras en los resultados. La mayoría de estos estudios se han realizado en población pediátrica y utilizando el busulfán en asociación con ciclofosfamida. Pero hay dos poblaciones de pacientes específicas hasta ahora no estudiadas en la literatura: 1) población adulta con mieloma múltiple que recibe busulfán asociado a melfalán en regímenes de intensificación y posterior trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos (población MM) y; 2) población adulta que recibe busulfán asociado a fludarabina en un contexto de régimen de acondicionamiento para un trasplante de intensidad reducida (población AloTIR). Los objetivos del presente trabajo son en estas dos poblaciones de pacientes específicas: 1) estudiar la caracterización farmacocinética individual de cada paciente, a través de un método de regresión no lineal; 2) analizar la toxicidad y la efectividad del tratamiento y su relación con la exposición a busulfán; y 3) caracterizar el comportamiento farmacocinético poblacional de busulfán, identificando y cuantificando la variabilidad observada, y validar el modelo farmacocinético. Se estimaron los parámetros farmacocinéticos individuales de busulfán para cada paciente tras la primera dosis y las dosis posteriores se ajustaron según exposición diana. Se recogió la toxicidad relacionado con el procedimiento según criterios estándar, incluyendo enfermedad veno-oclusiva hepática (EVOH) y enfermedad del injerto contra el huésped. Se analizaron los datos de concentración-tiempo mediante el modelo de efectos mixtos no lineales implementado en el programa NONMEM v.7.3. y aplicando la estrategia de tres etapas. Se realizó una validación tanto interna como externa de los modelos desarrollados para la población de MM y para la población de AloTIR. A la dosis considerada estándar, el 55% de la población MM y el 50% de la población AloTIR tuvieron una exposición tras la primera dosis por encima de la definida como diana y por lo tanto requirieron reducción de la dosis. Ningún paciente desarrolló EVOH. Se observó una relación entre la gravedad de la mucositis y la exposición a busulfán estimada en la población MM. Los datos fueron adecuadamente descritos a través de un modelo monocompartimental caracterizado por aclaramiento plasmático (Cl/F), volumen aparente de distribución (V/F) y constante de absorción (Ka/F). En la población MM se observa la existencia de una influencia significativa de la edad en el aclaramiento plasmático de busulfán y del peso y del sexo en el volumen aparente de distribución. Los resultados en la población AloTIR muestran que el peso influía tanto en el aclaramiento plasmático como en el volumen aparente de distribución. Con los datos procedentes de nuevos pacientes en ambos modelos farmacocinéticos, se observó una precisión y exactitud de 14,9% y 17,6% respectivamente en la población MM y 5,6% y 11,8% en la población AloTIR. En conclusión, los resultados del presente trabajo muestran que hay una amplia variabilidad en el comportamiento PK de busulfán en estas dos poblaciones de pacientes onco-hematológicos (población MM y AloTIR) y que la edad, el peso y el sexo influyen en los prámetros PK. Una adecuada precisión y exactitud de los modelos corrobora su utilidad futura en la práctica clínica con la optimización de la dosis mediante monitorización farmacocinética. / High-dose busulfan is an important component of many hematopoietic stem cell transplantation (SCT) preparative regimens. Studies of oral and IV busulfan indicate wide intrapatient and interpatient variations in pharmacokinetic (PK) behavior and the relationship between busulfan systemic exposure and clinical outcome. Dose adjustment of busulfan based on therapeutic drug monitoring has been shown to reduce toxicity and improves outcome. The majority of these studies are in pediatric population and using busulfan with cyclophosphamide regimen. There are no data regarding pharmacokinetics of busulfan used in two onco-hematology populations: 1) multiple myeloma (MM) patients in first response after front-line chemotherapy that receive the combination of busulfan and melphalan (BUMEL) previous autologous stem cell transplantation (MM population); and 2) reduced intensity conditioning (RIC) allogeneic blood stem cell transplantation with fludarabine and busulphan population (RIC population). The goal of this study was in these two onco-hematology populations: 1) to assess the individual busulfan PK behavior (by nonlineal regression); 2) to analyze the toxicity and effectiveness and their relationship with busulfan systemic exposure and finally 3) to build a population pharmacokinetic model to characterize the population PK parameters, investigating and to quantifing the variability, and to validate the final model. Busulfan pharmacokinetic parameters were estimated for each patient after the first dose based on measured concentrations and subsequent doses were modified as necessary to achieve target exposure. Regimen-related toxicity was analyzed including the diagnosis of hepatic veno-occlussive disease (HVOD) and graft-versus-host disease in RIC population, based on standard criteria. All plasma serum drug concentrations –intensive or sparse samples- vs. time data were analyzed on the basis of the population approach using the non-linear mixed-effect program NONMEM v7.3 and applying the three step strategy. An internal and external validation of the population PK model was performed. Fifty-five patients (55%) of MM population and 50% patient of RIC population at initial dosage required dose adjustment. None of the patients developed HVOD. The severity of mucositis increased with increasing average steady-state busulfan plasma concentration in MM population. A one-compartment PK model characterized by clearance (CL/F), apparent volume of distribution (V/F) and absorption rate constant (Ka/F) with first order absorption and elimination, adequately described the data. In MM population, age significantly influenced busulfan clearance (CL/F) and volume of distribution (V/F) was affected by weight and gender, and in RIC population weight influenced busulfan CL/F and V/F. In a new data set with new patients, bias and precision of the individual predictions resulted in mean values of 14,9% and 17,6%, respectively in MM population and 5,6% and 11,8% in RIC population. In conclusion, the results of the present study show that there are wide variations in PK behavior in two onco-hematology populations (MM and RIC populations) and age, weight and gender influenced PK parameters. The results from predictive accuracy and precision show the usefulness of these models for implementation in a TDM program in the near future in our hospitals.

En el presente trabajo, pranoprofeno (PF) fue asociado a nanopartículas (NPs) poliméricas de ácido poli-láctico-co-glicólico (PLGA), preparadas por la técnica de desplazamiento del disolvente. Las PF-NPs fueron optimizadas usando un diseño factorial. Las formulaciones optimizadas fueron aquellas que se prepararon con un pH de la fase acuosa de 4.5 ó 5.5; una concentración de PF de 1.0 ó 1.50 mg/mL; tensoactivo 5 ó 10 mg/mL y PLGA 9.0 ó 9.5 mg/mL. En estas condiciones experimentales, las PF-NPs optimizadas (PF-F1NPs y PF-F2NPs) mostraron un tamaño de partícula apropiado para la administración ocular y/o dérmica (alrededor de 350 nm) y una alta eficiencia de encapsulación del fármaco en el polimero (80%). Para asegurar la estabilidad de las PF-NPs durante un largo período de almacenamiento las formulaciones optimizadas fueron sometidas a un proceso de liofilización. Las características fisicoquímicas de las PF-NPs antes y después de liofilizar fueron similares entre sí. Las interacciones fármaco – polímero fueron evaluadas a través de difracción de rayos X, mediciones espectrales FTIR y análisis de DSC. Los resultados obtenidos sugieren la ausencia de interacciones químicas y confirman que el fármaco se dispersó en el interior de la matriz polimérica. Las PF-NPs optimizadas fueron incorporadas en un hidrogel de Carbómero (HG_PF-F1NPs y HG_PF-F2NPs) o hydrogel en presencia de un 1% ó 3% de azona (HG_PF-F1NPs-Azona y HG_PF-F2NPs-Azona), con la finalidad de obtener formulaciones semisólidas que permitan prologar el tiempo de contacto del fármaco en la superficie ocular y/o dérmica, incrementar la retención del fármaco y aumentar la eficacia analgésica y antiinflamatoria de PF. El análisis morfológico de las PF-NPs incorporadas en el hidrogel mostro que el diámetro de partícula fue similar al observado para las PF-NPs en suspensión. La evaluación del perfil de liberación in vitro de PF reveló que las formulaciones PF-NPs, HG_PF-NPs y HG_PF-NPs-Azona exhiben una liberación sostenida del fármaco comparado con la solución de fármaco libre. Por otra parte, los resultados obtenidos a partir de los ensayos de permeación transcorneal ex vivo y eficacia antiinflamatoria in vivo pone de manifiesto que las formulaciones de HG_PF-NPs-Azona (azona 1% p/p) pueden ser un sistema más efectivo y apropiado en el tratamiento del edema ocular. Adicionalmente, estas formulaciones mostraron una tolerancia ocular óptima por el método HET-CAM y el test de Draize. Los resultados observados a partir de la permeación transdérmica ex vivo y la eficacia antiinflamatoria in vivo de PF sugieren que la aplicación dérmica de la formulación HG_PF-F2NPs puede ser un sistema más apropiado para tratar el edema de la superficie de la piel, respecto al resto de formulaciones ensayadas. Ningún signo de irritación fue detectado tras la aplicación démica de las formulaciones semisólidas de PF en ausencia o en presencia de un 3% de azona. / In the present work, pranoprofen (PF)-loaded poly (lactic-co-glycolic) acid (PLGA) nanoparticles (NPs) were prepared and optimized by the solvent displacement technique. The optimized formulations were those prepared at aqueous phase pH values of 4.5 and 5.5, PF concentrations of 1.0 and 1.5 mg/mL, surfactant concentration of 5.0 and 10 mg/mL and PLGA concentration of 9.00 and 9.50 mg/mL. Under these conditions, the optimized NPs (PF-F1NPs y PF-F2NPs) showed a size appropriate particle size for topical administration (350 nm) and high entrapment efficiency (80%). Lyophilization assays was performed to ensure the long- term stability of these systems. The physicochemical properties of the NPs before and after freeze-drying were similar between them. The evaluation of the interactions between the drug and the polymer revealed that there is no evidence of any chemical interaction. The optimized PF-NPs formulations were incorporated into Carbomer hydrogel (HG_PF-F1NPs and HG_PF-F2NPs) or hydrogel with 1% or 3% azone (HG_PF-F1NPs-Azone and HG_PF-F2NPs-Azone), in order to obtain semisolid formulations that prolonging the contact of the PF with the eye or skin. The morphological analysis of the PF-NPs after incorporated into hydrogel revealed that the diameter of particle was similar to those of the NPs suspension. The in vitro release assay of PF from PF-NPs, HG_PF-NPs and HG_PF-NPs-Azone formulations revealed that these formulations exhibited sustained release behaviour with a slower release of PF compared to the free drug solution. The results obtained from the ex vivo corneal permeation and in vivo anti-inflammatory efficacy suggest that the ocular application of the semisolid formulations with a 1% azone could be appropriate in the treatment ocular oedema. In addition, these formulations showed an optimal ocular tolerance by HET-CAM method and Draize test. Otherwise, the results observed from the ex vivo transdermal permeation and in vivo anti-inflammatory efficacy assays of the PF indicate that the administration of the HG_PF-F2NPs may be more effective in the treatment of edema on the skin surface respect to the others formulations. No signs of skin irritancy were detected for all the semisolid formulations without or with a 3% azone.

Des dels anys seixanta, la farmacovigilància s’ha basat en la notificació de casos. Des dels vuitanta, els estudis observacionals han identificat nous efectes adversos de medicaments amb fort impacte de salut pública, i n’han quantificat el risc. Des dels 2000, els assaigs clínics i les metanàlisis també han contribuït de manera significativa al descobriment i avaluació del risc d’efectes indesitjats relativament freqüents. El Butlletí Groc s’ha fet ressò de les novetats esdevingudes durant 30 anys en l’estudi dels efectes adversos dels medicaments i el seu impacte sobre la salut pública, i pot ser un observatori del que s’ha descobert, ha preocupat i ha estat motiu de polèmiques. L’objectiu d’aquest treball és examinar l’evolució dels mètodes, els fàrmacs i les patologies de més interès en farmacovigilància a través dels articles publicats al Butlletí Groc en un període de 23 anys. Els articles publicats a Butlletí Groc entre 1988 i 2011 es van classificar en cinc categories i se’n van seleccionar els relatius a toxicitat, per analitzar els fàrmacs i els grups terapèutics implicats (segons l’ATC) i els efectes adversos (segons MedDRA). Les reaccions adverses implicades en els problemes de seguretat d’un fàrmac o grup de fàrmacs van ser classificades segons el mecanisme d’acció (A o B) i el mètode emprat per identificar-les. Dels medicaments retirats a Espanya de 1982 a 2013 per inseguretat, també es van avaluar els fàrmacs i les reaccions adverses implicades, així com el tipus de reacció, el mètode identificat i el temps de comercialització. De 244 articles publicats a Butlletí Groc en el període 1988-2011, 184 van tractar sobre inseguretat de medicaments. Dels 116 seleccionats, 132 feien referència a problemes de seguretat d’un fàrmac o grup de fàrmacs. Els principals grups de fàrmacs implicats van ser d’acció sobre el sistema nerviós, cardiovascular, AINE i altres sobre el sistema musculoesquelètic, fàrmacs actius sobre l’aparell digestiu i el metabolisme, i antiinfecciosos sistèmics. Les principals reaccions adverses van ser hepatobiliars, cardiovasculars, psiquiàtriques i neurològiques. La meitat de les reaccions adverses descrites van ser de tipus A, i l’altra meitat de tipus B, però les patologies han canviat amb el temps, de manera que ha augmentat l’interès pels efectes adversos de tipus A, a expenses dels de tipus B. Paral·lelament, han canviat els mètodes d’identificació i avaluació de la relació causal de la reacció adversa amb l’exposició al medicament, de manera que els estudis observacionals, assaigs clínics i metanàlisis han substituït en part les notificacions i les sèries de casos. La proporció de fàrmacs amb valor intrínsec nul o inacceptable s’ha reduït a partir dels anys noranta. L’anàlisi dels fàrmacs retirats a Espanya entre 1982 i 2013 revela que els principals grups terapèutics implicats van ser els actius sobre el sistema locomotor, nerviós, cardiovascular i digestiu. Els principals subgrups van ser AINE, fàrmacs per a l’obesitat, antidepressius i vasodilatadors. Durant els 30 anys d’observació, el temps transcorregut entre la comercialització i la retirada d’un fàrmac per motius d’inseguretat s’ha allargat, d’uns 8 anys entre 1982-99 al doble entre 2000-03. Les reaccions adverses més freqüents han estat hepàtiques, cardiovasculars i neuropsiquiàtriques. L’hepatotoxicitat ha estat la principal causa de retirades de medicaments durant tot el període d’estudi, però a partir del 2000 les reaccions cardiovasculars són les causes més freqüents. Els motius principals de preocupació han evolucionat des de les reaccions adverses rares i més greus de tipus B, a les de tipus A, de més incidència sobre la salut pública. Els mètodes emprats per decidir retirar un medicament també han evolucionat des de les sèries de casos els primer anys fins als estudis observacionals i les metanàlisis d’assaigs clínics, com a principals generadors de senyals i de quantificació de riscos. / In the 1960’s, pharmacovigilance was mainly based on case reports. Since the 1980’s, observational studies helped to identify new adverse drug reactions which have a big impact on public health, and they have also quantified their risk. Since 2000, clinical trials and meta-analysis have also contributed significantly to the discovery and evaluation of the risk of relatively frequent adverse effects. In the last 30 years, Butlletí Groc has reported on all the news regarding s adverse drug effects and their impact on public health, and through this magazine we can learn about the discoveries, concerns and controversies. The aim of this study is to examine the evolution of methods, drugs and diseases of interest in pharmacovigilance looking at articles published in Butlletí Groc over a period of 23 years. The articles published in Butlletí Groc from 1988 to 2011 were classified into five categories. Those related to toxicity were selected to analyze drugs and therapeutic groups involved (according to ATC) and adverse effects (according to MedDRA). Adverse reactions related to safety problems of a drug or group of drugs were classified according to the mechanism of action (type-A or type-B) and the method used to identify them. Of the drugs withdrawn from the market in Spain from 1982 to 2013 due to safety reasons, drugs and adverse reactions involved were also evaluated, as well as the type of reaction, the method identified, and time to market. Among 244 articles published in Butlletí Groc between 1988 and 2011, 184 dealt with drug toxicity. Of the 116 selected, 132 were concerned with safety problems of a drug or group of drugs. The main groups of drugs involved were those active on the nervous system, cardiovascular, NSAIDs and others active on the musculoskeletal system, active drugs on the digestive system and metabolism, and systemic anti-infectives. The main adverse reactions led to hepatobiliary, cardiovascular, psychiatric and neurological diseases. Half of the adverse reactions were described as type-A, and half type-B, but the diseases have changed over time, so there has been increasing interest in the effects of type-A, at the expense of type-B. Meanwhile, the methods of identification and assessment of adverse reaction causal relationship with exposure to the drug have changed, so that observational studies, clinical trials and meta-analysis have partly replaced reporting and case series. The proportion of drugs with no intrinsic value or described as unacceptable has fallen since the 1990’s. The analysis of the drugs withdrawn in Spain from 1982 to 2013 reveals that the main therapeutic groups involved were those active on the musculoskeletal, nervous, cardiovascular, and digestive systems. The main subgroups were NSAIDs, drugs for obesity, anti-depressants, and vasodilators. During 30 years of observation, the time between the marketing and the withdrawal of a drug for safety reasons has lengthened rising, from 8 years between 1982 and 99 to double the length of time between 2000 and 2003. The most frequent adverse reactions were hepatic, cardiovascular, and neuropsychiatric. Hepatotoxicity has been the main cause of drug withdrawals during the whole study period, but since 2000 cardiovascular reactions are the most common causes. The main reasons for concern have evolved from being worried about rare and severe adverse reactions type-B to worries in type-A, which are more frequent and have more impact on public health. The methods used in deciding to withdraw a drug have also evolved since the case series in the early years to using observational studies and meta-analysis of clinical trials, which are mainly used to detect problems and quantify risks.

Ozenoxacino es una quinolona no fluorada desarrollada como una crema al 1% para el tratamiento tópico del impétigo en adultos y niños (a partir de 2 meses de edad). Ozenoxacino ha demostrado una potente actividad antibacteriana contra diferentes patógenos involucrados en infecciones bacterianas agudas de la piel y estructuras cutáneas. Los estudios de desarrollo preclínico han demostrado que ozenoxacino muestran un amplio margen de seguridad, falta de efectos adversos generalmente asociados con quinolonas fluoradas, (como fototoxicidad, fotoalergia, potencial de sensibilización y toxicidad de tendones y articulaciones) y un bajo potencial de absorción. El desarrollo clínico ha incluido diferentes ensayos clínicos con el fin de evaluar la absorción, seguridad, tolerabilidad y eficacia de aplicaciones tópicas de ozenoxacino. En estos estudios, ozenoxacino ha sido evaluado en diferentes condiciones (diferentes formulaciones, concentraciones, regímenes de administración, duraciones de tratamiento, extensiones de la piel y condiciones de la piel) en voluntarios sanos y en pacientes adultos con lesiones traumáticas secundariamente infectadas, y en pacientes pediátricos y adultos con impétigo. El presente trabajo doctoral incluye los siguientes estudios llevados a cabo para evaluar específicamente la absorción, la seguridad y la tolerabilidad de aplicaciones tópicas de ozenoxacino: • In-vitro percutaneous absorption and metabolism studies. • Systemic bioavailability, safety and tolerability studies. • Skin tissue exposure study. • Dermal tolerability studies. • Systemic bioavailability and safety in impetigo. Estos estudios han sido incluidos en diferentes publicaciones que se presentan y discuten en este trabajo de doctorado. Este trabajo incluye además, una breve revisión de quinolonas, infecciones agudas bacterianas de la piel y estructuras cutáneas, antibióticos tópicos, fármacos en desarrollo para infecciones dermatológicas y ozenoxacino. / Ozenoxacin is a non-fluorinated quinolone currently developed as a 1% cream for the topical treatment impetigo in adults and children (aged 2 months and older). Ozenoxacin has demonstrated a potent antibacterial activity against different pathogens involved in acute bacterial skin and skin structure infections. Preclinical development studies have demonstrated that ozenoxacin show a broad safety margin, a lack of adverse effects usually related to fluorinated quinolones (such as phototoxicity, photoallergenic, sensitizing potential, and tendon and articular toxicity), and a low potential of absorption. The clinical development of ozenoxacin has included different clinical trials to evaluate the absorption, safety, tolerability, and efficacy of topical applications of ozenoxacin. In these studies ozenoxacin has been evaluated under different conditions (different formulations, concentrations, administration regimens, treatment durations, skin extensions and skin conditions) in healthy volunteers and in adult patients with secondarily infected traumatic lesions, and in pediatric and adult patients with impetigo. The present PhD work includes the following clinical studies conducted specifically to evaluate the absorption, safety, and tolerability of ozenoxacin: • In-vitro percutaneous absorption and metabolism studies. • Systemic bioavailability, safety and tolerability studies. • Skin tissue exposure study. • Dermal tolerability studies. • Systemic bioavailability and safety in impetigo. These studies have been published in different papers that are presented and discussed in this PhD work. This work includes as well, a brief review of quinolones, acute bacterial skin and skin structure infections, topical antibiotics, drugs in development for dermatological infections, and ozenoxacin.