Adaptivity in both space and time has become the norm for solving problems modeled by partial differential equations. The size of the discretized problem makes uniformly refined grids computationally prohibitive. Adaptive refinement of meshes and time steps allows to capture the phenomena of interest while keeping the cost of a simulation tractable on the current hardware. Many fields in science and engineering require the solution of inverse problems where parameters for a given model are estimated based on available measurement information. In contrast to forward (regular) simulations, inverse problems have not extensively benefited from the adaptive solver technology. Previous research in inverse problems has focused mainly on the continuous approach to calculate sensitivities, and has typically employed fixed time and space meshes in the solution process. Inverse problem solvers that make exclusive use of uniform or static meshes avoid complications such as the differentiation of mesh motion equations, or inconsistencies in the sensitivity equations between subdomains with different refinement levels. However, this comes at the cost of low computational efficiency. More efficient computations are possible through judicious use of adaptive mesh refinement, adaptive time steps, and the discrete adjoint method. This dissertation develops a complete framework for fully discrete adjoint sensitivity analysis and inverse problem solutions, in the context of time dependent, adaptive mesh, and adaptive step models. The discrete framework addresses all the necessary ingredients of a state–of–the–art adaptive inverse solution algorithm: adaptive mesh and time step refinement, solution grid transfer operators, a priori and a posteriori error analysis and estimation, and discrete adjoints for sensitivity analysis of flux–limited numerical algorithms. / Ph. D.

Der heute noch gängige Einsatz von Injektionsanästhetika bei Laborratten basiert zum großen Teil auf empirischen Daten. Auf der Grundlage des deutschen Tierschutzgesetzes sind Wissenschaftler verpflichtet, das nach dem derzeitigen Kenntnisstand schonendste Betäubungsmittel zu verwenden. Die wissenschaftlichen Daten zur intra- und postoperativen Belastung bei vielen Anästhetika sind lückenhaft. Daher wurden in dieser Studie im Sinne des „Refinements“ von Tierversuchen verschiedene Injektionsnarkosen bei 69 männlichen und weiblichen 6-8 Wochen alten Sprague-Dawley-Ratten im Rahmen einer stereotaktischen Gehirnoperation (OP) verglichen, bei der zumeist Injektionsnarkosen Verwendung finden. Die Ratten wurden entweder mit Chloralhydrat (CH: 3,6 %, 430 mg/kg intraperitoneal [i.p.] KGW), mit der vollständig antagonisierbaren Anästhesie (Medetomidin 0,15 mg/kg Körpergewicht [KGW], Midazolam 2 mg/kg KGW, Fentanyl 0,005 mg/kg KGW intramuskulär [i.m]) ohne (VAA-Gruppe) bzw. mit Antagonisierung (sog. VAA+A-Gruppe) zum OP-Ende (Atipamezol 0,75 mg/kg, Flumazenil 0,2 mg/kg, Naloxon 0,12 mg/kg subcutan [s.c.]) anästhesiert und nach Erreichen des Stadiums der chirurgischen Toleranz (cT), gekennzeichnet durch den Ausfall des Zwischenzehenreflexes an des Hintergliedmaße (ZZR hi.), einer 60-minütigen OP unterzogen. Eine weitere Gruppe erhielt eine i.p.-Bolusinjektion Propofol in einer Dosis von 120 mg/kg KGW, die sich im Rahmen von Vorversuchen als geeignet herausgestellt hatte, um bei Ratten eine Hypnose zu bewirken. Anschließend wurde Propofol zu Erzeugung und Aufrechterhaltung einer cT per Dauerinfusion i.v. (4 - 6 mg/kg/h) verabreicht. Kontrolltiere erhielten eine Injektion mit isotoner Kochsalzlösung (i.p.) ohne OP. Die Erfassung des KGWs erfolgte 3 Tage vor bis 2 Tage nach der OP. Im Vorfeld wurde jedes Tier über 3 Tage an das Tragen eines Pulsoximeterclips am Hals gewöhnt. Dies diente der Ermittlung von Basiswerte für die Atemfrequenz (AF), Herzfrequenz (AF) und die periphere Sauerstoffsättigung (SpO2)am wachen, freibeweglichen Tier am Tag der Anästhesie mittels MouseOx®-Pulsoximeter. In Narkose wurden die Tiere mittels Pulsoximeter, Reflextests (ZZR hi., Lid- [LR] und Cornealreflex [CR]) und Rektalthermometer überwacht. Die externe Wärmezufuhr wurde über eine elektrische Wärmeplatte (37 °C) vorgenommen Zu zwei Zeitpunkten erfolgten Blutabnahmen zur Bestimmung der Adrenalin- (A) und Noradrenalinwerte (NA) mittels HPLC. Der Verlust der cT wurde anhand festgelegter Kriterien bestimmt (ZZR hi. positiv, Zuckungen, lautes Vokalisieren, Zähneknirschen) und die Tiere ggf. nachdosiert. Prä- und postoperativ wurde immunreaktives Corticosteron (iCS) mittels ELISA aus Kotproben ermittelt. Zudem wurde die prä- vs. postoperative Belastung durch Etablierung eines nummerischen Scoresystems und Videoüberwachung der Tiere bewertet. 48 h nach der OP wurden die Ratten euthanasiert und relevante Organe und Gewebe für die histopathologische und immunhistochemische Untersuchung entnommen, um mögliche Anästhetika bedingte Irritationen sowie eine stressinduzierte Aktivierung von c-Fos-Proteinen in schmerz-assoziierten Gehirnregionen zu analysieren. Eine weitere Gruppe erhielt eine Inhalationsnarkose mit 3 % Isofluran (ISO) ohne OP und diente der Ermittlung von A und NA Basiswerten. Die AF lag bei 104 ± 1,05 Atemzüge/min, die HF bei 396 ± 2,10 Herzschläge/min und die SpO2 bei 95,7 ± 0,09 % (Angaben als Mittelwerte ± Standardfehler). Die Verwendung des MouseOx®-Pulsoximeters erwies sich als geeignete Methode zur Ermittlung von Wachwerten bei freibeweglichen Ratten. Alle CH-anästhesierten Tiere erreichten das cT-Stadium. Die Dauer der cT lag bei 49,14 ± 4,48 min, die Narkosedauer bei 155,66 ± 8,21 min. Während der Narkose zeigten die Tiere Tachykardie, Tachypnoe sowie eine geringgradig erniedrigte SpO2 und eine leichte Hypothermie. Erhöhte A/NA-Spiegel wiesen auf eine deutlich höhere intraoperative Stressbelastung in der CH-Gruppe hin. Auch iCS war in der CH-Gruppe im Vergleich zu VAA/VAA+A signifikant erhöht. Vom Tag der Anästhesie/OP auf den Folgetag verloren CH-Tiere durchschnittlich 9,4 g KGW. Postoperativ waren bei den Tieren keine bis geringe Anzeichen für Schmerz und/oder Disstress zu erkennen. Histopathologisch zeigten alle Ratten eine Peritonitis und Perihepatitis, 44 % der Tiere multifokale, akute Lebernekrosen und 22 % eine Perisplenitis. 95 % der mittels VAA anästhesierten Tiere erreichten die cT mit einer Dauer von 47,83 ± 7,05 min (VAA) bzw. 44,77 ± 5,27 min (VAA+A). Bei VAA-Tieren betrug die gesamte Narkosedauer 182,23 ± 20,58 min. Bei der VAA-Anästhesie insgesamt waren signifikante geschlechtsspezifische Unterschiede in der Latenzzeit bis zum Erreichen der 1. cT, der cT-Dauer und der Narkosedauer festzustellen. Die VAA-Anästhesie führte zu einer mittelgradiger Atemdepression und milden Hypothermie bei signifikant niedrigeren A/NA-Werten im Vergleich zu CH. Eine Nachdosierung ging mit einem vorrübergehenden signifikanten Abfall der SpO2 einher. Tiere der VAA+A-Gruppe erwachten 3,05 ± 0,21 min nach der s.c. Antagonisierung aus der Narkose. Anschließend zeigten sie starke Aufregung und Unruhe und ein verändertes Aktivitätsmuster, eine Stunde später teils Piloerektion sowie Ataxien. Die Körperkerntemperatur (KT) der VAA+A-Tiere sank innerhalb 1. Stunde nach der Antagonisierung signifikant ab. Einige Tiere wiesen eine Myositis als Folge der i.m. Applikation auf. Nach PROP-Anästhesie erreichten nur 36 % der Tiere das cT. Im Narkoseverlauf kam es bei diesen Tieren zu einer starken Beeinträchtigung der Atemfunktion. PROP-Tiere wiesen einen signifikanten Abfall der KT und Anzeichen verlängerter Sedation nach Wiedererwachen sowie die höchsten iCS-Gehalte auf. Insgesamt verstarben 4 von 11 Tieren wegen starker Atemdepression intra- oder postoperativ. Interessanterweise waren die nach ISO-Anästhesie ermittelten A/NA-Konzentrationen signifikant höher gegenüber allen Injektionsanästhesie-Gruppen. Die Ergebnisse dieser Studie belegen, dass die CH-Anästhesie mit gesteigerter Stresshormonfreisetzung einherging. Die Verwendung 3,6 %iger CH-Lösungen ist insbesondere wegen der massiven histopathologischen Befunde abzulehnen, obwohl die Tiere subjektiv ein scheinbar gutes Wohlbefinden aufwiesen. Die i.p. Applikation von Propofol erzeugte nur eine oberflächliche Anästhesie. Aufgrund der starken postanästhetischen Exzitationen sollte sie nur bedingt für kurze, nicht schmerzhafte Manipulation verwendet werden. Die initiale i.p. Propofol-Gabe mit anschließender i.v.-Infusion ist der reinen i.v. Gabe unterlegen und nicht empfehlenswert. Die VAA-Anästhesie ist für Ratten für stereotaktische OPs hingegen gut geeignet. Dabei ist eine exogene Wärmezufuhr auch nach der Antagonisierung zwingend notwendig, da das Thermoregulations-vermögen nach Wiedererwachen nicht ausreichend wiedererlangt wurde. Auf eine Belastung durch die unerwünschten Wirkungen der Antagonisierung wie Aufregung und Unruhe sowie durch die postanästhetische Hypothermie konnte nur anhand subjektiver Kriterien geschlossen werden. Hier sind weitere Untersuchungen nötig. Sofern kein Anästhesienotfall besteht, kann allerdings auf die Antagonisierung verzichtet werden, da in der Nachschlafzeit unter externer Wärmezufuhr (37 - 38 °C) kein wesentliches Risiko einer lebensbedrohlichen Hypothermie bzw. Kreislauf- und Atemdepression besteht. / Injectable anesthetics are still commonly used today, but mainly this is based on empirical data. In line with the German Animal Welfare Act, researches have to choose the least stressful anesthetic. However, scientific data about pain and distress during and after anesthesia are rare. To contribute to the refinement of animal experiments, we therefore investigated the suitability of different injectable anesthetics during a stereotactic surgery, for which kind of surgery injectable anesthetics are mostly used, in 69 male and female, 6 - 8 weeks old Sprague-Dawley rats. Rats were anesthetized with either chloral hydrate (CH: 3.6 %, 430 mg/kg intraperitoneal [i.p.]), with a complete reversible anesthesia (medetomidine 0.15, midazolam 2, fentanyl 0.0005 mg/kg intramuscular [i.m]) without (MMF) and with reversal (MMF with reversal) at the end of surgery (atipamezole 0.75, flumazenile 0.2, naloxone 0.12 mg/kg subcutaneous [s.c.]) or with propofol (PROP). The PROP-group received an i.p. bolus injection of propofol (120 mg/kg), shown to generate hypnosis in proceedings, followed by constant intravenous infusion (4 - 6 mg/kg/h) to achieve and maintain surgical tolerance (st). After reaching surgical anesthesia, indicated by loss of the pedal withdrawal reflex of the hind limb, a 60 minute surgery was undertaken. Rats with saline injection and without surgery served as control. Body weight of each rat was assessed 3 days before the surgery until 2 days after surgery. Over 3 days prior anesthesia and surgery, rats were adapted to wear a collar clip for MouseOx® pulse oximeter, used to gain basal of respiratory rate (RR), heart rate (HR) and peripheral oxygen saturation (pO2) values in awake and freely moving rats. During narcosis, monitoring was conducted via pulse oximeter, reflex tests (pedal withdrawal reflex, corneal and palpebral reflex) and rectal thermometer. All animals were placed on an electrical heating pad (37 °C). Levels of adrenalin and noradrenalin (A/NA) were analyzed at two designated time points via HPLC. Movement of the body or the extremities, audible vocalizations and teeth grinding were classified as defined criteria for the loss of st. If animals lost st during surgery, they received an additional anesthetic dose. Immunoactive corticosteron (iCS) in feces was determined by ELISA immunoassay before and after surgery. Moreover, different signs of pain and distress were scored by using a numerical pain scale and including video recordings. Rats were sacrificed 48 h after surgery for histopathological and immunhistochemical examination to analyze potential irritation on abdominal organs and tissue as well as stress-induced activation of c-Fos-protein in brain regions associated with pain. Furthermore, 5 rats were deeply anesthetized with 3 % isoflurane (ISO) and immediately sacrificed for reference values of A and NA. The RR assessed by MouseOx® pulse oximeter was 104 ± 1.05 brpm with a HR of 396 ± 2.10 bpm and an pO2 of 95.7 ± 0.09 % (results present the mean ± standard error). The MouseOx® pulse oximeter was found in the present study to be suitable to measure accurate values for awake and freely moving rats. All rats undergoing CH anesthesia reached st. The duration of the st was 49.14 ± 4.48 min, duration of narcosis was 155.66 ± 8.21 min. During the whole narcosis animal showed tachypnoea, tachycardia as well as minimal depressed pO2-levels and a slightly hypothermia. Elevated levels of A/NA indicated a high intraoperative distress. In addition, iCS levels were significantly elevated in comparison to the MMF-group. CH-rats lost 9.4 g of bodyweight from day of surgery to the following day. Overall, post-surgical little or no signs of pain and distress were observed after awakening from anesthesia, but all CH-rats exhibited peritonitis and perihepatitis, 44 % acute multifocal liver necrosis and 22 % perisplenitis. 95 % in the MMF-group reached satisfactory surgical anesthesia with duration of 47.83 ± 7.05 min (MMF) or 44.77 ± 5.27 min (MMF with reversal). Without reversal, MMF anesthesia lasted 182.23 ± 20.58 min. Gender-differences were noted in the latency to st, duration of st as well as duration of narcosis. Rats undergoing MMF anesthesia showed moderate depression of respiratory function and mild hypothermia. The A/NA levels were lower than in the CH-rats. Rats that received additional doses of MMF to maintain st showed a transient significant decrease of pO2. Core body temperature decreased significantly during 1 h after reversal. Post-mortem examination revealed myositis in some of the MMF-rats. MMF-rats with reversal awaked from anesthesia after 3.05 ± 0.31 min. Afterwards the rats were restless and agitated. After 1 h some of the rats exhibited piloerection and ataxic movements. Only 36 % of PROP-rats reached sufficient surgical anesthesia, accompanied by a pronounced respiratory depression. PROP-rats exhibited a significant decrease of core body temperature and signs of prolonged sedation after awakening from anesthesia. 4 of 11 rats died from respiratory failure during or after surgery. Surprisingly, levels of A/NA after ISO inhalation anesthesia were significantly higher compared to the injection groups. The results of this study indicate that CH anesthesia is associated with an increased liberation of stress hormones. The use of a 3.6 % solution of CH has to be refused especially because of the pathohistological findings, despite animals showed subjectively a good well-being. Propofol administered as an i.p. bolus produced only hypnosis. Therefore, i.p. injections are marely useful for short and non-painful procedures. However, post-anesthetic excitations represent limitations. The initial i.p. propofol bolus followed by intravenous infusion is therefore less suitable than an absolute intravenous administration. Thus, i.p. injections cannot be recommended. The complete reversible combination MMF is considered as suitable for stereotactic surgeries of Sprague-Dawley rats. There is an urgent need to continue heating after awakening, because thermoregulation is insufficiently restored after reversal of MMF anesthesia. Distress through the undesirable effects of the reversal like agitation and restlessness and through hypothermia was presumed only by subjective criteria. Further investigations are needed here. If there is no emergency situation, reversal should be avoided. In case of permanent external heating (37 - 38 °C) there is no major risk of life-threatening hypothermia or depression of respiratory or cardiovascular function during sleeping time.

Endometriose (EM) ist eine gynäkologische Erkrankung, gekennzeichnet durch chronische Unterbauchschmerzen (Dyspareunie, Dysmenorrhoe) und gilt unbehandelt als einer der Hauptgründe für Infertilität (OLDER 1984). Sie tritt spontan beim Menschen sowie bei höheren nichtmenschlichen Primaten auf und ist bis heute nicht zufriedenstellend therapierbar. Ein geeignetes Tiermodell zur Untersuchung dieser humanrelevanten Erkrankung ist der Weißbüschelaffe (EINSPANIER et al. 2006), welcher auch zur Erforschung neuer Therapieansätze genutzt wird. Bisher erfolgten Therapiestudien im Tiermodell hauptsächlich unter Berücksichtigung von Anzahl und Größe der Endometrioseherde. Diese Angaben geben jedoch keinen Aufschluss über die Schmerzhaftigkeit (BECKER et al. 2004). Eine Beurteilung des Wohlbefindens der Versuchstiere und der therapeutischen Beeinflussung des Schmerzes durch den untersuchten Wirkstoff ist so nicht möglich. Aus diesem Grund sollten in der vorliegenden Arbeit Verhalten und kognitive Fähigkeiten von an EM erkrankten Weißbüschelaffen als Indikator für Beeinträchtigungen, im Rahmen einer EM-Therapie, evaluiert werden. Dazu wurden in einer Basisstudie zunächst nicht invasive Testsysteme zur Beurteilung dieser Parameter etabliert und Unterschiede zwischen erkrankten und gesunden Affen untersucht (ARNOLD et al. 2011; LAMP 2010). Nachfolgend wurden erkrankte Tiere therapiert und mithilfe der zuvor etablierten Systeme erneut mit gesunden und unbehandelten erkrankten Tieren verglichen (ARNOLD und EINSPANIER 2013). Der Wisconsin General Test Apparatus (WGTA, HARLOW 1949) wurde zur Beurteilung kognitiver Leistungen genutzt. Der Futterbaum (modifiziert nach ROBERTS et al. 1993) kam zur Bewertung von Mobilität und räumlichem Erinnerungsvermögen zum Einsatz. Das Verhalten der Tiere konnte mittels versteckter Videoaufzeichnung untersucht werden. Während die Basisstudie zunächst deutliche Reduktionen der sozialen Körperpflege und der Aktivität der erkrankten Tiere im Vergleich zu gesunden Affen hervorbrachte, ergaben sich durch verfeinerte Auswertungsverfahren im Therapieversuch weitere bedeutende Unterschiede im Verhalten unbehandelter erkrankter Affen verglichen mit gesunden und behandelten Artgenossen. Die erkrankten Weibchen übten wiederholt keinerlei soziale Körperpflege gegenüber ihren männlichen Partnertieren aus, zeigten signifikant weniger Komfortverhalten in Form von Aufsuchen der Hängematten und pflegten auch ihr eigenes Fell signifikant weniger als die behandelten Tiere. Weiterhin war die Aktivität der erkrankten Affen noch immer reduziert und sie verbrachten tendenziell mehr Zeit zurückgezogen in ihren Schlafboxen. Die Tiere der Behandlungsgruppe hingegen erreichten in all diesen Parametern ähnliche Werte wie die gesunden Weibchen, was einen positiven Einfluss der Medikation auf das Wohlbefinden der behandelten Affen vermuten lässt. Lediglich das Aufsuchen der Rotlichtquellen war bei den Tieren beider EM-Gruppen reduziert im Vergleich zur gesunden Kontrollgruppe und erwies sich damit als ungeeignet zur Beurteilung eines therapeutischen Einflusses auf das Wohlbefinden der Tiere. Im Gegensatz zu den Verhaltensbeobachtungen, zeigten WGTA und Futterbaum im Therapieversuch keinerlei signifikante Unterschiede zwischen beiden EM-Gruppen und der gesunden Kontrollgruppe auf. Wohingegen in der vorherigen Basisstudie beobachtet wurde, dass erkrankte Weibchen in den ersten Versuchsabschnitten mit dem WGTA signifikant weniger Versuche durchführten und signifikant länger brauchten, um den Versuch zu verstehen als gesunde Weibchen. Diese Schwierigkeit, sich auf neue Aufgaben einzustellen, kann als Anzeichen von Beeinträchtigung angesehen werden (MCCANN et al. 2007). Aufgrund der bereits bekannten Aufgabenstellung im Therapieversuch, erscheint ein Gewöhnungseffekt wahrscheinlich und sollte beim künftigen Einsatz des WGTA vermieden werden. Zusammenfassend ist die Videodokumentation zum Einsatz in Therapiestudien zur Darstellung von Verhaltensänderungen bei Weißbüschelaffen geeignet und zu empfehlen. Gerade bei therapeutischen Studien chronisch schmerzhafter Erkrankungen, sollte die Beurteilung des Verhaltens als Indikator für Beeinträchtigungen vermehrt eingesetzt werden und trägt zum Refinement (RUSSELL und BURCH 1959) der Versuche bei.

Endometriose (EM) ist eine häufige gynäkologische Erkrankung, die bei betroffenen Frauen unter anderem mit chronischen Unterleibsschmerzen und Unfruchtbarkeit einhergeht (VALLE 2002). Bisher war es bei den zur Forschung verwendeten Modelltieren für EM (z.B. Rhesusaffe, ZONDERVAN et al. 2004; Weißbüschelaffe, EINSPANIER et al. 2006) nicht möglich festzustellen, ob bei ihnen schmerzhafte Beeinträchtigungen durch die Erkrankung bestehen. Um die Auswirkungen neuer Therapeutika auf das Wohlbefinden der Patientinnen bewerten zu können, werden Methoden benötigt, mit denen EM bedingte Beeinträchtigungen der Modelltiere dargestellt werden können. Daher war es das Ziel dieser Studie, bei einem Primatenmodell für EM, dem Weißbüschelaffen, neue nicht invasive Testsysteme zu etablieren, die zur Darstellung von EM bedingten Schmerzen und Beeinträchtigungen geeignet sind. Unter der Annahme, dass schmerzhafte Erkrankungen das Verhalten (WALLACE et al. 1990), die Beweglichkeit (FLECKNELL 1986) sowie die kognitiven Fähigkeiten (SMITH et al. 2006) der betroffenen Tiere beeinträchtigen können, wurden drei nicht invasive Testsysteme auf ihre Eignung untersucht, Schmerzen bei an EM erkrankten Weißbüschelaffen im Vergleich zu Kontrolltieren darzustellen. Zur Untersuchung des Verhaltens wurde die Videoüberwachung, für die motorischen Fähigkeiten der Futterbaum (modifiziert nach ROBERTS et al. 1993) und für die kognitiven Fähigkeiten der Wisconsin General Test Apparatus (WGTA, HARLOW 1949) sowie der Futterbaum verwendet. Im ersten Abschnitt dieser Studie wurde das Normalverhalten von neun Weißbüschelaffenpaaren per Videokamera über den gesamten Tagesverlauf von zwölf Stunden aufgezeichnet und unter anderem in Bezug auf Aktivität, soziale und eigene Körperpflege sowie Futter- und Wasseraufnahme analysiert. Der Verlauf der Tagesaktivität zeigte drei Maxima zwischen 7:00 und 8:00 Uhr, 11:00 und 12:00 Uhr sowie 14:00 und 15:00 Uhr, dabei war die ansteigende Aktivität als Futtersuchverhalten vor den Mahlzeiten zu werten. Das im ersten Abschnitt der Studie dargestellte Aktivitätsmuster wurde im zweiten Abschnitt verwendet, um die Versuche mit WGTA und Futterbaum besser in den Tagesverlauf der Tiere einzuordnen und darüber ihre Kooperativität zu steigern. Die Tiere führten die Tests immer zur gleichen Tageszeit durch, deshalb wurde somit eine optimale Vergleichbarkeit und Homogenität der Ergebnisse gewährleistet. Bei der Auswertung der Videodokumentation im zweiten Abschnitt dieser Studie zeigte sich, dass erkrankte Weibchen ihren Partner im Gegensatz zu den Kontrolltieren gar nicht pflegen (p=0,029) und die Aktivität der erkrankten Weibchen zwar deutlich, aber nicht signifikant (p=0,057) verringert war. Diese verringerte Aktivität ist möglicherweise ein Hinweis auf Schmerzen der an EM erkrankten Weibchen, während die nicht vorhandene soziale Körperpflege den partnerschaftlichen Problemen betroffener Frauen entsprechen könnte. In den ersten beiden kognitiven Tests mit dem WGTA führten die erkrankten Weibchen signifikant weniger Versuche pro Tag durch als die Kontrolltiere (p=0,006/ p=0,008). Darüber hinaus benötigten die erkrankten Tiere signifikant mehr Versuche, um den ersten Test zu verstehen (p=0,008). Diese Unterschiede zu den Kontrolltieren ließen sich in den folgenden drei Versuchsabschnitten nicht mehr nachweisen. Daraus lässt sich ableiten, dass die Weibchen mit EM sich schlecht auf neue Anforderungen einstellen und sich weniger lange auf eine gestellte Aufgabe konzentrieren können. Nach der International Primatological Society (MC CANN et al. 2007) kann eine verminderte Fähigkeit, sich auf neue Situationen einzustellen, als Anzeichen für Beeinträchtigungen gewertet werden. Bei der Auswertung der Futterbaum Testreihen, in denen sowohl kognitive als auch motorische Fähigkeiten der Tiere mit einer Art „Kletterbaum“ überprüft wurden, ergaben sich demgegenüber keine signifikanten Unterschiede zwischen der EM-Gruppe und den Kontrolltieren. Zusammenfassend eignen sich die Videodokumentation und der WGTA zur Darstellung von Beeinträchtigungen bei an EM erkrankten Weißbüschelaffen. Die beiden Testsysteme können in folgenden pharmakologischen Studien verwendet werden, um erstmals die Auswirkungen neuer Therapeutika auf das Wohlbefinden der Modelltiere zu bewerten. Zusätzlich ermöglichen die Ergebnisse dieser Studie ein Refinement (RUSSELL und BURCH 1959), da die bisher verwendeten invasiven Methoden (Laparoskopie, Laparotomie) zur Bewertung des Verhaltens der EM Läsionen unter einer Therapie ergänzt und sogar ersetzt werden könnten.:Inhaltsverzeichnis Abkürzungsverzeichnis 1 Einleitung 1 2 Literaturübersicht 3 2.1 Endometriose 3 2.2 Tiermodelle für Endometriose 7 2.3 Methoden zur Darstellung von Beeinträchtigungen und Schmerzen bei Tieren 8 2.4 Der Weißbüschelaffe 10 3 Tiere, Material und Methoden 13 3.1 Tiere 13 3.2 Videodokumentation 16 3.3 Wisconsin General Test Apparatus (WGTA) 17 3.4 Futterbaum 20 3.5 Statistische Verfahren 22 4 Ergebnisse 24 4.1 Videodokumentation im ersten Studienabschnitt 24 4.2 Ergebnisse im zweiten Studienabschnitt 27 4.2.1 Videodokumentation 27 4.2.2 WGTA 29 4.2.3 Futterbaum 33 5 Diskussion 35 6 Zusammenfassung 41 7 Summary 43 8 Literaturverzeichnis 45 9 Anhang I 9.1 Paper „Behavioural tests as indicator for pain and distress in a primate endometriosis model“ eingereicht am 17.12.2009 bei Laboratory Animals I 9.2 Abstract zu dem Vortrag auf der 47. Wissenschaftlichen Tagung der Gesellschaft für Versuchstierkunde GV-SOLAS am 13.-15. September 2009 in Wien XIX 9.3 Abstract zu einem Poster, vorgestellt auf dem 7. Leipzig Research Festival for Life Sciences am 12. Dezember 2008 XX 9.4 Abstract zu dem Vortrag auf der 18. Tagung der DVG-Fachgruppe Physiologie und Biochemie am 9.-11. März 2008 in Leipzig XXI Danksagung / Endometriosis (EM) is a common gynecological disease, which is known to cause chronic pelvic pain and infertility in women (VALLE 2002). Up to now, it was not possible to assess, whether the animal models for research (e.g. rhesus macaque, ZONDERVAN et al. 2004; common marmoset, EINSPANIER et al. 2006) suffer from pain or impairments due to the disease. Therefore, new test systems are needed to obtain pain and discomfort in animal models for EM to enable the validation of new therapeutic agents with a view to the patients well being. It was the aim of this study, to establish new non invasive test systems to investigate signs of discomfort in an animal model for EM, the marmoset monkey. Assuming that painful diseases can influence the behaviour (WALLACE et al. 1990), the mobility (FLECKNELL 1986) and the cognitive abilities (SMITH et al. 2006) of animals, three non invasive test systems were reviewed for their ability to detect EM associated pain in common marmosets. They were based on behaviour (videotaping), mobility and exploratory behaviour (food tree, modified after ROBERTS et al. 1993) and cognitive abilities (Wisconsin General Test Apparatus (HARLOW 1949) and food tree). In the first part of this study, the daily activity patterns, allo- and autogrooming as well as water and food intake of nine common marmoset couples were monitored over a 12-hour light phase by video recording. The animals showed a trimodal course of activity per day with maxima from 7:00-8:00h, 11:00-12:00h and 15:00-16:00h. These activity maxima represented foraging behaviour, as they were followed by frequent food intake phases. The knowledge of the daily activity patterns allowed to optimize the experimental conditions for the tasks with the food tree and the Wisconsin General Test Apparatus (WGTA; HARLOW 1949) in the second part of this study. As every animal solved the tasks at the same time of day, the comparability and homogeneity of the results were optimized. By analysing the video documentation in the second part of this study, the females with EM, in contrast to the control females, did not show any social grooming behaviour (p=0.029). Furthermore, their activity level was almost significantly decreased (p=0.057). This reduced activity could indicate towards pain in the diseased females, while the lack of social grooming is similar to partnership problems in diseased women. The WGTA tasks revealed, that the females with EM performed significantly less trials per day in the first two settings (p=0.006/ p=0.008) and needed more trials to solve the first setting than the control animals (p=0.008). Those differences between diseased females and control animals were not detectable in the following three settings of the WGTA tasks. These results demonstrate, that EM affected marmosets have difficulties to concentrate on cognitive tasks and to cope with new situations. According to the International Primatological Society (MC CANN et al. 2007), these difficulties to cope with new situations can be interpreted as signs of distress. The food tree, a kind of jungle gym, was used to assess the animals` cognitive abilities as well as their mobility, but there were no significant differences between the EM diseased females and the control animals. In conclusion, the videotaping and the WGTA are suitable methods to demonstrate signs for impairments due to EM in marmoset monkeys. In following pharmacological studies, both test systems will allow to evaluate the benefit of new therapeutic agents on the animal model`s well being. In addition, the results of this study can help to refine procedures by replacing invasive methods like laparotomy according to the Refinement of RUSSELL and BURCH (1959).:Inhaltsverzeichnis Abkürzungsverzeichnis 1 Einleitung 1 2 Literaturübersicht 3 2.1 Endometriose 3 2.2 Tiermodelle für Endometriose 7 2.3 Methoden zur Darstellung von Beeinträchtigungen und Schmerzen bei Tieren 8 2.4 Der Weißbüschelaffe 10 3 Tiere, Material und Methoden 13 3.1 Tiere 13 3.2 Videodokumentation 16 3.3 Wisconsin General Test Apparatus (WGTA) 17 3.4 Futterbaum 20 3.5 Statistische Verfahren 22 4 Ergebnisse 24 4.1 Videodokumentation im ersten Studienabschnitt 24 4.2 Ergebnisse im zweiten Studienabschnitt 27 4.2.1 Videodokumentation 27 4.2.2 WGTA 29 4.2.3 Futterbaum 33 5 Diskussion 35 6 Zusammenfassung 41 7 Summary 43 8 Literaturverzeichnis 45 9 Anhang I 9.1 Paper „Behavioural tests as indicator for pain and distress in a primate endometriosis model“ eingereicht am 17.12.2009 bei Laboratory Animals I 9.2 Abstract zu dem Vortrag auf der 47. Wissenschaftlichen Tagung der Gesellschaft für Versuchstierkunde GV-SOLAS am 13.-15. September 2009 in Wien XIX 9.3 Abstract zu einem Poster, vorgestellt auf dem 7. Leipzig Research Festival for Life Sciences am 12. Dezember 2008 XX 9.4 Abstract zu dem Vortrag auf der 18. Tagung der DVG-Fachgruppe Physiologie und Biochemie am 9.-11. März 2008 in Leipzig XXI Danksagung

A number of methods for adaptation of existing all-hexahedral grids by localized refinement have been developed; however, none ideally fit all refinement needs. This thesis presents the structure to a method of two-refinement developed for conformal, structured, all-hexahedral grids that offers flexibility beyond what has been offered to date. The method is fundamentally based on pillowing pairs of sheets of hexes. This thesis also suggests an implementation of the method, shows the results of examples refined using it and compares these results to results from implementing three-refinement on the same examples.

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Afin d'anticiper les effets du vieillissement des enceintes de confinement des centrales électronucléaires, l'IRSN effectue des recherches avancées sur le vieillissement du béton. Les problématiques de fissuration liées au vieillissement sont abordées à l'aide d'une méthode micromécanique basée sur des Modèles de Zones Cohésives Frottantes et à l'aide de la méthode d'<<Eigen-Erosion >> basée sur des considérations énergétiques. L'objectif de la thèse est de réduire les temps de calcul liés à ces deux approches, tout en conservant une bonne précision dans les zones d'intérêt, en adaptant la discrétisation en espace à l'aide de techniques de raffinement local adaptatif. La méthode de raffinement retenue est la méthode CHARMS (Conforming Hierarchical Adaptive Refinement Methods). Cette méthode, basée sur le raffinement des fonctions de base, permet un raffinement sans dégradation de la qualité des mailles initiales. En particulier, les non conformités géométriques sont naturellement prises en compte. Initialement appliquée à la Mécanique des Fluides, cette méthode est d'abord étendue à la Mécanique des Milieux Dé-formables en proposant un critère de raffinement général, puis elle est appliquée à la méthode d'<< Eigen-Erosion >> et aux Modèles de Zones Cohésives. Enfin, l'influence de la morphologie des inclusions d'un Volume Elémentaire Représentatif de béton numérique sur le comportement apparent et sur la fissuration est étudiée. / In order to anticipate effects of ageing in confinement structures of nuclear power plant, the IRSN develops research programs to study the ageing of concrete. A micromechanical approach, based on Cohesive Zone Models, and the "Eigen-Erosion" method, based on energetics consideration, are used. The aim of this study is to reduce the computational cost while keeping simulations with good accuracy in the areas of interest. The strategy is to adapt the spatialdiscretization in the areas of interest using local adaptive refinement technics. The selected refinement method is called CHARMS (Conforming Hierarchical Adaptive Refinement Methods). CHARMS is based on the refinement of basis functions and enables refinement without any loss of the inital mesh quality. The geometrical non conformities are implicitly handled. Initialyapplied to Fluid Mechanics, the method is first extended to Solid Mechanics with a specific refinement criterion. It is then applied to "Eigen-Erosion" and to Cohesive Zone Models. The inclusion's shape of a Representative Elementary Volume of numerical concrete is studied in order to determine the influence over the apparent behaviour and the crack propagation.

Adaptive Mesh Refinement (AMR) is a method which dynamically varies the spatio-temporal resolution of localized mesh regions in numerical simulations, based on the strength of the solution features. Due to high resolution discretization of localized regions of interests into rectangular mesh units called patches, AMR provides low cost of computations and high degree of accuracy. General purpose graphics processing units (GPGPUs) with their support for fine-grained parallelism, offer an attractive option for obtaining high performance for AMR applications. The data parallel computations of the finite difference schemes of AMR can be efficiently performed on GPGPUs. This research deals with challenges and develops techniques for efficient executions of AMR applications with uniform and non-uniform patches on GPUs. In the first part of the thesis, we optimize an AMR model with uniform patches. We have developed strategies for continuous online visualization of time evolving data for AMR applications executed on GPUs. In-situ visualization plays an important role for analyzing the time evolving characteristics of the domain structures. Continuous visualization of the output data for various time steps results in better study of the underlying domain and the model used for simulating the domain. We reorder the meshes for computations on the GPU based on the users input related to the subdomain that he wants to visualize. This makes the data available for visualization at a faster rate. We then perform asynchronous executions of the visualization steps and fix-up operations on the coarse meshes on the CPUs while the GPU advances the solution. By performing experiments on Tesla S1070 and Fermi C2070 clusters, we found that our strategies result in up to 60% improvement in response time and 16% improvement in the rate of visualization of frames over the existing strategy of performing fix-ups and visualization at the end of the time steps. The second part of the thesis deals with adaptive strategies for efficient execution of block structured AMR applications with non-uniform patches on GPUs. Most AMR approaches use patches of uniform sizes over regions of interests. Since this leads to over-refinement, some efforts have focused on forming patches of non-uniform dimensions to improve computational efficiency since the dimensions of a patch can be tuned to the geometry of a region of interest. While effective hybrid execution strategies exist for applications with uniform patches, our work considers efficient execution of non-uniform patches with different workloads. Our techniques include a geometric bin-packing method to load balance GPU computations and reduce thread idling, adaptive determination of amount of work to maximize asynchronism between CPU and GPU executions using a knapsack formulation, and scheduling communications for multi-GPU executions. We test our strategies for synthetic inputs as well as for traces from real applications. Our experiments on Tesla S1070 and Fermi C2070 clusters with both single-GPU and multi-GPU executions show that our strategies result in up to 69% improvement in performance over existing strategies. Our bin-packing based load balancing gives performance gains up to 39%, kernel optimizations give an improvement of up to 20%, and our strategies for adaptive asynchronism between CPU-GPU executions give performance improvements of up to 17% over default static asynchronous executions.

Der heute noch gängige Einsatz von Injektionsanästhetika bei Laborratten basiert zum großen Teil auf empirischen Daten. Auf der Grundlage des deutschen Tierschutzgesetzes sind Wissenschaftler verpflichtet, das nach dem derzeitigen Kenntnisstand schonendste Betäubungsmittel zu verwenden. Die wissenschaftlichen Daten zur intra- und postoperativen Belastung bei vielen Anästhetika sind lückenhaft. Daher wurden in dieser Studie im Sinne des „Refinements“ von Tierversuchen verschiedene Injektionsnarkosen bei 69 männlichen und weiblichen 6-8 Wochen alten Sprague-Dawley-Ratten im Rahmen einer stereotaktischen Gehirnoperation (OP) verglichen, bei der zumeist Injektionsnarkosen Verwendung finden. Die Ratten wurden entweder mit Chloralhydrat (CH: 3,6 %, 430 mg/kg intraperitoneal [i.p.] KGW), mit der vollständig antagonisierbaren Anästhesie (Medetomidin 0,15 mg/kg Körpergewicht [KGW], Midazolam 2 mg/kg KGW, Fentanyl 0,005 mg/kg KGW intramuskulär [i.m]) ohne (VAA-Gruppe) bzw. mit Antagonisierung (sog. VAA+A-Gruppe) zum OP-Ende (Atipamezol 0,75 mg/kg, Flumazenil 0,2 mg/kg, Naloxon 0,12 mg/kg subcutan [s.c.]) anästhesiert und nach Erreichen des Stadiums der chirurgischen Toleranz (cT), gekennzeichnet durch den Ausfall des Zwischenzehenreflexes an des Hintergliedmaße (ZZR hi.), einer 60-minütigen OP unterzogen. Eine weitere Gruppe erhielt eine i.p.-Bolusinjektion Propofol in einer Dosis von 120 mg/kg KGW, die sich im Rahmen von Vorversuchen als geeignet herausgestellt hatte, um bei Ratten eine Hypnose zu bewirken. Anschließend wurde Propofol zu Erzeugung und Aufrechterhaltung einer cT per Dauerinfusion i.v. (4 - 6 mg/kg/h) verabreicht. Kontrolltiere erhielten eine Injektion mit isotoner Kochsalzlösung (i.p.) ohne OP. Die Erfassung des KGWs erfolgte 3 Tage vor bis 2 Tage nach der OP. Im Vorfeld wurde jedes Tier über 3 Tage an das Tragen eines Pulsoximeterclips am Hals gewöhnt. Dies diente der Ermittlung von Basiswerte für die Atemfrequenz (AF), Herzfrequenz (AF) und die periphere Sauerstoffsättigung (SpO2)am wachen, freibeweglichen Tier am Tag der Anästhesie mittels MouseOx®-Pulsoximeter. In Narkose wurden die Tiere mittels Pulsoximeter, Reflextests (ZZR hi., Lid- [LR] und Cornealreflex [CR]) und Rektalthermometer überwacht. Die externe Wärmezufuhr wurde über eine elektrische Wärmeplatte (37 °C) vorgenommen Zu zwei Zeitpunkten erfolgten Blutabnahmen zur Bestimmung der Adrenalin- (A) und Noradrenalinwerte (NA) mittels HPLC. Der Verlust der cT wurde anhand festgelegter Kriterien bestimmt (ZZR hi. positiv, Zuckungen, lautes Vokalisieren, Zähneknirschen) und die Tiere ggf. nachdosiert. Prä- und postoperativ wurde immunreaktives Corticosteron (iCS) mittels ELISA aus Kotproben ermittelt. Zudem wurde die prä- vs. postoperative Belastung durch Etablierung eines nummerischen Scoresystems und Videoüberwachung der Tiere bewertet. 48 h nach der OP wurden die Ratten euthanasiert und relevante Organe und Gewebe für die histopathologische und immunhistochemische Untersuchung entnommen, um mögliche Anästhetika bedingte Irritationen sowie eine stressinduzierte Aktivierung von c-Fos-Proteinen in schmerz-assoziierten Gehirnregionen zu analysieren. Eine weitere Gruppe erhielt eine Inhalationsnarkose mit 3 % Isofluran (ISO) ohne OP und diente der Ermittlung von A und NA Basiswerten. Die AF lag bei 104 ± 1,05 Atemzüge/min, die HF bei 396 ± 2,10 Herzschläge/min und die SpO2 bei 95,7 ± 0,09 % (Angaben als Mittelwerte ± Standardfehler). Die Verwendung des MouseOx®-Pulsoximeters erwies sich als geeignete Methode zur Ermittlung von Wachwerten bei freibeweglichen Ratten. Alle CH-anästhesierten Tiere erreichten das cT-Stadium. Die Dauer der cT lag bei 49,14 ± 4,48 min, die Narkosedauer bei 155,66 ± 8,21 min. Während der Narkose zeigten die Tiere Tachykardie, Tachypnoe sowie eine geringgradig erniedrigte SpO2 und eine leichte Hypothermie. Erhöhte A/NA-Spiegel wiesen auf eine deutlich höhere intraoperative Stressbelastung in der CH-Gruppe hin. Auch iCS war in der CH-Gruppe im Vergleich zu VAA/VAA+A signifikant erhöht. Vom Tag der Anästhesie/OP auf den Folgetag verloren CH-Tiere durchschnittlich 9,4 g KGW. Postoperativ waren bei den Tieren keine bis geringe Anzeichen für Schmerz und/oder Disstress zu erkennen. Histopathologisch zeigten alle Ratten eine Peritonitis und Perihepatitis, 44 % der Tiere multifokale, akute Lebernekrosen und 22 % eine Perisplenitis. 95 % der mittels VAA anästhesierten Tiere erreichten die cT mit einer Dauer von 47,83 ± 7,05 min (VAA) bzw. 44,77 ± 5,27 min (VAA+A). Bei VAA-Tieren betrug die gesamte Narkosedauer 182,23 ± 20,58 min. Bei der VAA-Anästhesie insgesamt waren signifikante geschlechtsspezifische Unterschiede in der Latenzzeit bis zum Erreichen der 1. cT, der cT-Dauer und der Narkosedauer festzustellen. Die VAA-Anästhesie führte zu einer mittelgradiger Atemdepression und milden Hypothermie bei signifikant niedrigeren A/NA-Werten im Vergleich zu CH. Eine Nachdosierung ging mit einem vorrübergehenden signifikanten Abfall der SpO2 einher. Tiere der VAA+A-Gruppe erwachten 3,05 ± 0,21 min nach der s.c. Antagonisierung aus der Narkose. Anschließend zeigten sie starke Aufregung und Unruhe und ein verändertes Aktivitätsmuster, eine Stunde später teils Piloerektion sowie Ataxien. Die Körperkerntemperatur (KT) der VAA+A-Tiere sank innerhalb 1. Stunde nach der Antagonisierung signifikant ab. Einige Tiere wiesen eine Myositis als Folge der i.m. Applikation auf. Nach PROP-Anästhesie erreichten nur 36 % der Tiere das cT. Im Narkoseverlauf kam es bei diesen Tieren zu einer starken Beeinträchtigung der Atemfunktion. PROP-Tiere wiesen einen signifikanten Abfall der KT und Anzeichen verlängerter Sedation nach Wiedererwachen sowie die höchsten iCS-Gehalte auf. Insgesamt verstarben 4 von 11 Tieren wegen starker Atemdepression intra- oder postoperativ. Interessanterweise waren die nach ISO-Anästhesie ermittelten A/NA-Konzentrationen signifikant höher gegenüber allen Injektionsanästhesie-Gruppen. Die Ergebnisse dieser Studie belegen, dass die CH-Anästhesie mit gesteigerter Stresshormonfreisetzung einherging. Die Verwendung 3,6 %iger CH-Lösungen ist insbesondere wegen der massiven histopathologischen Befunde abzulehnen, obwohl die Tiere subjektiv ein scheinbar gutes Wohlbefinden aufwiesen. Die i.p. Applikation von Propofol erzeugte nur eine oberflächliche Anästhesie. Aufgrund der starken postanästhetischen Exzitationen sollte sie nur bedingt für kurze, nicht schmerzhafte Manipulation verwendet werden. Die initiale i.p. Propofol-Gabe mit anschließender i.v.-Infusion ist der reinen i.v. Gabe unterlegen und nicht empfehlenswert. Die VAA-Anästhesie ist für Ratten für stereotaktische OPs hingegen gut geeignet. Dabei ist eine exogene Wärmezufuhr auch nach der Antagonisierung zwingend notwendig, da das Thermoregulations-vermögen nach Wiedererwachen nicht ausreichend wiedererlangt wurde. Auf eine Belastung durch die unerwünschten Wirkungen der Antagonisierung wie Aufregung und Unruhe sowie durch die postanästhetische Hypothermie konnte nur anhand subjektiver Kriterien geschlossen werden. Hier sind weitere Untersuchungen nötig. Sofern kein Anästhesienotfall besteht, kann allerdings auf die Antagonisierung verzichtet werden, da in der Nachschlafzeit unter externer Wärmezufuhr (37 - 38 °C) kein wesentliches Risiko einer lebensbedrohlichen Hypothermie bzw. Kreislauf- und Atemdepression besteht. / Injectable anesthetics are still commonly used today, but mainly this is based on empirical data. In line with the German Animal Welfare Act, researches have to choose the least stressful anesthetic. However, scientific data about pain and distress during and after anesthesia are rare. To contribute to the refinement of animal experiments, we therefore investigated the suitability of different injectable anesthetics during a stereotactic surgery, for which kind of surgery injectable anesthetics are mostly used, in 69 male and female, 6 - 8 weeks old Sprague-Dawley rats. Rats were anesthetized with either chloral hydrate (CH: 3.6 %, 430 mg/kg intraperitoneal [i.p.]), with a complete reversible anesthesia (medetomidine 0.15, midazolam 2, fentanyl 0.0005 mg/kg intramuscular [i.m]) without (MMF) and with reversal (MMF with reversal) at the end of surgery (atipamezole 0.75, flumazenile 0.2, naloxone 0.12 mg/kg subcutaneous [s.c.]) or with propofol (PROP). The PROP-group received an i.p. bolus injection of propofol (120 mg/kg), shown to generate hypnosis in proceedings, followed by constant intravenous infusion (4 - 6 mg/kg/h) to achieve and maintain surgical tolerance (st). After reaching surgical anesthesia, indicated by loss of the pedal withdrawal reflex of the hind limb, a 60 minute surgery was undertaken. Rats with saline injection and without surgery served as control. Body weight of each rat was assessed 3 days before the surgery until 2 days after surgery. Over 3 days prior anesthesia and surgery, rats were adapted to wear a collar clip for MouseOx® pulse oximeter, used to gain basal of respiratory rate (RR), heart rate (HR) and peripheral oxygen saturation (pO2) values in awake and freely moving rats. During narcosis, monitoring was conducted via pulse oximeter, reflex tests (pedal withdrawal reflex, corneal and palpebral reflex) and rectal thermometer. All animals were placed on an electrical heating pad (37 °C). Levels of adrenalin and noradrenalin (A/NA) were analyzed at two designated time points via HPLC. Movement of the body or the extremities, audible vocalizations and teeth grinding were classified as defined criteria for the loss of st. If animals lost st during surgery, they received an additional anesthetic dose. Immunoactive corticosteron (iCS) in feces was determined by ELISA immunoassay before and after surgery. Moreover, different signs of pain and distress were scored by using a numerical pain scale and including video recordings. Rats were sacrificed 48 h after surgery for histopathological and immunhistochemical examination to analyze potential irritation on abdominal organs and tissue as well as stress-induced activation of c-Fos-protein in brain regions associated with pain. Furthermore, 5 rats were deeply anesthetized with 3 % isoflurane (ISO) and immediately sacrificed for reference values of A and NA. The RR assessed by MouseOx® pulse oximeter was 104 ± 1.05 brpm with a HR of 396 ± 2.10 bpm and an pO2 of 95.7 ± 0.09 % (results present the mean ± standard error). The MouseOx® pulse oximeter was found in the present study to be suitable to measure accurate values for awake and freely moving rats. All rats undergoing CH anesthesia reached st. The duration of the st was 49.14 ± 4.48 min, duration of narcosis was 155.66 ± 8.21 min. During the whole narcosis animal showed tachypnoea, tachycardia as well as minimal depressed pO2-levels and a slightly hypothermia. Elevated levels of A/NA indicated a high intraoperative distress. In addition, iCS levels were significantly elevated in comparison to the MMF-group. CH-rats lost 9.4 g of bodyweight from day of surgery to the following day. Overall, post-surgical little or no signs of pain and distress were observed after awakening from anesthesia, but all CH-rats exhibited peritonitis and perihepatitis, 44 % acute multifocal liver necrosis and 22 % perisplenitis. 95 % in the MMF-group reached satisfactory surgical anesthesia with duration of 47.83 ± 7.05 min (MMF) or 44.77 ± 5.27 min (MMF with reversal). Without reversal, MMF anesthesia lasted 182.23 ± 20.58 min. Gender-differences were noted in the latency to st, duration of st as well as duration of narcosis. Rats undergoing MMF anesthesia showed moderate depression of respiratory function and mild hypothermia. The A/NA levels were lower than in the CH-rats. Rats that received additional doses of MMF to maintain st showed a transient significant decrease of pO2. Core body temperature decreased significantly during 1 h after reversal. Post-mortem examination revealed myositis in some of the MMF-rats. MMF-rats with reversal awaked from anesthesia after 3.05 ± 0.31 min. Afterwards the rats were restless and agitated. After 1 h some of the rats exhibited piloerection and ataxic movements. Only 36 % of PROP-rats reached sufficient surgical anesthesia, accompanied by a pronounced respiratory depression. PROP-rats exhibited a significant decrease of core body temperature and signs of prolonged sedation after awakening from anesthesia. 4 of 11 rats died from respiratory failure during or after surgery. Surprisingly, levels of A/NA after ISO inhalation anesthesia were significantly higher compared to the injection groups. The results of this study indicate that CH anesthesia is associated with an increased liberation of stress hormones. The use of a 3.6 % solution of CH has to be refused especially because of the pathohistological findings, despite animals showed subjectively a good well-being. Propofol administered as an i.p. bolus produced only hypnosis. Therefore, i.p. injections are marely useful for short and non-painful procedures. However, post-anesthetic excitations represent limitations. The initial i.p. propofol bolus followed by intravenous infusion is therefore less suitable than an absolute intravenous administration. Thus, i.p. injections cannot be recommended. The complete reversible combination MMF is considered as suitable for stereotactic surgeries of Sprague-Dawley rats. There is an urgent need to continue heating after awakening, because thermoregulation is insufficiently restored after reversal of MMF anesthesia. Distress through the undesirable effects of the reversal like agitation and restlessness and through hypothermia was presumed only by subjective criteria. Further investigations are needed here. If there is no emergency situation, reversal should be avoided. In case of permanent external heating (37 - 38 °C) there is no major risk of life-threatening hypothermia or depression of respiratory or cardiovascular function during sleeping time.

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