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Submitted by Renata Lopes (renatasil82@gmail.com) on 2016-10-18T11:17:00Z No. of bitstreams: 1 priscyllaaparecidavieiradocarmo.pdf: 1470676 bytes, checksum: fd5e83ad78ccfe4675fb74294a6ad3a6 (MD5) / Approved for entry into archive by Adriana Oliveira (adriana.oliveira@ufjf.edu.br) on 2016-10-25T12:06:50Z (GMT) No. of bitstreams: 1 priscyllaaparecidavieiradocarmo.pdf: 1470676 bytes, checksum: fd5e83ad78ccfe4675fb74294a6ad3a6 (MD5) / Made available in DSpace on 2016-10-25T12:06:50Z (GMT). No. of bitstreams: 1 priscyllaaparecidavieiradocarmo.pdf: 1470676 bytes, checksum: fd5e83ad78ccfe4675fb74294a6ad3a6 (MD5) Previous issue date: 2008-02-15 / CAPES - Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / As glomerulopatias persistem entre as principais causas de doença renal crônica dialítica em nosso país. Traçar um perfil destas doenças assume importância não só como fonte para investigações clínicas e epidemiológicas, como também constitui-se em importante passo para o conhecimento da história natural das doenças glomerulares. O presente estudo avaliou o perfil das doenças glomerulares na Zona da Mata Mineira, estabelecendo a distribuição e freqüência dos tipos histológicos das glomerulopatias primárias e secundárias, relacionando-os com os achados clínico laboratoriais. Foram realizadas 261 biópsias, sendo que 126 delas correspondiam a rins nativos de adultos e foram consideradas para análise. A síndrome glomerular mais freqüente foi a nefrótica (55,2%), seguida da síndrome de anormalidades urinárias (28,8%). As glomerulopatias primárias e secundárias predominantes foram a glomeruloesclerose segmentar e focal (40,8%) e a nefrite lúpica (80,7%), respectivamente. Considerando-se toda a população, a GESF foi a glomerulopatia predominante (n=31; 24,6%), seguida pela nefrite lúpica (n=21; 16,6%) e pela nefropatia por IgA (n=16; 12,6%). Dentre as principais causas de síndrome nefrótica, a 10 GESF foi a glomerulopatia mais freqüentemente encontrada (27,5%), seguida pela nefrite lúpica (23,1%). Na síndrome de anormalidades urinárias, os diagnósticos mais freqüentes foram o rim normal (27,7%) e a nefropatia por IgA (22,2%). A maioria dos pacientes avaliados apresentavam algum grau de cronicidade à biópsia renal (56,3%), que se relacionou com menores valores de filtração glomerular. Este estudo forneceu informações importantes sobre as glomerulopatias na nossa região, contribuindo não só para uma adequada documentação da distribuição destas doenças entre nós, mas sobretudo para definição de melhores condutas visando terapêuticas cada vez mais específicas para diferentes tipos histológicos. / Glomerulopathies are still among the main causes of chronic kidney diseases requiring dialysis in our country. It is important to establish a profile of these diseases not only as a source for clinical and epidemiological investigations, but also because this is an important step for the knowledge of the natural history of glomerular diseases. This study assessed the profile of glomerular diseases in the Zona da Mata region of Minas Gerais, and established the distribution and frequency of the histological types of primary and secondary glomerulopathies, comparing them to clinical-laboratorial results. 261 biopsies were carried out, 126 of which were native adult kidneys and which were submitted to analysis. The most common glomerular syndrome was nephrotic syndrome (55.2%), followed by urinary abnormality syndrome (28.8%). The predominant primary and secondary glomerulopathies were focal segmental glomerulosclerosis (40.8%) and lupus nephritis (80.7%), respectively. Considering the whole population, FSGS was the predominant glomerulopathy (n=31; 24.6%), followed by lupus nephritis (n=21; 16.6%) and IgA nephropathy (n=16; 12.6%). Among the main causes of nephrotic syndrome, FSGS was the most frequently found glomerulopathy (27.5%), followed by lupus nephritis (23.1%). In the urinary abnormality syndrome, the most common diagnoses 12 were normal kidney (27.7%) and IgA nephropathy (22.2%). The majority of the patients presented some degree of chronicity at the renal biopsy (56,3%), which correlated with lower values of glomerular filtration rate. This study supplied important information about glomerulopathies in our region, contributing not only to suitable documentation on the distribution of these diseases among us, but particularly to a definition of more appropriate conduct, aiming at therapies that are more and more specific for different histological types.

Hintergrund und Zielsetzung: Jährlich erkranken in Westeuropa 4% der Gesamtbevölkerung an Akutem Nierenversagen (ANV). Zudem leiden 8,5% der Bevölkerung an einer Chronischen Niereninsuffizienz (CNI). Valide epidemiologische Daten über Erkrankungen der Niere existierten für Deutschland jedoch nicht, da zu diesem Zeitpunkt Erkrankungsfälle noch nicht flächendeckend systematisch erfasst wurden und das Deutsche Nierenregister noch im Aufbau war. Die vorliegende retrospektive Analyse untersucht und dokumentiert räumliche und zeitliche Veränderungen des histomorphologischen Befundspektrums aus Eigennierenbiopsien im Großraum Leipzig über den Zeitraum 1993-2012. Methoden: Als Grundlage der Arbeit dient ein zeitlich und geographisch strukturiertes Nierenbiopsieregister, welches für die vorliegende Arbeit aus den gesammelten histologischen Eigennierenbiopsiebefunden erstellt wurde. Zu jedem Fall wurde zur räumlichen Zuordnung, wenn ermittelbar, die Postleitzahl (PLZ) des Wohnortes des jeweiligen Patienten eingetragen. Bei einer annähernd vollständigen Erfassung der PLZ wurde für den jeweiligen Zeitraum für das Stadtgebiet Leipzig eine Inzidenzberechnung durchgeführt. Für das Leipziger Umland war dies nicht vorgesehen, da von einer unvollständigen Erfassung auszugehen war. Die statistische Auswertung erfolgte über Kontingenztafeln per Chi-Quadrat-Test oder per Varianzanalyse. Ergebnisse: In die Analyse des erstellten Biopsieregisters wurden n=943 Erstbiopsien eingeschlossen, unter vorherigem Ausschluss pädiatrischer Fälle und Folgebiopsien. Die IgA-Nephropathie (IgANP) war mit 19,5% die häufigste gestellte Diagnose, gefolgt von der Hypertensiven Nephropathie (HZNP) bzw. der Fokal-Segmentalen Glomerulosklerose (FSGS) und der Granulomatose mit Polyangiitis (GPA). Die räumliche Verteilung innerhalb der Untersuchungsregion unterlag teilweise großen Schwankungen. Die IgANP wurde im Leipziger Umland 36% häufiger beobachtet als im Leipziger Stadtgebiet. Auch im Zeitverlauf waren Schwankungen zu beobachten. Im Zeitraum 2009-2012 war die HTNP/FSGS mit 18.9% die häufigste Diagnose, gefolgt von der GPA mit 17,8% und der IgANP mit 15,6%. Zudem nahm die Häufigkeit der Glomerulopathie der dünnen Basalmembran (TBMD) bzw. des Alport-Syndroms stark ab. Auch die regionale Verteilung schwankte im Zeitverlauf stark. Auf Basis der ermittelten Postleitzahlen wurden für den Leipziger Stadtraum für den Zeitraum 2001-2009 jährliche Inzidenzen berechnet. Am Häufigsten trat dabei die GPA mit 0,9 (0,0-2,2) Fällen pro 100.000 Einwohner auf, gefolgt von der HTNP/FSGS mit 0,8 (0,2-2,2) und der IgANP mit 0,8 (0,2-1,4). Schlussfolgerung: Das Nephropathiespektrum im Großraum Leipzigs deckt sich, soweit konsolidierte Vergleichszahlen existieren, mit der bestehenden Literatur. In den Vergleichsstudien zeigte sich eine große Heterogenität. Einige Schwankungen, wie bei der HTNP/Alport-Syndrom oder bei der diabetischen Nephropathie (DNP) beobachtet, sind klar auf Variabilitäten in der Indikationsstellung zurückzuführen. Andere mögliche Einflussfaktoren wurden diskutiert.:1 Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 1.1 Sachstand . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 1.1.1 Die Nierenbiopsie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 1.1.2 Äußere Einflussfaktoren auf Nierenerkrankungen . . . . . . . . 3 1.1.3 Das Nierenregister . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 1.2 Fragestellung dieser Arbeit . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5 2 Patienten und Methoden . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6 2.1 Patienten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6 2.1.1 Datenmaterial . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6 2.1.2 Datenerhebung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6 2.2 Methoden . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7 2.2.1 Datenstruktur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7 2.2.2 Statistische Auswertung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11 2.2.3 Eingesetzte Software . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12 3 Ergebnisse . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13 3.1 Strukturierung der Patientendaten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13 3.2 Regionale Verteilung der untersuchten Nierenbiopsiefälle . . . . . . . . 18 3.2.1 Regionale Verteilung der Glomerulopathien . . . . . . . . . . . 19 3.2.2 Regionale Verteilung nicht-glomerulärer Nephropathien . . . . 30 3.2.3 Zusammenfassung der Untersuchungsergebnisse über die regionale Verteilung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31 3.3 Zeitlicher Verlauf der untersuchten regionalen Diagnosenverteilung . 31 3.3.1 Zeitliche Dynamik der Glomerulopathien . . . . . . . . . . . . . 34 3.3.2 Zeitliche Dynamik der nicht-glomerulären Nephropathien . . . 48 3.3.3 Zusammenfassung der Untersuchungsergebnisse über die zeitliche Dynamik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 51 4 Diskussion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 52 4.1 Beurteilung der Analyseergebnisse . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 52 4.1.1 Aussagekraft der verwendeten Daten . . . . . . . . . . . . . . . 52 4.1.2 Evaluierung der Arbeitshypothesen . . . . . . . . . . . . . . . . 55 4.1.3 Ermittelte Inzidenzen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 57 4.2 Analyse der Validität von Daten und Methoden . . . . . . . . . . . . . 60 4.2.1 Prozess der Datenerhebung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 60 4.2.2 Methoden der Datenanalyse . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 60 5 Ausblick . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 63 6 Zusammenfassung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 65 7 Literaturverzeichnis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 68 A Anhang . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 73 / Background and Objectives: Annually, 4% of Western Europe\''s population fall ill with acute kidney injury (AKI). Furthermore, 8.5% of the same population are affected by chronic kidney disease (CKD). In Germany, valid nationwide epidemiological data on renal pathology didn\''t exist at the time of this study, although progress has been made with creating the German kidney biopsy register. This study analyzes temporal and spatial variances in the histomorphological spectrum of renal diseases of native kidney biopsies in the metropolitan area of Leipzig, Germany, from 1993 through 2012. Methods: For this study, a temporally and spatially structured kidney biopsy register was created from nephro-pathologic biopsy results. Spatial analysis was implemented by giving every entry its corresponding postal code. Unidentifiable entries were omitted. If the postal code was determined for every case within a timeframe, incidences for the city of Leipzig were calculated for the timeframe. Incidence for the surrounding areas were not calculated, because coverage was expected to be incomplete. Statistical analysis was done via Chi-Squared-Test or analysis of variances. Results: For this study n=943 cases were analyzed, omitting pediatric and follow-up biopsies. The leading diagnosis was IgA nephropathy (IgANP) with 19.5% (male: 22.1%, female: 15.4%), followed by hypertensive nephropathy (HTNP) resp. focal-segmental glomerulosclerosis (FSGS) and granulomatosis with polyangiitis (GPA). Spatial variance between the analyzed regions was high. Compared to the city of Leipzig, IgANP was observed one third more frequently in the surrounding regions. High temporal variance was also observed. From 2009 through 2012, HTNP/FSGS became leading diagnosis with 18.9%, followed by GPA with 17.8% and IgANP with 15.6%. Furthermore, frequency of thin base membrane disease (TBMD) resp. Alport\''s syndrome decreased sharply. Variance in spatial distribution was also observed over time. On the basis of determined postal codes, incidences for the city of Leipzig were calculated for the years 2001 through 2009. Highest annual incidence was observed in GPA with 0.9 (0.0-2.2) cases per 100 000 people, followed by HTNP/FSGS with 0.8 (0.2-2.2), IgANP with 0.8 (0.2-1.4). Conclusions: The spectrum of kidney pathology for the metropolitan area of Leipzig is in accordance with the data in literature, as far as consolidated figures were available. Results in compared studies were highly heterogenous. Some differences, e.g. decrease in TBMD resp. Alport\''s Syndrome or fluctuation of DNP, can be attributed to variance in indication for biopsy. External factors were discussed.:1 Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 1.1 Sachstand . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 1.1.1 Die Nierenbiopsie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 1.1.2 Äußere Einflussfaktoren auf Nierenerkrankungen . . . . . . . . 3 1.1.3 Das Nierenregister . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 1.2 Fragestellung dieser Arbeit . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5 2 Patienten und Methoden . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6 2.1 Patienten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6 2.1.1 Datenmaterial . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6 2.1.2 Datenerhebung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6 2.2 Methoden . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7 2.2.1 Datenstruktur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7 2.2.2 Statistische Auswertung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11 2.2.3 Eingesetzte Software . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12 3 Ergebnisse . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13 3.1 Strukturierung der Patientendaten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13 3.2 Regionale Verteilung der untersuchten Nierenbiopsiefälle . . . . . . . . 18 3.2.1 Regionale Verteilung der Glomerulopathien . . . . . . . . . . . 19 3.2.2 Regionale Verteilung nicht-glomerulärer Nephropathien . . . . 30 3.2.3 Zusammenfassung der Untersuchungsergebnisse über die regionale Verteilung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31 3.3 Zeitlicher Verlauf der untersuchten regionalen Diagnosenverteilung . 31 3.3.1 Zeitliche Dynamik der Glomerulopathien . . . . . . . . . . . . . 34 3.3.2 Zeitliche Dynamik der nicht-glomerulären Nephropathien . . . 48 3.3.3 Zusammenfassung der Untersuchungsergebnisse über die zeitliche Dynamik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 51 4 Diskussion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 52 4.1 Beurteilung der Analyseergebnisse . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 52 4.1.1 Aussagekraft der verwendeten Daten . . . . . . . . . . . . . . . 52 4.1.2 Evaluierung der Arbeitshypothesen . . . . . . . . . . . . . . . . 55 4.1.3 Ermittelte Inzidenzen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 57 4.2 Analyse der Validität von Daten und Methoden . . . . . . . . . . . . . 60 4.2.1 Prozess der Datenerhebung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 60 4.2.2 Methoden der Datenanalyse . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 60 5 Ausblick . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 63 6 Zusammenfassung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 65 7 Literaturverzeichnis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 68 A Anhang . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 73

Inom klinisk patologi bedöms vävnadsprover under mikroskop, med syftet att fastställa diagnos. Utgångsmaterial är antingen ett helt organ eller en liten bit från det sjukligt förändrade organet. I det senare fallet kallas preparatet för biopsi och dessa tas med hjälp av biopsiverktyg och oftast under ultraljudledning. Njurbiopsier kan tas vid misstänkt transplantatavstötning, av medicinska skäl, vid inflammatoriska tillstånd (nefriter) samt nefrotiska tillstånd. En del av biopsimaterialet fixeras i 4 % formaldehyd för ljusmikroskopisk (LM) bedömning, medan resten transporteras i transportlösningar som Michels- eller Zeus lösning. Det materialet fryses ned direkt för kryostatsnittning, dessa transportlösningar syftar till att bevara vävnaden färsk för immunofluorescens (IF) analys. Problem kan uppstå när materialet som bedöms med LM inte innehåller ett acceptabelt antal glomeruli, där minst 12- 15 stycken krävs för att biopsin skall vara representativ. Om det är alltför få till antalet brukar man tina och formaldehydfixera IF materialet. Morfologin blir oftast dålig och inte lämplig för bedömning. Den enda som man kan göra är att ombiopsera patienten. Detta är kostsamt, obekvämt för patienten och inte helt riskfritt. Syftet med den här studien var att undersöka ifall man kan ersätta transportlösningarna med ett fixativ som skulle medföra bättre morfologi i de fall som IF materialet måste tinas upp och användas för LM, men samtidigt erbjuda samma kvalitet på IF-signalen. Tre fixeringsmedel jämfördes med rutinmetodens 4 % formaldehyd; dels kommersiellt tillgängliga som Histochoice och HOPE (Hepes-Glutamic acid buffer mediated Organic solvent Protection Effect) och ett fixativ som är baserat på zinkjoner. Resultatet visade att när det gäller LM-undersökning på paraffininbäddat material så gav HOPE och Histochoice acceptabel morfologi av glomeruli. Vid upptinande av materialet följt av formaldehyd/paraffin, sågs fortsatt god kvalitet i den glomerulära morfologin, medan den tubulära morfologin var klart undermålig. Zn-fixering ledde till bubblor i cytoplasman vilket inte är acceptabel morfologi. I IF-analys gav alla fixativ negativ signal utom Zn-fixering, vilken gav en positiv signal. Det innebär att ingen säker diagnos kan ställas vid användning av de undersökta fixeringsmedlen som kan ersätta transportlösningar eller rutinlaboratoriet formaldehyd. Zn-fixativ såg lovande ut om det bortses från bubblorna, men detta behöver undersökas ytterligare i framtida studier / lt is important for clinical pathology to assess tissue samples (preparations) under the microscope to make a diagnosis. Starting materials is either a whole organ, or a small piece of the diseased body. The material can also be in the form of so-called biopsies, which are taken by biopsytools and ultrasound. Kidney biopsy may be taken for suspected transplant rejection, medical reasons and at nephritic (inflammation), and nephrotic states. Half of the material from kidney biopsies are transported in transport solutions of the type Michel / Zeus that serves the purpose of preserving the tissue fresh for immunofluorescence (IF) analysis. The other half is fixed in 4% formaldehyde for light microscope (LM) assessment, a procedure that precludes IF staining due to destruction of the antigenicity of the tissues. Problems might occur when the material is assessed by LM and do not contain an acceptable number of glomeruli, at least 12-15 are regarded as acceptable for diagnosis. If these are fewer in numbers, the material previously used for IF may be thawed and formaldehyde fixed. The morphology is however often adversely affected by this procedure, rendering the tissue unsuitable for morphological assessment. Therefore the only remaining option is to re-biopsy patients. This is costly, inconvenient for the parients, and not completely safe. This study was performed in order to explore if transport solutions can be replaced by a fixative that would result in a better morphology after thawing of the tissues, but with retained IF -quality. Three fixing agents were compared with routine method 4% formaldehyde; the commercially available Histochoice and HOPE fixatives (Hepes-Glutamic acid buffer mediated Organic solvent Protection Effect) and a fixative that was based on zinc ions. The results showed that in terms of LM, the fixatives HOPE and Histochoice gave acceptable morphology of the glomeruli, while the tubules were poor. It also showed that there were a lot of bubbles in the cytoplasm at the Zn-fixing. As for IF-analysis, all were negative except Zn that gave a positive signal. This means that no secure diagnosis can replace the routine transport formaldehyde. Zn fixative looked promising, except the bubbles, but needs to be further investigated in future studies.